Sirolimus per la sindrome di Leigh

Criteri di inclusione:

1. Diagnosi geneticamente confermata della sindrome di Leigh con manifestazioni di sviluppo neurologico, che includono ritardo dello sviluppo documentato, regressione dello sviluppo o scoperte di esami neurologici anormali, tra cui ma non limitato a ipotonia, ipertonia, distonia, corea, nistagmo, atassia, dismetria, tremore o debolezza muscolare.
2. Età da 6 mesi a 55 anni al momento dell'iscrizione.
3. Peso ≥ 5 kg al momento dell'iscrizione.
4. Funzione epatica adeguata come evidenziato dalla bilirubina totale <1,5x limite superiore dei test normali (ULN) e di funzionalità epatica, alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), <3x Uln.
5. Funzione renale adeguata come evidenziato dalla velocità di filtrazione glomerulare (GFR)> 60 ml/min/1,73m2 (cistatina C per popolazione pediatrica).

6. Parametri ematologici normali definiti come:

   1. Conte di neutrofili assoluti (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   2. Conte di piastrine ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/L)
   3. Emoglobina ≥ 9 g/dl
7. Trigliceridi sierici non di fustit e colesterolo <300 mg/dl.
8. Siero amilasi e lipasi <2x Uln.

9. Adeguati livelli di immunoglobulina, come indicato di seguito che, secondo l'opinione dell'investigatore, non posizionerà il paziente ad aumentato rischio di infezione.

   1. Immunoglobulina G (IgG) ≥ 200 mg/dL
   2. Immunoglobulina M (IgM) ≥ 30 mg/dl
   3. Immunoglobulina A (IgA) ≥ 10 mg/dL

10. Tutti i partecipanti sessualmente attivi devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace:

    1. Le femmine di potenziale che portano i bambini devono concordare di utilizzare una contraccezione efficace senza interruzioni da 28 giorni prima di iniziare il prodotto investigativo (IP) per 3 mesi dopo l'ultima dose di IP e avere un risultato negativo del test di gravidanza per la gravidanza allo screening e accettare di test di gravidanza in corso nel corso dello studio.
    2. I pazienti di sesso maschile devono praticare l'astinenza o accettare di usare un preservativo durante il contatto sessuale con una femmina incinta o una femmina di potenziale di gravidanza durante la partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco investigativo.
11. Il paziente o il genitore/i/tutore legale è/è disposto e in grado di conformarsi al programma di visite allo studio e ad altri requisiti di protocollo, secondo l'opinione dell'investigatore.
12. Il paziente o i genitori del paziente/i tutori legali comprendono il/i e il/i segni volontariamente i documenti di consenso informato prima di condurre qualsiasi valutazione/procedure relative allo studio.

Criteri di esclusione:

1. Frazione di eiezione cardiaca ≤ 50 %, frazione di accorciamento ≤ 25 % sull'ecocardiogramma cardiaco entro un anno dallo screening e/o sindrome da ipo-perfusione di end-organ grave (secondaria a insufficienza cardiaca) con conseguente acidosi lattica.
2. I pazienti con dispositivi di assistenza cardiaca/medica impiantati (compresi i pacemaker), a meno che il dispositivo non sia stato impiantato in modo profilattico e il paziente è clinicamente asintomatico.
3. Secondo l'opinione dell'investigatore, al momento dello screening, alterazioni di ECG e/o ecocardiogramma clinicamente significative.
4. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'iscrizione.
5. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione non controllata o malattia coronarica instabile.
6. Storia precedente di ipersensibilità a Sirolimus o altri mTOR (bersaglio meccanicistico degli inibitori della rapamicina).
7. Storia precedente di angioedema che richiede trattamento o cessazione di un presunto agente causale.
8. Procedura chirurgica pianificata durante il periodo di studio.
9. Disturbo da immunodeficienza confermati o altamente sospetti, incluso ma non limitato a, carenza immunitaria variabile comune (CVID), carenza di complemento, ecc.
10. Proteinuria clinicamente significativa che richiede una terapia medica in corso.
11. Qualsiasi condizione psichiatrica o medica incontrollata che, secondo l'opinione dell'investigatore, interferirebbe con la partecipazione del paziente allo studio.
12. Pazienti che stanno allattando o sono incinta.
13. Storia del trapianto di organi solidi (rene, fegato, cuore, polmone) o trapianto di midollo osseo.
14. Trattamento con qualsiasi farmaco investigativo (cioè un farmaco per il quale non vi è alcuna indicazione approvata), incluso un farmaco investigativo per la malattia mitocondriale entro 1 mese prima di ricevere la prima dose di farmaco di studio (o entro 3 mesi per uno studio con un biologico sperimentale).
15. Pazienti con maggiore pressione intracranica o sospetta, pseudotumor cerebri (PTC)/ipertensione intracranica idiopatica e papilledema.
16. Attualmente malignità attiva (diversa da tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati [cioè carcinoma a cellule squamose e/o a cellule basali], il carcinoma in situ della cervice o altri carcinoma adeguatamente trattato in situ) e/o il trattamento in corso per la maligna sono non ammissibili. I pazienti non si ritiene che abbiano una malignità attualmente attiva se hanno completato la terapia e sono privi di malattie per ≥ 1 anno.
17. Recenti infezioni che richiedono un trattamento anti-infettivo sistemico che è stato completato ≤ 14 giorni prima dell'iscrizione.
18. Il diabete mellito non controllato, come definito da HbA1c> 8%, nonostante un'adeguata terapia.
19. Storia di malattie polmonari interstiziali e/o polmonite.
20. Uso di forti inibitori e/o induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) e/o della glicoproteina P (P-GP) entro i 14 giorni prima di ricevere la prima dose di farmaco di studio. Inoltre, l'uso di eventuali substrati CYP3A4 noti con una finestra terapeutica stretta (ad es. Fentanil, alfentanil, astemizole, cisapride, diidroergotamina, pimozide, chinidina, terfenadina) entro i 14 giorni prima di ricevere il primo farmaco dose di studio.
21. Uso di farmaci con un alto rischio di angioedema
22. Noto virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite a attiva B o infezione da epatite C.