Confronto randomizzato di trattamento guidato da analisi completa del genoma e del trascrittoma rispetto allo standard di cura nei pazienti con tumori rari avanzati (razionale) (RATIONALE)
I tumori rari, definiti da un'incidenza di meno di 6 casi per 100.000 persone all'anno, costituiscono quasi il 25% delle neoplasie degli adulti. Sono associati a scarsi risultati dei pazienti dovuti a una comprensione biologica incompleta e una rappresentazione inadeguata negli studi clinici [1]. Per colmare questo divario, il programma DKFZ/NCT/DKTK (Stratificazione aiuti molecolarmente per la ricerca sull'eradicazione del tumore), sviluppato da NCT e DKFZ, integra il sequenziamento dell'intero genoma/esoma (WGS/WES), il sequenziamento dell'RNA (RNA-seq) e il sequenziamento del genoma del genoma di dna di incidenza con le decisioni cliniche in materia di decisioni avanzate (RNA, [RNA] [3], [4], [5], [6], [7], [8]). Questo approccio ha dimostrato significativi miglioramenti dei tassi di risposta complessivi (ORR) nel 24% e dei tassi di controllo della malattia (DCR) nel 55% dei casi, con un rapporto di sopravvivenza libera da progressione (PFS) superiore all'1,3 nel 36% dei pazienti [4].
Lo studio randomizzato, multi-cesto, di fase II e di Roma multicentrico italiano condotto tra pazienti pretrattati con carcinoma metastatico, ha dimostrato che la terapia mirata guidata da una profilazione genomica completa e le raccomandazioni della scheda tumorale molecolare (MTB) hanno migliorato significativamente il tasso di risposta complessivo e la sopravvivenza libera da progressione. Inoltre, lo studio ha rivelato un sostanziale beneficio PFS a lungo termine che si estende a 12 mesi e oltre. Sebbene i profili di tossicità differivano tra la terapia mirata e i gruppi standard di cura, l'incidenza di eventi avversi era comparabile. Questi risultati, riportati all'ESMO (European Society for Medical Oncology) Congress 2024, sottolineano il ruolo fondamentale degli MTB nel far avanzare l'oncologia di precisione attraverso un approccio terapeutico agnostico tumorale, molecolare [9].
The objective of the randomized, multicentric, diagnostic RATIONALE trial is to evaluate the efficacy of molecularly guided treatment versus standard treatment in patients with rare cancers by comparing progression-free survival (PFS) between the two arms: an immediate molecular profile-informed treatment arm (MPI arm) and a standard treatment arm with molecular profile-informed treatment upon progression or intolerable toxicity after standard therapy (MPP arm).
I pazienti con rare neoplasie epiteliali e mesenchimali sono uniformemente randomizzati in un rapporto 1: 1 rispetto al braccio MPL o al braccio MPP. La profilazione molecolare completa include WGS e RNA-seq per entrambe le braccia. Un MTB multidisciplinare valuta questi profili molecolari e fornisce raccomandazioni di gestione clinicamente rilevanti, tra cui la rivalutazione diagnostica, la consulenza genetica e le opzioni di trattamento molecolarmente informate. Le raccomandazioni possono includere pazienti abbinati a studi clinici stratificati molecolari o - se non è possibile identificare studi clinici adeguati - verranno fornite applicazioni coordinate per l'uso off -label nelle cure cliniche di routine. L'endpoint di efficacia primaria è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari sono la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta globale (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR) dopo tre e sei mesi e esiti riferiti al paziente (PRO).
Sulla base dei dati della coorte principale, prevediamo una PFS mediana di tre mesi con il trattamento selezionato dalla discrezione del medico. Attingendo ai risultati dello studio artigianale in corso (ClinicalTrials.gov: NCT04551521), il trattamento guidato da MTB dovrebbe avere un impatto positivo sull'endpoint primario con un rapporto di pericolo (HR) che varia da 0,4 a 0,6. Supponendo il tasso di implementazione del 30% delle raccomandazioni MTB, sarà necessaria una dimensione del campione di 756 pazienti ammissibili per dimostrare un miglioramento significativo dei PF con un trattamento guidato da MTB immediato, producendo una HR di 0,5 per il braccio MPI e le risorse umane di studio complessiva di 0,7862. Il calcolo si basa su un errore di tipo 1 del 5% e su una potenza statistica del 90%. Considerando una stima conservativa che il 20% dei pazienti non sarà valutabile, la dimensione del campione richiesta totale è di 946 pazienti.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Trial Management and Support, NCT Heidelberg Clinical Trial Center
- Numero di telefono: 49 6221 568303 49 6221 566553
- Email: rationale_pm@nct-heidelberg.de
Luoghi di studio
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Augsburg, Germania, 86156
- Reclutamento
- Universitätsklinikum Augsburg
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Investigatore principale:
- Nina Ditsch, Prof. Dr.
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Contatto:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
- Numero di telefono: +49 821400 2994
- Email: rainer.claus@uk-augsburg.de
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Investigatore principale:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
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Berlin, Germania, 10117 Berlin
- Reclutamento
- Charité Berlin
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Contatto:
- Damian Rieke, Dr. med.
- Numero di telefono: +49 30 450 564621
- Email: damian.rieke@charite.de
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Contatto:
- Maren Knoedler, Dr. med.
- Email: maren.knoedler@charite.de
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Investigatore principale:
- Damian Rieke, Dr. med.
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Sub-investigatore:
- Maren Knoedler, Dr. med.
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Cologne, Germania, 50937
- Reclutamento
- Universitäts-Klinikum Köln
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Contatto:
- Sebastian Michels, Dr. med.
- Numero di telefono: +49 221 478-39693
- Email: sebastian.michels@uk-koeln.de
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Investigatore principale:
- Sebastian Michels, Dr.
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Dresden, Germania, 01307
- Reclutamento
- Medizinische Fakultät der TU Dresden
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Contatto:
- Christoph Heining, Dr. med.
- Email: christoph.heining@nct-dresden.de
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Contatto:
- Hanno Glimm, Prof.
- Email: hanno.glimm@nct-dresden.de
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Investigatore principale:
- Hanno Glimm, Prof.
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Sub-investigatore:
- Christoph Heining, Dr. med.
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Erlangen, Germania, 91054
- Reclutamento
- Uniklinikum Erlangen
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Contatto:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
- Numero di telefono: +49 9131 85 45 0 21
- Email: Silvia.Spoerl@uk-erlangen.de
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Investigatore principale:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
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Essen, Germania, 45147
- Reclutamento
- Universitätsmedizin Essen
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Contatto:
- Sebastian Bauer, Prof.
- Numero di telefono: +49 201 723 2112
- Email: sebastian.bauer@uk-essen.de
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Investigatore principale:
- Sebastian Bauer, Prof.
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Freiburg im Breisgau, Germania, 79106
- Non ancora reclutamento
- Universitätsklinikum Freiburg, Tumorzentrum Freiburg - CCCF
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Contatto:
- Matthias Weiß, Dr. med.
- Numero di telefono: +49 761 270-32902
- Email: matthias.weiss@uniklinik-freiburg.de
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Contatto:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
- Numero di telefono: +49 761 270-35360
- Email: elisabeth.schorb@uniklinik-freiburg.de
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Investigatore principale:
- Matthias Weiß, Dr. med.
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Sub-investigatore:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
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Hamburg, Germania, 20246
- Non ancora reclutamento
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
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Contatto:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
- Numero di telefono: +49 40 7410 - 0
- Email: m.christopeit@uke.de
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Investigatore principale:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
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Heidelberg, Germania, 69120
- Reclutamento
- Universitatsklinikum Heidelberg
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Contatto:
- Richard Schlenk, Prof.
- Numero di telefono: +49 6221 56- 6228
- Email: richard.schlenk@nct-heidelberg.de
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Investigatore principale:
- Richard Schlenk, Prof.
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Investigatore principale:
- Stefan Fröhling, Prof.
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Mainz, Germania, 55131
- Non ancora reclutamento
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg- Universität Mainz
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Contatto:
- Alexander Desuki, Dr. med.
- Numero di telefono: +49 6131 17-5999
- Email: Alexander.Desuki@unimedizin-mainz.de
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Investigatore principale:
- Alexander Desuki, Dr. med.
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München, Germania, 81377
- Non ancora reclutamento
- Comprehensive Cancer Center , LMU München
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Contatto:
- Kevin Fink
- Numero di telefono: +49 89 4400 0
- Email: Kevin.Fink@med.uni-muenchen.de
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Investigatore principale:
- Kevin Fink
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Sub-investigatore:
- Benedikt Westphalen, Dr. med.
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Regensburg, Germania, 93053
- Reclutamento
- Comprehensive Cancer Center Ostbayern (CCCO) Universitätsklinikum Regensburg,
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Contatto:
- Florian Lüke, Dr. med.
- Numero di telefono: +49 941 944-38217
- Email: Florian.Lueke@klinik.uni-regensburg.de
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Investigatore principale:
- Florian Lüke, Dr. med.
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Sub-investigatore:
- Daniel Heudobler, Dr. med.
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Stuttgart, Germania, 70376
- Reclutamento
- Robert Bosch Krankenhaus Stuttgart
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Contatto:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
- Numero di telefono: +49 711 8101 3700
- Email: matthias.schwab@ikp-stuttgart.de
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Contatto:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
- Email: hans-georg.kopp@rbk.de
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Investigatore principale:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
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Investigatore principale:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
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Tübingen, Germania, 72076
- Reclutamento
- Universitatsklinikum Tubingen
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Contatto:
- Thorben Groß, Dr. med.
- Numero di telefono: +49 7071 29-82711
-
Investigatore principale:
- Thorben Groß, Dr. med.
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Sub-investigatore:
- Ulrich Lauer, Prof.
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Ulm, Germania, 89081
- Reclutamento
- Universitätsklinikum Ulm
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Contatto:
- Verena Gaidzik, Prof.
- Numero di telefono: +49 731 500 45501
- Email: verena.gaidzik@uniklinik-ulm.de
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Investigatore principale:
- Verena Gaidzik, Prof.
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Sub-investigatore:
- Hartmut Döhner, Prof.
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Würzburg, Germania, 97080
- Reclutamento
- Universitätsklinium Würzburg
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Contatto:
- Ralf Bargou, Prof.
- Numero di telefono: +49 931 201 35156
- Email: Bargou_r@ukw.de
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Contatto:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
- Numero di telefono: +49 931 201 35060
- Email: Deschler_b@ukw.de
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Investigatore principale:
- Ralf Bargou, Prof.
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Investigatore principale:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Età ≥ 18 anni, nessun limite di età superiore
- Pazienti con carcinoma epiteliale o mesenchimale raro e/o metastatico localmente avanzato e/o metastatico (uguale numero di pazienti) senza opzione di trattamento curativo
- Malattia progressiva o progressione prevista della malattia stimata da parametri clinici, biomarcatori adatti e altri (ad es. Radiografico) Metodi * Almeno una lesione misurabile che è stata accuratamente valutata dalla tomografia computerizzata (CT) o dalla risonanza magnetica (MRI) al basale ed è suscettibile di ripetere la valutazione nelle immagini MRI/CT
- I pazienti devono aver ricevuto almeno una terapia standard per la malattia avanzata secondo le linee guida attuali o raccomandazioni di consenso o non hanno una terapia standard disponibile
- Possibilità di eseguire biopsia tumorale fresca in base alle SOP locali o alla disponibilità di campioni di tumore fresco congelati con contenuto di cellule tumorali sufficiente raccolto entro 3 mesi prima dell'iscrizione
- ECOG PS ≤ 2.
- Capacità del paziente di comprendere il carattere e le conseguenze della sperimentazione clinica
- Il paziente deve essere disposto e in grado di sottoporsi al trattamento successivo (ad es. In uno studio clinico) con terapia molecolare guidata secondo la raccomandazione MTB
- Disponibilità di informazioni complete su tutti i cure mediche fornite prima della partecipazione allo studio, ovvero lo stato di remissione prima dell'inizio del trattamento, del dosaggio e dei tempi dei farmaci applicati, dello stato di remissione e della data di progressione dopo il trattamento
Criteri di esclusione:
- Demenza o significativa compromissione cognitiva
- Epilessia che richiede un trattamento farmacologico
- Precedente midollo osseo allogenico o trapianto di organi solidi
- Tumori ematologici e tumori cerebrali primari.
- Profilazione molecolare completa prima di WGS, WES, RNA-Seq o grandi pannelli mirati.
- Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o non controllate e pazienti con compressione del midollo spinale sintomatico o non controllato. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono ammissibili, a condizione che il paziente non abbia sperimentato una crisi né ha avuto un cambiamento clinicamente significativo nello stato neurologico nei tre mesi precedenti l'iscrizione. Tutti i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate devono essere clinicamente stabili per almeno 1 mese dopo il completamento del trattamento e il trattamento degli steroidi per un mese, entrambi prima dell'iscrizione allo studio.
- Malignità diversa dall'indicazione dello studio negli ultimi 5 anni tranne: carcinoma cutaneo non melanoma curato in modo curativo, curato in situ carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ (DCIS), stadio 1, carcinoma endometriale di grado 1, carcinoma endometriale di grado 1 anni.
- Storia dell'emorragia intracranica o dell'emorragia del midollo spinale; Nessun requisito continuo per il desametasone per la malattia del SNC; Sono consentiti pazienti con una dose stabile di anticonvulsiranti
- Malattia cardiovascolare non controllata o significativa, compresa una delle seguenti:
- STORIA DELLA FUNSIONE LA CAGLIE NYHA CLASSE 3 o 4
- Storia di angina pectoris non controllata, aritmie o infarto del miocardio entro 12 mesi prima dello screening.
- Storia della cirrosi epatica
- Disturbo neurologico o psichiatrico che interferisce con la capacità di dare il consenso informato.
- Abuso di alcol o droga attivo o sospetto.
- Pazienti con incapacità di ricevere farmaci orali.
- Mancata consenso per la registrazione, lo stoccaggio e l'elaborazione delle caratteristiche delle singole malattie e del corso clinico, nonché per informare il medico di base sul coinvolgimento del partecipante nello studio.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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MPI-ARM
Un braccio di trattamento con informazione molecolare immediata (ARM MPI)
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Braccio mpp
braccio di trattamento standard con trattamento molecolare informato dal profilo su progressione o tossicità intollerabile dopo terapia standard
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: 48 mesi
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La sopravvivenza libera da progressione (PFS) misurata da (i) inizio del trattamento guidato dalla genomica o (ii) trattamento standard di cura è iniziato dopo la randomizzazione fino a quando la progressione o la morte della malattia radiografica, qualunque cosa accada prima. I pazienti vivi e privi di progressione sono censurati all'ultima misurazione del tumore in base alla valutazione radiografica e specifica della malattia. Per i pazienti sottoposti a terapia tumorale attiva prima della randomizzazione (trattamento con ponte), la PFS viene misurata dall'inizio (i) del trattamento guidato dalla genomica o (ii) trattamento standard di cura è iniziato a seguito del trattamento con ponte fino alla progressione o alla morte della malattia radiografica, Qualunque cosa accada prima. |
48 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 48 mesi
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Sopravvivenza globale (OS), il tempo dalla randomizzazione fino alla morte per qualsiasi causa.
I pazienti senza evento sono censurati nell'ultima data di follow-up.
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48 mesi
|
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Sopravvivenza libera da R-progressione
Lasso di tempo: 48 mesi
|
RPFS, definiti come il tempo dalla randomizzazione al tempo di progressione della malattia o della morte per qualsiasi causa, qualunque cosa accada prima.
|
48 mesi
|
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Sopravvivenza libera da Mr-Progression
Lasso di tempo: 48 mesi
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MRPFS, definito come il tempo dal rilascio del rapporto MTB al tempo di progressione della malattia o della morte per qualsiasi causa, qualunque cosa accada prima.
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48 mesi
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Sopravvivenza libera da progressione accoppiata
Lasso di tempo: 48 mesi
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Sopravvivenza libera da progressione accoppiata (rapporto PFS) osservata con il trattamento guidato genomico (PFS2) e la sopravvivenza libera da progressione osservata direttamente prima del trattamento guidato dalla genomica (PFS1)
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48 mesi
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Tasso di risposta complessivo
Lasso di tempo: 6 mesi
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Tasso di risposta complessivo (ORR), definito come la proporzione di pazienti con risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) come valutato per RECIST V1.1 a 3 e 6 mesi dopo l'inizio della terapia raccomandata.
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6 mesi
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Tasso di controllo delle malattie
Lasso di tempo: 6 mesi
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Tasso di controllo della malattia (DCR), definito come la proporzione di pazienti con CR, PR o malattia stabile (DS) come valutato per RECIST V1.1.
Viene analizzato DCR a 3 e 6 mesi dopo l'inizio della terapia raccomandata.
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6 mesi
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Qualità relativa alla salute del vivo
Lasso di tempo: 6 mesi
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HRQOL, misurato utilizzando l'organizzazione europea per la ricerca e il trattamento della qualità del cancro del questionario Core 30 (EORTC QLQ-C30) come presentato nei risultati riportati dal paziente.
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6 mesi
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Tasso di raccomandazione del tumore molecolare
Lasso di tempo: 3 mesi
|
Tasso di raccomandazione MTB, definito come la proporzione di pazienti che ricevono raccomandazioni terapeutiche nell'MTB
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3 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Stefan Fröhling, MD, German Cancer Research Center
- Investigatore principale: Hanno Glimm, MD, Technische Universität Dresden
- Investigatore principale: Richard F Schlenk, MD, University Hospital Heidelberg
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Altri numeri di identificazione dello studio
- TMO-2501
- TMO 2501 (Altro identificatore: German Cancer Research Center)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- ICF
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .