Sirolimus para a síndrome de Leigh

Critérios de inclusão:

1. Diagnóstico geneticamente confirmado da síndrome de Leigh com manifestações neurodesenvolvidas, que incluem atraso documentado de desenvolvimento, regressão de desenvolvimento ou achados anorológicos do exame neurológico, incluindo, entre outros, hipotonia, hipertonia, distonia, corea, nysagmo, ataxia, dismetria, tremoridade ou musculação.
2. Idade 6 meses a 55 anos no momento da inscrição.
3. Peso ≥ 5 kg no momento da inscrição.
4. Função hepática adequada, como evidenciado pelos testes totais de bilirrubina <1,5x, limite superior dos testes de função normal (ULN) e fígado, alanina transaminase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST), <3x ULN.
5. Função renal adequada, como evidenciado pela taxa de filtração glomerular (GFR)> 60 ml/min/1,73m2 (Cistatina C para população pediátrica).

6. Parâmetros hematológicos normais, conforme definido como:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L)
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
7. Triglicerídeos séricos não rápidos e colesterol <300 mg/dL.
8. Amilase sérica e lipase <2x ULN.

9. Os níveis adequados de imunoglobulina, conforme descrito abaixo, na opinião do investigador, não colocarão o paciente em risco aumentado de infecção.

   1. Imunoglobulina G (IgG) ≥ 200 mg/dl
   2. Imunoglobulina M (IgM) ≥ 30 mg/dL
   3. Imunoglobulina A (IgA) ≥ 10 mg/dL

10. Todos os participantes sexualmente ativos devem concordar em usar contracepção eficaz:

    1. As fêmeas do potencial de proteção à criança devem concordar em usar contracepção eficaz sem interrupção de 28 dias antes de iniciar o produto de investigação (IP) ao longo de três meses após a última dose de PI e ter um resultado negativo no teste de gravidez na urina na triagem e concordando com os testes de gravidez em andamento durante o curso do estudo.
    2. Os pacientes do sexo masculino devem praticar abstinência ou concordar em usar um preservativo durante o contato sexual com uma fêmea grávida ou uma fêmea de potencial de gravidez ao participar do estudo e ao longo de três meses após a última dose de medicamento investigacional.
11. O paciente ou os pais/responsável (s) legal (s) está/está disposto e capaz de cumprir o cronograma da visita do estudo e outros requisitos de protocolo, na opinião do investigador.
12. O paciente ou o (s) pai (s)/responsável (s) do paciente (s) e assinam voluntariamente os documentos de consentimento informados antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo.

Critérios de exclusão:

1. Fração de ejeção cardíaca ≤ 50 %, fração de encurtamento ≤ 25 % no ecocardiograma cardíaco dentro de um ano após a triagem e/ou síndrome de hipo-perfusão severa do órgão final (secundária à insuficiência cardíaca), resultando em acidose lática.
2. Pacientes com assistência cardíaca/médica implantados (incluindo marcapassos), a menos que o dispositivo tenha sido implantado profilaticamente, e o paciente é clinicamente assintomático.
3. Na opinião do investigador, o ECG clinicamente significativo e/ou as alterações do ecocardiograma no momento da triagem.
4. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição.
5. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC), angina instável, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada ou doença arterial coronariana instável.
6. História prévia de hipersensibilidade ao sirolimus ou outro mTOR (alvo mecanicista dos inibidores da rapamicina).
7. História prévia do angioedema que requer tratamento ou cessação de um agente causador presumido.
8. Procedimento cirúrgico planejado durante o período do estudo.
9. Transtorno de imunodeficiência confirmado ou altamente suspeito (s), incluindo, entre outros, deficiência imunológica variável comum (CVID), deficiência de complemento, etc.
10. Proteinúria clinicamente significativa que requer terapia médica em andamento.
11. Qualquer condição psiquiátrica ou médica não controlada que, na opinião do investigador, interfira na participação do paciente no estudo.
12. Pacientes que estão amamentando ou grávidas.
13. História do transplante de órgãos sólidos (rim, fígado, coração, pulmão) ou transplante de medula óssea.
14. Tratamento com qualquer medicamento investigacional (ou seja, um medicamento para o qual não há indicação aprovada), incluindo um medicamento investigacional para doenças mitocondriais dentro de 1 mês antes do recebimento da primeira dose de medicamento do estudo (ou dentro de 3 meses para um estudo com um biológico de investigação).
15. Pacientes com pressão intracraniana confirmada ou suspeita, pseudotumor Cerebri (PTC)/hipertensão intracraniana idiopática e papiledema.
16. Atualmente, a malignidade ativa (exceto os cânceres de pele não melanoma tratados adequadamente [ou seja, células escamosas e/ou carcinoma das células basais], carcinoma in situ do colo do útero ou outro carcinoma tratado adequadamente in situ) e/ou tratamento contínuo para malignidade são inelegíveis. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade atualmente ativa se tiveram a terapia concluída e estão livres de doença por ≥ 1 ano.
17. Infecção recente que requer tratamento anti-infectivo sistêmico que foi concluído ≤ 14 dias antes da inscrição.
18. Diabetes mellitus não controlado, conforme definido por HbA1c> 8%, apesar da terapia adequada.
19. História da doença pulmonar intersticial e/ou pneumonite.
20. Uso de inibidores fortes e/ou indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) e/ou P-glicoproteína (P-gp) nos 14 dias anteriores a receber a primeira dose do medicamento de estudo. Além disso, o uso de quaisquer substratos conhecidos do CYP3A4 com uma janela terapêutica estreita (por exemplo, fentanil, alfentanil, astemizol, cisaprida, di -hidroergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina) dentro dos 14 dias anteriores a receber a primeira dose do estudo de estudo.
21. Uso de medicamentos com alto risco de angioedema
22. Vírus conhecido da imunodeficiência humana (HIV), infecção ativa da hepatite B ou hepatite C (s).