Sirolimus für das Leigh -Syndrom

Einschlusskriterien:

1. Genetisch bestätigte Diagnose eines Leigh-Syndroms mit neurologischen Entwicklungsmanifestationen, zu denen dokumentierte Entwicklungsverzögerung, Entwicklungsregression oder abnormale neurologische Untersuchungsbefunde gehören, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hypotonie, Hypertonie, Dystonie, Chorea, Nystagmus, Ataxie, Dysmetrizie, Tremor- oder Muscle-Schwächen.
2. Alter 6 Monate bis 55 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.
3. Gewicht ≥ 5 kg zum Zeitpunkt der Aufnahme.
4. Eine angemessene Leberfunktion, wie durch die obere Obergrenze von Bilirubin <1,5x (ULN) und Leberfunktionstests, Alanin -Transaminase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST), <3x ULN nachgewiesen.
5. Angemessene Nierenfunktion, wie durch glomeruläre Filtrationsrate (GFR)> 60 ml/min/1,73 m2 belegt (Cystatin C für die pädiatrische Bevölkerung).

6. Normale hämatologische Parameter wie definiert als:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l)
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl
7. Nicht fastende Serumtriglyceride und Cholesterin <300 mg/dl.
8. Serumamylase und Lipase <2x uln.

9. Angemessene Immunoglobulinspiegel, wie nachstehend dargestellt, wird der Patient nach Meinung des Ermittlers den Patienten nicht erhöhtes Infektionsrisiko einsetzen.

   1. Immunglobulin g (IgG) ≥ 200 mg/dl
   2. Immunglobulin M (IgM) ≥ 30 mg/dl
   3. Immunglobulin A (IgA) ≥ 10 mg/dl

10. Alle sexuell aktiven Teilnehmer müssen zustimmen, eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden:

    1. Frauen des Kinderpotentials müssen zustimmen, eine wirksame Empfängnisverhütung ohne Unterbrechung ab 28 Tagen vor Beginn des Investitionsprodukts (IP) während der letzten IP-Dosis zu verwenden und beim Screening ein negatives Ergebnis des Schwangerschaftstests im Urin zu erzielen und im Verlauf der Studie den laufenden Schwangerschaftstests zuzustimmen.
    2. Männliche Patienten müssen die Abstinenz praktizieren oder sich ein Kondom während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren Frau oder einem weiblichen Frauenpotential bei der Teilnahme an der Studie und 3 Monaten nach der letzten Dosis von Untersuchungsmedikamenten einsetzen.
11. Der Patient oder die Eltern (en)/Erziehungsberechtigte sind/sind bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen nach Ansicht des Ermittlers einzuhalten.
12. Der Patient oder die Eltern des Patienten/Erziehungsberechtigten (en) verstehen (en) und unterschreiben freiwillig die Dokumente der Einverständniserklärung (en), bevor die Studienbewertungen/-verfahren durchgeführt wurden.

Ausschlusskriterien:

1. Herzausstoßfraktion ≤ 50 %, Verkürzung der Fraktion ≤ 25 % für Herze-Echokardiogramm innerhalb eines Jahres nach dem Screening und/oder schweren Endorganis-Hypo-Perfusion-Syndrom (sekundär zu Herzversagen), was zu einer Lactic-Azidose führt.
2. Patienten mit implantierten kardialen Assistenten/medizinischen Geräten (einschließlich Herzschrittmachern), es sei denn, das Gerät wurde prophylaktisch implantiert, und der Patient ist klinisch asymptomatisch.
3. Nach Ansicht des Forschers klinisch signifikante EKG- und/oder Echokardiogrammveränderungen zum Zeitpunkt des Screenings.
4. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
5. Symptomatische Herzinsuffizienz (CHF), instabile Angina -Pektoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte Hypertonie oder instabile Krankheitserkrankungen.
6. Vorgeschichte der Überempfindlichkeit gegenüber Sirolimus oder einem anderen mTOR (mechanistisches Ziel von Rapamycin -Inhibitoren).
7. Vorgeschichte des Angioödems, das eine Behandlung oder Beendigung eines mutmaßlichen Kausalmittels erfordert.
8. Geplanter chirurgischer Eingriff während des Untersuchungszeitraums.
9. Bestätigte oder stark vermutete Immundefizienzstörungen (en), einschließlich, aber nicht beschränkt auf gemeinsame variable Immunfunktion (CVID), Komplementmangel usw.
10. Klinisch signifikante Proteinurie, die eine fortlaufende medizinische Therapie erfordert.
11. Jede unkontrollierte psychiatrische oder medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Ermittlers die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen würde.
12. Patienten, die stillen oder schwanger sind.
13. Vorgeschichte von fester Organtransplantation (Niere, Leber, Herz, Lunge) oder Knochenmarktransplantation.
14. Behandlung mit einem Untersuchungsmedikament (d. H. Eines Arzneimittel, für das keine zugelassene Indikation vorliegt), einschließlich eines Untersuchungsmedikaments gegen Mitochondrienkrankheiten innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten (oder innerhalb von 3 Monaten für eine Studie mit einem Untersuchungsbiologisch).
15. Patienten mit bestätigten oder vermuteten erhöhten intrakraniellen Druck, Pseudotumor -Cerebri (PTC)/idiopathischer intrakranieller Hypertonie und oder Papestema.
16. Derzeit aktive Malignität (außer angemessen behandeltes Nicht-Melanom-Hautkrebs [d. H. Plattenepithelzell- und/oder Basalzellkarzinom], Karzinom in situ des Gebärmutterhals oder andere angemessen behandeltes Karzinom in situ) und/oder laufende Behandlung für Malignität sind nicht zulässig. Es wird nicht angesehen, dass Patienten eine derzeit aktive Malignität haben, wenn sie eine Therapie abgeschlossen haben und ≥ 1 Jahr frei von Krankheiten sind.
17. Jüngste Infektionen, die eine systemische anti-infektive Behandlung erfordern, die ≤ 14 Tage vor der Einschreibung abgeschlossen wurde.
18. Unkontrollierter Diabetes mellitus, wie durch Hba1c> 8%definiert, trotz einer angemessenen Therapie.
19. Vorgeschichte interstitieller Lungenerkrankungen und/oder Pneumonitis.
20. Verwendung starker Inhibitoren und/oder Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) und/oder P-Glykoprotein (P-GP) innerhalb der 14 Tage vor Erhalt der ersten Dosis von Studienmedikamenten. Zusätzlich die Verwendung von bekannten CYP3A4 -Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster (z. B. Fentanyl, Alfentanil, Asteemizol, Cisaprid, Dihydroergotamin, Pimozid, Quinidin, Terfenadin) innerhalb der 14 Tage vor dem Erhalt des ersten Dosis der Studienmedikamente.
21. Verwendung von Medikamenten mit hohem Angioödem -Risiko
22. Bekannter menschliches Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis B oder Hepatitis -C -Infektion (en).