Sirolimus para el síndrome de Leigh

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico genéticamente confirmado del síndrome de Leigh con manifestaciones de desarrollo neurológico, que incluyen retraso documentado del desarrollo, regresión del desarrollo o hallazgos anormales de exámenes neurológicos que incluyen, entre otros, hipotonía, hipertonía, distonía, corea, nistagos, ataxia, dismetria, temblor o músculo.
2. Edad de 6 meses a 55 años al momento de la inscripción.
3. Peso ≥ 5 kg en el momento de la inscripción.
4. Función hepática adecuada como lo demuestra las pruebas de función de bilirrubina total <1.5x de las pruebas de función normal (ULN) y hepática, alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST), <3x ULN.
5. Función renal adecuada como lo demuestra la tasa de filtración glomerular (GFR)> 60 ml/min/1.73m2 (cistatina C para población pediátrica).

6. Parámetros hematológicos normales definidos como:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.0 x 109/L
   2. Recuento de plaquetas ≥ 100,000/mm3 (100 x 109/l)
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl
7. Triglicéridos y colesterol en suero no rápidos <300 mg/dL.
8. Amilasa sérica y lipasa <2x Uln.

9. Los niveles adecuados de inmunoglobulina como se describen a continuación que, en opinión del investigador, no colocará al paciente con un mayor riesgo de infección.

   1. Inmunoglobulina G (IgG) ≥ 200 mg/dl
   2. Inmunoglobulina M (IgM) ≥ 30 mg/dl
   3. Inmunoglobulina A (IgA) ≥ 10 mg/dl

10. Todos los participantes sexualmente activos deben aceptar usar una anticoncepción efectiva:

    1. Las mujeres del potencial de soporte infantil deben acordar usar una anticoncepción efectiva sin interrupción desde los 28 días antes de comenzar el producto de investigación (IP) durante 3 meses después de la última dosis de IP y tener un resultado negativo de la prueba de embarazo de orina en la detección y aceptar las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio.
    2. Los pacientes masculinos deben practicar la abstinencia o aceptar usar un condón durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer de potencial de maternidad mientras participan en el estudio y durante 3 meses después de la última dosis de drogas de investigación.
11. El paciente o padre (s)/tutor (s) legal (s) está/están dispuestos y pueden cumplir con el cronograma de visita de estudio y otros requisitos de protocolo, en opinión del investigador.
12. El paciente o los padres/tutores legales del paciente comprenden (s) (s) y firman voluntariamente los documentos de consentimiento informados antes de cualquier evaluación/procedimiento relacionados con el estudio que se realicen.

Criterios de exclusión:

1. Fracción de eyección cardíaca ≤ 50 %, acortamiento de la fracción ≤ 25 % en el ecocardiograma cardíaco dentro de un año de la detección y/o el síndrome de hipo-perfusión de órganos finales severos (secundario a la insuficiencia cardíaca) que resulta en acidosis láctica.
2. Los pacientes con asistencia cardíaca implantada/dispositivos médicos (incluidos los marcapasos), a menos que el dispositivo se implantara profilácticamente, y el paciente es clínicamente asintomático.
3. En opinión del investigador, las alteraciones de ECG y/o ecocardiograma clínicamente significativas en el momento de la detección.
4. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la inscripción.
5. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (CHF), angina pectoris inestable, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada o enfermedad coronaria inestable.
6. Historia previa de hipersensibilidad a Sirolimus u otro MTOR (objetivo mecanicista de inhibidores de rapamicina).
7. Historia previa de angioedema que requiere tratamiento o cese de un presunto agente causal.
8. Procedimiento quirúrgico planificado durante el período de estudio.
9. Los trastornos de inmunodeficiencia confirmados o altamente sospechosos, que incluyen, entre otros, la inmunodeficiencia variable común (CVID), deficiencia del complemento, etc.
10. Proteinuria clínicamente significativa que requiere terapia médica continua.
11. Cualquier condición psiquiátrica o médica no controlada que, en opinión del investigador, interfiera con la participación del paciente en el estudio.
12. Pacientes que están amamantando o están embarazadas.
13. Historia del trasplante de órganos sólidos (riñón, hígado, corazón, pulmón) o trasplante de médula ósea.
14. El tratamiento con cualquier medicamento de investigación (es decir, un medicamento para el cual no hay indicación aprobada), incluido un fármaco de investigación para la enfermedad mitocondrial dentro de los 1 mes previo a recibir la primera dosis de fármaco de estudio (o dentro de 3 meses para un ensayo con un biológico de investigación).
15. Los pacientes con mayor o sospecha de presión intracraneal, cerebri pseudotumor (PTC)/hipertensión intracraneal idiopática, y o papiledema.
16. Actualmente maligna activa (aparte de los cánceres de piel no melanoma tratados adecuadamente [es decir, el carcinoma de células escamosas y/o de células basales], el carcinoma in situ del cuello uterino u otro carcinoma de tratamiento adecuado) y/o el tratamiento continuo para la malignidad son ineligibles. No se considera que los pacientes tengan una malignidad actualmente activa si han completado la terapia y están libres de enfermedad durante ≥ 1 año.
17. Infección reciente que requiere un tratamiento antiinfeccioso sistémico que se completó ≤ 14 días antes de la inscripción.
18. Diabetes mellitus no controlada, según lo definido por HbA1c> 8%, a pesar de la terapia adecuada.
19. Historia de la enfermedad pulmonar intersticial y/o neumonitis.
20. Uso de inhibidores fuertes y/o inductores de citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) y/o glicoproteína P (P-GP) dentro de los 14 días previos a recibir la primera dosis de fármaco de estudio. Además, el uso de cualquier sustrato CYP3A4 conocido con una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, fentanilo, alfentanilo, astemizol, cisapride, dihidroergotamina, pimozida, quinidina, terfenadina) dentro de los 14 días anteriores a recibir la primera dosis de fármaco de estudio.
21. Uso de medicamentos con un alto riesgo de angioedema
22. Virus de inmunodeficiencia humana conocida (VIH), hepatitis B activa o infección (s) de hepatitis C.