Sirolimus pour le syndrome de Leigh

Critères d'inclusion:

1. Diagnostic génétiquement confirmé du syndrome de Leigh avec des manifestations neurodéveloppementales, qui incluent un retard de développement documenté, une régression du développement ou des résultats anormaux d'examens neurologiques, notamment, mais sans s'y limiter, l'hypotonie, l'hypertonie, la dystonie, la chorée, le nystagmus, l'ataxie, la dysmérie, le tremblement ou la faiblesse des muscles.
2. 6 mois à 55 ans au moment de l'inscription.
3. Poids ≥ 5 kg au moment de l'inscription.
4. Fonction hépatique adéquate comme en témoigne la bilirubine totale <1,5x limite supérieure des tests de fonction normale (ULN) et du foie, l'alanine transaminase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST), <3x uln.
5. Fonction rénale adéquate comme en témoigne le taux de filtration glomérulaire (DFG)> 60 ml / min / 1,73m2 (Cystatine C pour la population pédiatrique).

6. Paramètres hématologiques normaux tels que définis comme:

   1. Nombre de neutrophiles absolus (ANC) ≥ 1,0 x 109 / L
   2. Nombre de plaquettes ≥ 100 000 / mm3 (100 x 109 / L)
   3. Hémoglobine ≥ 9 g / dl
7. Triglycérides sériques non rapides et cholestérol <300 mg / dL.
8. Amylase sérique et lipase <2x uln.

9. Les niveaux d'immunoglobulines adéquats comme indiqué en dessous, de l'avis de l'enquêteur, ne placeront pas le patient à risque accru d'infection.

   1. Immunoglobuline G (IgG) ≥ 200 mg / dl
   2. Immunoglobuline M (IgM) ≥ 30 mg / dl
   3. Immunoglobuline A (IgA) ≥ 10 mg / dl

10. Tous les participants sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception efficace:

    1. Les femmes de potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser une contraception efficace sans interruption de 28 jours avant de commencer le produit d'enquête (IP) tout au long de 3 mois après la dernière dose de propriété intellectuelle et ont un résultat négatif de test de grossesse urinaire lors du dépistage et acceptent les tests de grossesse en cours au cours de l'étude.
    2. Les patients masculins doivent pratiquer l'abstinence ou accepter d'utiliser un préservatif lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme de potentiel de procréation tout en participant à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de médicament recherché.
11. Le patient ou le ou les parents / tuteurs légaux est / sont disposés et capables de se conformer au calendrier des visites d'étude et à d'autres exigences de protocole, de l'avis de l'enquêteur.
12. Le patient ou le (s) parent (s) / gardien (s) légal (s) du patient comprend et signe volontairement les documents de consentement éclairés avant toute évaluation / procédure liée à l'étude.

Critères d'exclusion:

1. Fraction d'éjection cardiaque ≤ 50%, raccourcissement de la fraction ≤ 25% sur l'échocardiogramme cardiaque dans l'année suivant le dépistage et / ou le syndrome d'hypo-perfusion final sévère (secondaire à l'insuffisance cardiaque) entraînant une acidose lactique.
2. Les patients atteints d'assistance cardiaque implantée / dispositifs médicaux (y compris les stimulateurs cardiaques), à moins que le dispositif ne soit implanté prophylactique et que le patient soit cliniquement asymptomatique.
3. De l'avis de l'investigateur, des modifications cliniquement significatives de l'ECG et / ou de l'échocardiogramme au moment du dépistage.
4. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription.
5. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (CHF), angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, hypertension incontrôlée ou maladie coronarienne instable.
6. Antécédents d'hypersensibilité à Sirolimus ou à d'autres mTOR (cible mécaniste des inhibiteurs de la rapamycine).
7. Antécédents antérieurs d'œdème angio-œdème nécessitant un traitement ou une cessation d'un agent causal présumé.
8. Procédure chirurgicale planifiée pendant la période d'étude.
9. Trouble (s) d'immunodéficience confirmé ou hautement suspecté, y compris, mais sans s'y limiter, la déficience immunitaire variable (CVID), la carence en complément, etc.
10. Protéinurie cliniquement significative qui nécessite une thérapie médicale continue.
11. Tout état psychiatrique ou médical incontrôlé qui, de l'avis de l'enquêteur, interférerait avec la participation du patient à l'étude.
12. Les patients qui allaitent ou sont enceintes.
13. Antécédents de transplantation d'organes solides (rein, foie, cœur, poumon) ou greffe de moelle osseuse.
14. Traitement avec tout médicament étudiant (c'est-à-dire un médicament pour lequel il n'y a pas d'indication approuvée), y compris un médicament d'enquête pour la maladie mitochondriale dans un délai d'un mois avant de recevoir la première dose de médicament à l'étude (ou dans les 3 mois pour un essai avec un biologique d'enquête).
15. Les patients atteints de pression intracrânienne confirmée ou suspectée, Pseudotumor Cerebri (PTC) / hypertension intracrânienne idiopathique, et / ou papier papillon.
16. Une tumeur maligne actuellement active (autre que des cancers cutanés non mélanomes adéquatement traités [c.-à-d. Des cellules épidermiques et / ou un carcinome basocellulaire], un carcinome in situ du col de l'utérus, ou un autre carcinome adéquatement traité in situ) et / ou un traitement en cours pour une tumeur maligne ne sont pas émensibles. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne actuellement active s'ils ont terminé le traitement et sont exempts de maladie pendant ≥ 1 an.
17. Infection récente nécessitant un traitement anti-infectiel systémique qui a été achevé ≤ 14 jours avant l'inscription.
18. Diabète sucré non contrôlé, tel que défini par l'HbA1c> 8%, malgré une thérapie adéquate.
19. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle et / ou de pneumonite.
20. Utilisation de forts inhibiteurs et / ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) et / ou de la glycoprotéine P (P-gp) dans les 14 jours précédant la première dose de dose de médicament. De plus, l'utilisation de tout substrat CYP3A4 connu avec une fenêtre thérapeutique étroite (par exemple, Fentanyl, Alfentanil, Astemizole, Cisapride, Dihydroergotamine, Pimozide, Quinidine, terfenadine) dans les 14 jours précédant la réception du premier médicament d'étude.
21. Utilisation de médicaments à haut risque d'œdème de l'angio
22. Virus d'immunodéficience humaine connue (VIH), infection active de l'hépatite B ou de l'hépatite C.