Randomiseret sammenligning af behandling styret af omfattende genom og transkriptomanalyse versus standard for pleje hos patienter med avancerede sjældne kræftformer (rationale) (RATIONALE)
Sjældne kræftformer, defineret ved en forekomst af færre end 6 tilfælde pr. 100.000 personer om året, udgør næsten 25% af voksne maligniteter. De er forbundet med dårlige patientresultater på grund af ufuldstændig biologisk forståelse og utilstrækkelig repræsentation i kliniske forsøg [1]. To address this gap, the DKFZ/NCT/DKTK MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research) program, developed by NCT and DKFZ, integrates whole-genome/exome sequencing (WGS/WES), RNA sequencing (RNA-seq), and genome-wide DNA methylation profiling to inform clinical decision-making in patients with advanced rare cancers ([2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]). Denne tilgang har vist signifikante forbedringer i de samlede responsrater (ORR) i 24% og sygdomsbekæmpelsesgrader (DCR) i 55% af tilfældene, med et progressionsfrit overlevelsesforhold (PFS) større end 1,3 hos 36% af patienterne [4].
Den randomiserede, multi-basket, fase II, italiensk multicenter Rom-undersøgelse udført blandt forbehandlede patienter med metastatisk kræft, demonstrerede, at målrettet terapi styret af omfattende genomisk profilering og molekylær tumorplade (MTB) -anbefalinger signifikant forbedrede den samlede responsrate og progressionsfri overlevelse. Derudover afslørede undersøgelsen en betydelig langvarig PFS-fordel, der strækker sig til 12 måneder og fremover. Selvom toksicitetsprofilerne var forskellige mellem den målrettede terapi og plejestandardgrupper, var forekomsten af bivirkninger sammenlignelig. Disse fund, rapporteret på ESMO (European Society for Medical Oncology) Kongres 2024, understreger MTB'ernes centrale rolle i fremme af præcisions onkologi gennem en tumoragnostisk, molekylært styret terapeutisk tilgang [9].
Formålet med den randomiserede, multicentriske, diagnostiske begrundelsesforsøg er at evaluere effektiviteten af molekylært styret behandling versus standardbehandling hos patienter med sjældne kræftformer ved at sammenligne progressionsfri overlevelse (PFS) mellem de to arme: en øjeblikkelig molekylær profil-informeret behandlingsarm (MPI-arm) og en standardbehandlingsarm med MOLECULAR-profil-informeret behandling ved progression eller inTerbar toxicitetsbehandling (MPI ARM) og en standard behandlingsarm med MOLECULAR-profil-profil-informeret behandling ved progression eller inTerial toxicitet tilicitet tilicitet (MPI) arm).
Patienter med sjældne epiteliale og mesenchymale neoplasmer er jævnt randomiseret i et forhold på 1: 1 til enten MPL -armen eller MPP -armen. Omfattende molekylær profilering inkluderer WGS og RNA-seq for begge arme. En tværfaglig MTB evaluerer disse molekylære profiler og giver klinisk relevante styringsanbefalinger, herunder diagnostisk revurdering, genetisk rådgivning og molekylært informerede behandlingsmuligheder. Anbefalinger kan omfatte matchende patienter til molekylært stratificerede kliniske forsøg eller - hvis der ikke kan identificeres nogen egnede kliniske forsøg - vil koordinerede anvendelser blive tilvejebragt til brug for brug af rutinemæssig klinisk pleje. Det primære effektendepunkt er progressionsfri overlevelse (PFS), hvorimod sekundære endepunkter er samlet overlevelse (OS), den samlede responsrate (ORR), sygdomskontrolhastighed (DCR) efter tre og seks måneder og patientrapporterede resultater (fordele).
Baseret på data fra Master -kohorten forventer vi en median PFS på tre måneder med behandling valgt af lægens skøn. På baggrund af fund fra det igangværende håndværksforsøg (ClinicalTrials.gov: NCT04551521), MTB-styret behandling forventes at have en positiv indflydelse på det primære endepunkt med et fareforhold (HR), der spænder fra 0,4 til 0,6. Hvis man antager, at 30% implementeringsgrad for MTB -anbefalinger, vil en prøvestørrelse på 756 støtteberettigede patienter være pålagt at demonstrere en signifikant forbedring i PFS med øjeblikkelig MTB -styret behandling, hvilket giver en HR på 0,5 for MPI -armen og den samlede undersøgelse HR på 0,7862. Beregningen er baseret på en type 1 -fejl på 5% og en statistisk effekt på 90%. I betragtning af et konservativt skøn, at 20% af patienterne ikke kan evalueres, er den samlede afrundede krævede prøvestørrelse 946 patienter.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Trial Management and Support, NCT Heidelberg Clinical Trial Center
- Telefonnummer: 49 6221 568303 49 6221 566553
- E-mail: rationale_pm@nct-heidelberg.de
Studiesteder
-
-
-
Augsburg, Tyskland, 86156
- Rekruttering
- Universitätsklinikum Augsburg
-
Ledende efterforsker:
- Nina Ditsch, Prof. Dr.
-
Kontakt:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
- Telefonnummer: +49 821400 2994
- E-mail: rainer.claus@uk-augsburg.de
-
Ledende efterforsker:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
-
Berlin, Tyskland, 10117 Berlin
- Rekruttering
- Charité Berlin
-
Kontakt:
- Damian Rieke, Dr. med.
- Telefonnummer: +49 30 450 564621
- E-mail: damian.rieke@charite.de
-
Kontakt:
- Maren Knoedler, Dr. med.
- E-mail: maren.knoedler@charite.de
-
Ledende efterforsker:
- Damian Rieke, Dr. med.
-
Underforsker:
- Maren Knoedler, Dr. med.
-
Cologne, Tyskland, 50937
- Rekruttering
- Universitäts-Klinikum Köln
-
Kontakt:
- Sebastian Michels, Dr. med.
- Telefonnummer: +49 221 478-39693
- E-mail: sebastian.michels@uk-koeln.de
-
Ledende efterforsker:
- Sebastian Michels, Dr.
-
Dresden, Tyskland, 01307
- Rekruttering
- Medizinische Fakultät der TU Dresden
-
Kontakt:
- Christoph Heining, Dr. med.
- E-mail: christoph.heining@nct-dresden.de
-
Kontakt:
- Hanno Glimm, Prof.
- E-mail: hanno.glimm@nct-dresden.de
-
Ledende efterforsker:
- Hanno Glimm, Prof.
-
Underforsker:
- Christoph Heining, Dr. med.
-
Erlangen, Tyskland, 91054
- Rekruttering
- Uniklinikum Erlangen
-
Kontakt:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
- Telefonnummer: +49 9131 85 45 0 21
- E-mail: Silvia.Spoerl@uk-erlangen.de
-
Ledende efterforsker:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
-
Essen, Tyskland, 45147
- Rekruttering
- Universitätsmedizin Essen
-
Kontakt:
- Sebastian Bauer, Prof.
- Telefonnummer: +49 201 723 2112
- E-mail: sebastian.bauer@uk-essen.de
-
Ledende efterforsker:
- Sebastian Bauer, Prof.
-
Freiburg im Breisgau, Tyskland, 79106
- Ikke rekrutterer endnu
- Universitätsklinikum Freiburg, Tumorzentrum Freiburg - CCCF
-
Kontakt:
- Matthias Weiß, Dr. med.
- Telefonnummer: +49 761 270-32902
- E-mail: matthias.weiss@uniklinik-freiburg.de
-
Kontakt:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
- Telefonnummer: +49 761 270-35360
- E-mail: elisabeth.schorb@uniklinik-freiburg.de
-
Ledende efterforsker:
- Matthias Weiß, Dr. med.
-
Underforsker:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
-
Hamburg, Tyskland, 20246
- Ikke rekrutterer endnu
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
-
Kontakt:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
- Telefonnummer: +49 40 7410 - 0
- E-mail: m.christopeit@uke.de
-
Ledende efterforsker:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
-
Heidelberg, Tyskland, 69120
- Rekruttering
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
Kontakt:
- Richard Schlenk, Prof.
- Telefonnummer: +49 6221 56- 6228
- E-mail: richard.schlenk@nct-heidelberg.de
-
Ledende efterforsker:
- Richard Schlenk, Prof.
-
Ledende efterforsker:
- Stefan Fröhling, Prof.
-
Mainz, Tyskland, 55131
- Ikke rekrutterer endnu
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg- Universität Mainz
-
Kontakt:
- Alexander Desuki, Dr. med.
- Telefonnummer: +49 6131 17-5999
- E-mail: Alexander.Desuki@unimedizin-mainz.de
-
Ledende efterforsker:
- Alexander Desuki, Dr. med.
-
München, Tyskland, 81377
- Ikke rekrutterer endnu
- Comprehensive Cancer Center , LMU München
-
Kontakt:
- Kevin Fink
- Telefonnummer: +49 89 4400 0
- E-mail: Kevin.Fink@med.uni-muenchen.de
-
Ledende efterforsker:
- Kevin Fink
-
Underforsker:
- Benedikt Westphalen, Dr. med.
-
Regensburg, Tyskland, 93053
- Rekruttering
- Comprehensive Cancer Center Ostbayern (CCCO) Universitätsklinikum Regensburg,
-
Kontakt:
- Florian Lüke, Dr. med.
- Telefonnummer: +49 941 944-38217
- E-mail: Florian.Lueke@klinik.uni-regensburg.de
-
Ledende efterforsker:
- Florian Lüke, Dr. med.
-
Underforsker:
- Daniel Heudobler, Dr. med.
-
Stuttgart, Tyskland, 70376
- Rekruttering
- Robert Bosch Krankenhaus Stuttgart
-
Kontakt:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
- Telefonnummer: +49 711 8101 3700
- E-mail: matthias.schwab@ikp-stuttgart.de
-
Kontakt:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
- E-mail: hans-georg.kopp@rbk.de
-
Ledende efterforsker:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
-
Ledende efterforsker:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
-
Tübingen, Tyskland, 72076
- Rekruttering
- Universitatsklinikum Tubingen
-
Kontakt:
- Thorben Groß, Dr. med.
- Telefonnummer: +49 7071 29-82711
-
Ledende efterforsker:
- Thorben Groß, Dr. med.
-
Underforsker:
- Ulrich Lauer, Prof.
-
Ulm, Tyskland, 89081
- Rekruttering
- Universitätsklinikum Ulm
-
Kontakt:
- Verena Gaidzik, Prof.
- Telefonnummer: +49 731 500 45501
- E-mail: verena.gaidzik@uniklinik-ulm.de
-
Ledende efterforsker:
- Verena Gaidzik, Prof.
-
Underforsker:
- Hartmut Döhner, Prof.
-
Würzburg, Tyskland, 97080
- Rekruttering
- Universitätsklinium Würzburg
-
Kontakt:
- Ralf Bargou, Prof.
- Telefonnummer: +49 931 201 35156
- E-mail: Bargou_r@ukw.de
-
Kontakt:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
- Telefonnummer: +49 931 201 35060
- E-mail: Deschler_b@ukw.de
-
Ledende efterforsker:
- Ralf Bargou, Prof.
-
Ledende efterforsker:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Alder ≥ 18 år, ingen øvre aldersgrænse
- Patienter med lokalt avanceret og/eller metastatisk sjælden epitel eller mesenchymal kræft (lige antal patienter) uden helbredende behandlingsmulighed
- Progressiv sygdom eller forventet progression af sygdommen estimeret af kliniske parametre, passende biomarkører og andre (f.eks. Radiografiske) metoder * Mindst en målbar læsion, der er blevet vurderet nøjagtigt ved hjælp af computertomografi (CT) eller magnetisk resonansafbildning (MRI) ved baseline og er tilgængelig for at gentage evaluering i MRI/CT -billeder
- Patienter skal have modtaget mindst en standardterapi for avanceret sygdom i henhold til de nuværende retningslinjer eller konsensusanbefalinger eller ikke har nogen standardbehandling tilgængelig
- Mulighed for at udføre frisk tumorbiopsi i henhold til lokale SOP'er eller tilgængelighed af friske frosne tumorprøver med tilstrækkeligt tumorcelleindhold indsamlet inden for 3 måneder før tilmeldingen
- ECOG PS ≤ 2.
- Patientens evne til at forstå karakter og konsekvenser af det kliniske forsøg
- Patienten skal være villig og i stand til at gennemgå efterfølgende behandling (f.eks. I et klinisk forsøg) med molekylær guidet terapi i henhold til MTB -anbefalingen
- Tilgængelighed af komplet information om al medicinsk behandling, der er givet før undersøgelsesdeltagelse, dvs. remissionsstatus inden behandlingsstart, dosering og tidspunkt for anvendt medikamenter, remissionsstatus og progressionsdato efter behandling
Ekskluderingskriterier:
- Demens eller betydelig kognitiv svækkelse
- Epilepsi kræver farmakologisk behandling
- Tidligere allogen knoglemarv eller fast organtransplantation
- Hæmatologiske maligniteter og primære hjernesvulster.
- Tidligere omfattende molekylær profilering af WGS, WES, RNA-seq eller store målrettede paneler.
- Patienter med symptomatiske eller ukontrollerede hjernemetastaser og patienter med symptomatiske eller ukontrolleret rygmarvskomprimering. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser er berettigede, forudsat at patienten hverken har oplevet et anfald eller havde en klinisk signifikant ændring i neurologisk status inden for de tre måneder før tilmeldingen. Alle patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser skal være klinisk stabile i mindst 1 måned efter afslutningen af behandlingen og uden for steroidbehandling i en måned, begge inden undersøgelsesregistrering.
- Bortset fra malignitet end undersøgelsesindikation inden for de sidste 5 år undtagen: kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft, curativt behandlet in situ-kræft i livmoderhalsen, duktalt karcinom in situ (DCIS), trin 1, grad 1 endometriekarcinom, prostatacancer med lav risiko, eller andre maligniteter, der er behandlet, der blev behandlet uden bevis for sygdomme i ≥5 år.
- Historie om intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning; Intet løbende krav til dexamethason til CNS -sygdom; Patienter på en stabil dosis antikonvulsiva er tilladt
- Kendt ukontrolleret eller signifikant hjerte -kar -sygdom, inklusive et af følgende:
- Historie om hjertesvigt NYHA KLASSE 3 ELLER 4
- Historie om ukontrolleret angina pectoris, arytmier eller myokardieinfarkt inden for 12 måneder før screening.
- Levercirrhosis historie
- Neurologisk eller psykiatrisk lidelse, der forstyrrer evnen til at give informeret samtykke.
- Kendt eller mistænkt aktiv alkohol- eller stofmisbrug.
- Patienter med manglende evne til at modtage orale medicin.
- Undladelse af at give samtykke til registrering, opbevaring og behandling af individuelle sygdomsegenskaber og klinisk forløb samt til at informere den primære pleje læge om deltagerens engagement i undersøgelsen.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
|---|
|
MPI-ARM
En øjeblikkelig molekylær profilinformeret behandlingsarm (MPI ARM)
|
|
MPP-ARM
Standard behandlingsarm med molekylær profilinformeret behandling efter progression eller utålelig toksicitet efter standardterapi
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progression gratis overlevelse
Tidsramme: 48 måneder
|
Progression Free Survival (PFS) målt fra (i) start af den genomiske styrede behandling eller (ii) standard-af-pleje-behandling startede efter randomisering, indtil radiografisk sygdomsprogression eller død, uanset hvad der forekommer. Patienter i live og progressionsfri censureres til sidst tumormåling i henhold til radiografisk og sygdomsspecifik vurdering. For patienter, der gennemgår aktiv tumorterapi før randomisering (brodannelse af behandling), måles PFS fra (i) start af den genomiske styrede behandling eller (ii) behandlingsbehandling begyndte at følge brodannende behandling, indtil progression af radiografisk sygdom eller død, død, Uanset hvad der sker først. |
48 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: 48 måneder
|
Overordnet overlevelse (OS), tiden fra randomisering til døden af enhver årsag.
Patienter uden begivenhed censureres på den sidste dato for opfølgning.
|
48 måneder
|
|
R-progression fri overlevelse
Tidsramme: 48 måneder
|
RPF'er, defineret som tidspunktet fra randomisering til tid til udvikling af sygdommen eller død af enhver årsag, uanset hvad der forekommer først.
|
48 måneder
|
|
MR-progression fri overlevelse
Tidsramme: 48 måneder
|
MRPF'er, defineret som tidspunktet fra frigivelse af MTB -rapport til tid for progression af sygdommen eller død af enhver årsag, uanset hvad der forekommer først.
|
48 måneder
|
|
Parret progression gratis overlevelse
Tidsramme: 48 måneder
|
Parret progression gratis overlevelse (PFS-forhold) observeret med genomisk guidet behandling (PFS2) og progression fri overlevelse observeret direkte før genomisk styret behandling (PFS1)
|
48 måneder
|
|
Samlet svarprocent
Tidsramme: 6 måneder
|
Den samlede responsrate (ORR), defineret som andelen af patienter med komplet respons (CR) eller delvis respons (PR) som vurderet pr. RECIST V1.1 ved 3 og 6 måneder efter starten af den anbefalede terapi analyseres.
|
6 måneder
|
|
Sygdomskontrolhastighed
Tidsramme: 6 måneder
|
Sygdomskontrolhastighed (DCR), defineret som andelen af patienter med CR, PR eller stabil sygdom (SD) som vurderet pr. RECIST V1.1.
DCR ved 3 og 6 måneder efter starten af den anbefalede terapi analyseres.
|
6 måneder
|
|
Sundhedsrelateret kvalitet af live
Tidsramme: 6 måneder
|
HRQOL, målt ved hjælp af den europæiske organisation for forskning og behandling af kræftkvalitet i livets spørgeskema kerne 30 (EORTC QLQ-C30) som præsenteret i patientrapporterede resultater.
|
6 måneder
|
|
Molekylær tumorplade Anbefalingshastighed
Tidsramme: 3 måneder
|
MTB -anbefalingsgrad, defineret som andelen af patienter, der modtager terapeutiske anbefalinger i MTB
|
3 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Stefan Fröhling, MD, German Cancer Research Center
- Ledende efterforsker: Hanno Glimm, MD, Technische Universität Dresden
- Ledende efterforsker: Richard F Schlenk, MD, University Hospital Heidelberg
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Andre undersøgelses-id-numre
- TMO-2501
- TMO 2501 (Anden identifikator: German Cancer Research Center)
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- STUDY_PROTOCOL
- ICF
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .