Randomizované srovnání léčby vedené komplexní analýzou genomu a transkriptomu versus standard péče u pacientů s pokročilým vzácným rakovinou (odůvodnění) (RATIONALE)
Vzácné rakoviny, definované výskytem méně než 6 případů na 100 000 osob ročně, tvoří téměř 25% malignit pro dospělé. Jsou spojeny se špatnými výsledky pacienta v důsledku neúplného biologického porozumění a nedostatečnému zastoupení v klinických studiích [1]. To address this gap, the DKFZ/NCT/DKTK MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research) program, developed by NCT and DKFZ, integrates whole-genome/exome sequencing (WGS/WES), RNA sequencing (RNA-seq), and genome-wide DNA methylation profiling to inform clinical decision-making in patients with advanced rare cancers ([2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]). Tento přístup prokázal významná zlepšení celkové míry odezvy (ORR) u 24% a míry kontroly onemocnění (DCR) v 55% případů, s poměrem přežití bez progrese (PFS) vyšší než 1,3 u 36% pacientů [4].
Randomizovaná, multi-koše, fáze II, italská multicentrická římská studie provedená u předem ošetřených pacientů s metastatickým karcinomem, prokázala, že cílená terapie vedená komplexními genomickými profilováním a doporučeními molekulární nádorové desky (MTB) významně zlepšila celkovou míru odezvy a přežití bez progrese. Studie navíc odhalila podstatný dlouhodobý přínos PFS, který se rozprostírá až do 12 měsíců a dále. Ačkoli profily toxicity se lišily mezi cílenou terapií a skupinami standardní péče, výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný. Tato zjištění uváděná v Kongresu 2024 ESMO (Evropská společnost pro lékařskou onkologii) zdůrazňují klíčovou roli MTB při rozvíjení přesné onkologie prostřednictvím nádorového agnostického, molekulárně vedeného terapeutického přístupu [9].
Cílem randomizované, multicentrické, diagnostické odůvodněné studie je vyhodnotit účinnost molekulárně vedené léčby versus standardní léčba u pacientů se vzácnou rakovinou porovnáním přežití bez progrese (PFS) mezi dvěma rameny pro profil nebo inkolizovanou rameni (ramena MPI (MPI) a MPI ramena) po standardní rameni (MPI-ramena) po standardní rameni) po standardní rameni).
Pacienti se vzácným epiteliálním a mezenchymálním novotvarem jsou rovnoměrně randomizováni v poměru 1: 1 k rameni MPL nebo MPP. Komplexní molekulární profilování zahrnuje WGS a RNA-seq pro obě zbraně. Multidisciplinární MTB tyto molekulární profily hodnotí a poskytuje klinicky relevantní doporučení pro správu, včetně diagnostického přehodnocení, genetického poradenství a molekulárně informovaných možností léčby. Doporučení mohou zahrnovat porovnávání pacientů s molekulárně stratifikovanými klinickými studiemi nebo - pokud nelze identifikovat žádné vhodné klinické studie - budou poskytovány koordinované aplikace pro použití mimo značku v rutinní klinické péči. Koncovým bodem primární účinnosti je přežití bez progrese (PFS), zatímco sekundární koncové body jsou celkové přežití (OS), celková míra odezvy (ORR), míra kontroly onemocnění (DCR) po třech a šesti měsících a výsledky vykazované pacientem (Pros).
Na základě údajů z hlavní kohorty očekáváme medián PFs po dobu tří měsíců s léčbou vybranou podle uvážení lékaře. Čerpání z nálezů z probíhajícího řemeslného pokusu (ClinicalTrials.gov: Očekává se, že léčba vedená MTB bude mít pozitivní dopad na primární koncový bod s poměrem rizika (HR) v rozmezí od 0,4 do 0,6. Za předpokladu, že 30% míra implementace doporučení MTB, bude vyžadována velikost vzorku 756 způsobilých pacientů, aby se prokázalo významné zlepšení PFS s okamžitým léčbou vedenou MTB, což poskytuje HR 0,5 pro rameno MPI a celkovou studii HR 0,7862. Výpočet je založen na chybě typu 1 5% a statistické síle 90%. S ohledem na konzervativní odhad, že 20% pacientů nebude hodnoceno, je celková zaoblená velikost vzorku 946 pacientů.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Trial Management and Support, NCT Heidelberg Clinical Trial Center
- Telefonní číslo: 49 6221 568303 49 6221 566553
- E-mail: rationale_pm@nct-heidelberg.de
Studijní místa
-
-
-
Augsburg, Německo, 86156
- Nábor
- Universitätsklinikum Augsburg
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Nina Ditsch, Prof. Dr.
-
Kontakt:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
- Telefonní číslo: +49 821400 2994
- E-mail: rainer.claus@uk-augsburg.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
-
Berlin, Německo, 10117 Berlin
- Nábor
- Charité Berlin
-
Kontakt:
- Damian Rieke, Dr. med.
- Telefonní číslo: +49 30 450 564621
- E-mail: damian.rieke@charite.de
-
Kontakt:
- Maren Knoedler, Dr. med.
- E-mail: maren.knoedler@charite.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Damian Rieke, Dr. med.
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Maren Knoedler, Dr. med.
-
Cologne, Německo, 50937
- Nábor
- Universitäts-Klinikum Köln
-
Kontakt:
- Sebastian Michels, Dr. med.
- Telefonní číslo: +49 221 478-39693
- E-mail: sebastian.michels@uk-koeln.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Sebastian Michels, Dr.
-
Dresden, Německo, 01307
- Nábor
- Medizinische Fakultät der TU Dresden
-
Kontakt:
- Christoph Heining, Dr. med.
- E-mail: christoph.heining@nct-dresden.de
-
Kontakt:
- Hanno Glimm, Prof.
- E-mail: hanno.glimm@nct-dresden.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Hanno Glimm, Prof.
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Christoph Heining, Dr. med.
-
Erlangen, Německo, 91054
- Nábor
- Uniklinikum Erlangen
-
Kontakt:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
- Telefonní číslo: +49 9131 85 45 0 21
- E-mail: Silvia.Spoerl@uk-erlangen.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
-
Essen, Německo, 45147
- Nábor
- Universitätsmedizin Essen
-
Kontakt:
- Sebastian Bauer, Prof.
- Telefonní číslo: +49 201 723 2112
- E-mail: sebastian.bauer@uk-essen.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Sebastian Bauer, Prof.
-
Freiburg im Breisgau, Německo, 79106
- Zatím nenabíráme
- Universitätsklinikum Freiburg, Tumorzentrum Freiburg - CCCF
-
Kontakt:
- Matthias Weiß, Dr. med.
- Telefonní číslo: +49 761 270-32902
- E-mail: matthias.weiss@uniklinik-freiburg.de
-
Kontakt:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
- Telefonní číslo: +49 761 270-35360
- E-mail: elisabeth.schorb@uniklinik-freiburg.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Matthias Weiß, Dr. med.
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
-
Hamburg, Německo, 20246
- Zatím nenabíráme
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
-
Kontakt:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
- Telefonní číslo: +49 40 7410 - 0
- E-mail: m.christopeit@uke.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
-
Heidelberg, Německo, 69120
- Nábor
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
Kontakt:
- Richard Schlenk, Prof.
- Telefonní číslo: +49 6221 56- 6228
- E-mail: richard.schlenk@nct-heidelberg.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Richard Schlenk, Prof.
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Stefan Fröhling, Prof.
-
Mainz, Německo, 55131
- Zatím nenabíráme
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg- Universität Mainz
-
Kontakt:
- Alexander Desuki, Dr. med.
- Telefonní číslo: +49 6131 17-5999
- E-mail: Alexander.Desuki@unimedizin-mainz.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Alexander Desuki, Dr. med.
-
München, Německo, 81377
- Zatím nenabíráme
- Comprehensive Cancer Center , LMU München
-
Kontakt:
- Kevin Fink
- Telefonní číslo: +49 89 4400 0
- E-mail: Kevin.Fink@med.uni-muenchen.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Kevin Fink
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Benedikt Westphalen, Dr. med.
-
Regensburg, Německo, 93053
- Nábor
- Comprehensive Cancer Center Ostbayern (CCCO) Universitätsklinikum Regensburg,
-
Kontakt:
- Florian Lüke, Dr. med.
- Telefonní číslo: +49 941 944-38217
- E-mail: Florian.Lueke@klinik.uni-regensburg.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Florian Lüke, Dr. med.
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Daniel Heudobler, Dr. med.
-
Stuttgart, Německo, 70376
- Nábor
- Robert Bosch Krankenhaus Stuttgart
-
Kontakt:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
- Telefonní číslo: +49 711 8101 3700
- E-mail: matthias.schwab@ikp-stuttgart.de
-
Kontakt:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
- E-mail: hans-georg.kopp@rbk.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
-
Tübingen, Německo, 72076
- Nábor
- Universitatsklinikum Tubingen
-
Kontakt:
- Thorben Groß, Dr. med.
- Telefonní číslo: +49 7071 29-82711
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Thorben Groß, Dr. med.
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Ulrich Lauer, Prof.
-
Ulm, Německo, 89081
- Nábor
- Universitätsklinikum Ulm
-
Kontakt:
- Verena Gaidzik, Prof.
- Telefonní číslo: +49 731 500 45501
- E-mail: verena.gaidzik@uniklinik-ulm.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Verena Gaidzik, Prof.
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Hartmut Döhner, Prof.
-
Würzburg, Německo, 97080
- Nábor
- Universitätsklinium Würzburg
-
Kontakt:
- Ralf Bargou, Prof.
- Telefonní číslo: +49 931 201 35156
- E-mail: Bargou_r@ukw.de
-
Kontakt:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
- Telefonní číslo: +49 931 201 35060
- E-mail: Deschler_b@ukw.de
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Ralf Bargou, Prof.
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥ 18 let, žádná horní věková hranice
- Pacienti s lokálně pokročilým a/nebo metastaticky vzácným epitelem nebo mezenchymálním rakovinou (stejný počet pacientů) bez léčebné léčby možností
- Progresivní onemocnění nebo očekávaná progrese onemocnění odhadovaná klinickými parametry, vhodnými biomarkery a dalšími (např. Radiografické) Metody * Alespoň jedna měřitelná léze, která byla přesně hodnocena pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetickou rezonance (MRI) na začátku a je možné opakovat hodnocení v obrazech MRI/CT
- Pacienti museli získat alespoň jednu standardní terapii pro pokročilé onemocnění podle současných pokynů nebo doporučení konsensu nebo mít k dispozici žádnou standardní terapii
- Možnost provádět biopsii čerstvého nádoru podle místních SOP nebo dostupnosti čerstvých vzorků zmrazených nádorů s dostatečným obsahem nádorových buněk shromážděných do 3 měsíců před zápisem
- ECOG PS ≤ 2.
- Schopnost pacienta porozumět charakteru a důsledkům klinického hodnocení
- Pacient musí být ochotný a schopen podstoupit následnou léčbu (např. V klinické studii) s molekulárně vedenou terapií podle doporučení MTB
- Dostupnost úplných informací o veškerém lékařském ošetření poskytnutá před účastí studie, tj. Stav remise před zahájením léčby, dávkování a načasování aplikovaných léčiv, status remise a datum postupu po léčbě
Kritéria pro vyloučení:
- Demence nebo významné kognitivní poškození
- Epilepsie vyžadující farmakologickou léčbu
- Předchozí alogenní kostní dřeň nebo transplantace pevných orgánů
- Hematologické malignity a primární mozkové nádory.
- Předchozí komplexní molekulární profilování pomocí WGS, WES, RNA-seq nebo velkých cílových panelů.
- Pacienti se symptomatickými nebo nekontrolovanými mozkovými metastázami a pacienti se symptomatickou nebo nekontrolovanou kompresí míchy. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí za předpokladu, že pacient nezažil záchvaty ani klinicky významnou změnu neurologického stavu během tří měsíců před zápisem. Všichni pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami musí být klinicky stabilní po dobu nejméně 1 měsíce po dokončení léčby a ošetření steroidů po dobu jednoho měsíce, oba před zápisem do studie.
- Malignita jiná než indikace studie Během posledních 5 let s výjimkou: kurátorsky léčeného rakoviny kůže nemelanomu, léčena rakovinou děložního čípku, duktální karcinom in situ (DCIS), 1 endometriální karcinom, s nízkým rizikovým karcinomem prostaty nebo jiným malignitem léčeným bez důkazů o nemoci po dobu ≥ 5 let.
- Historie intrakraniálního krvácení nebo krvácení míchy; Žádný pokračující požadavek na dexamethason pro CNS onemocnění; Pacienti na stabilní dávce antikonvulzivů jsou povoleni
- Známé nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně jakéhokoli z následujících:
- Historie srdečního selhání NYHA třída 3 nebo 4
- Historie nekontrolovaných angina pectoris, arytmií nebo infarktu myokardu do 12 měsíců před screeningem.
- Historie cirhózy jater
- Neurologická nebo psychiatrická porucha narušující schopnost poskytovat informovaný souhlas.
- Známé nebo podezření na aktivní zneužívání alkoholu nebo drog.
- Pacienti s neschopností dostávat perorální léky.
- Neposkytnutí souhlasu pro registraci, skladování a zpracování individuálních charakteristik onemocnění a klinického průběhu, jakož i pro informování lékaře primární péče o zapojení účastníka do studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
MPI-Arm
Okamžitá léčebná rameno s okamžitým molekulárním profilem (rameno MPI)
|
|
Mpp-ramene
Standardní léčba ramenem s léčbou založenou na molekulárním profilu po progresi nebo netolerovatelné toxicitě po standardní terapii
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Přežití bez progrese
Časové okno: 48 měsíců
|
Přežití bez progrese (PFS) měřeno od (i) zahájení léčby vedené genomice nebo (ii) ošetření standardem péče o začátek po randomizaci až do radiografické progrese nebo smrti, ať se to stane jako první. Pacienti naživu a bez progrese jsou cenzurováni při posledním měření nádoru podle radiografického a onemocnění specifického hodnocení. U pacientů podstupujících aktivní nádorovou terapii před randomizací (přemostění léčby) se PFS měří od (i) zahájení léčby vedené genomikou nebo (ii) léčbou standardem péče o léčbu přemostění až do radiografické progrese onemocnění nebo smrti. cokoli se stane jako první. |
48 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celkové přežití
Časové okno: 48 měsíců
|
Celkové přežití (OS), čas od randomizace do smrti z jakékoli věci.
Pacienti bez události jsou cenzurováni k poslednímu datu sledování.
|
48 měsíců
|
|
R-progrese bez přežití
Časové okno: 48 měsíců
|
RPFS, definované jako čas od randomizace do doby progrese nemoci nebo smrti z jakékoli příčiny, ať už se to stane jako první.
|
48 měsíců
|
|
Přežití bez PR-Progrese
Časové okno: 48 měsíců
|
MRPFS, definovaný jako čas od uvolnění zprávy MTB do času progrese nemoci nebo smrti z jakékoli příčiny, ať už se to stane jako první.
|
48 měsíců
|
|
Párově postupu přežití zdarma
Časové okno: 48 měsíců
|
Spárované přežití bez progrese (poměr PFS) pozorované s genomickou léčbou (PFS2) a přežití bez progrese pozorované přímo před léčbou vedenou genomikou (PFS1)
|
48 měsíců
|
|
Celková míra odezvy
Časové okno: 6 měsíců
|
Celková míra odezvy (ORR), definována jako podíl pacientů s úplnou odpovědí (CR) nebo částečnou odpovědí (PR), jak je hodnoceno na RECIST V1.1 3 a 6 měsíců po zahájení doporučené terapie, je analyzována.
|
6 měsíců
|
|
Míra kontroly nemoci
Časové okno: 6 měsíců
|
Míra kontroly onemocnění (DCR), definovaná jako podíl pacientů s CR, PR nebo stabilním onemocněním (SD), jak je hodnoceno na RECIST V1.1.
Analyzovala se DCR 3 a 6 měsíců po zahájení doporučené terapie.
|
6 měsíců
|
|
Zdravotní kvalita živého
Časové okno: 6 měsíců
|
HRQOL, měřeno pomocí Evropské organizace pro výzkum a léčbu dotazníku pro kvalitu rakoviny Kvalita života Core 30 (EORTC QLQ-C30), jak je uvedeno ve výsledcích hlášených pacientem.
|
6 měsíců
|
|
Míra doporučení molekulární nádorové desky
Časové okno: 3 měsíce
|
Míra doporučení MTB, definovaná jako podíl pacientů, kteří dostávají terapeutická doporučení v MTB
|
3 měsíce
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Stefan Fröhling, MD, German Cancer Research Center
- Vrchní vyšetřovatel: Hanno Glimm, MD, Technische Universität Dresden
- Vrchní vyšetřovatel: Richard F Schlenk, MD, University Hospital Heidelberg
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další identifikační čísla studie
- TMO-2501
- TMO 2501 (Jiný identifikátor: German Cancer Research Center)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- ICF
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .