Gerandomiseerde vergelijking van behandeling geleid door uitgebreide genoom- en transcriptoomanalyse versus zorgstandaard bij patiënten met gevorderde zeldzame kankers (Rationale) (RATIONALE)
Zeldzame kankers, gedefinieerd door een incidentie van minder dan 6 gevallen per 100.000 personen per jaar, vormen bijna 25% van de volwassen maligniteiten. Ze worden geassocieerd met slechte patiëntuitkomsten als gevolg van onvolledig biologisch begrip en onvoldoende weergave in klinische onderzoeken [1]. Om deze kloof aan te pakken, integreert de DKFZ/NCT/DKTK Master (Molecular Aided Stratification for Tumor Eradication Research) -programma, ontwikkeld door NCT en DKFZ, hele genoom/exome-sequencing (WGS/WES), RNA-sequencing (RNA-SEQ) en genoom-brede dNA-methylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylmethylprofilering van de geavanceerde zeldzame cancers ([2], met geavanceerde zeldzame cancers (RNA-zeldzaam [3], [4], [5], [6], [7], [8]). Deze benadering heeft in 55% van de gevallen significante verbeteringen in de totale responspercentages (ORR) aangetoond in 24% en ziektecontroletarieven (DCR), met een progressievrije overlevingsverhouding (PFS) -verhouding groter dan 1,3 bij 36% van de patiënten [4].
De gerandomiseerde, multi-basket, fase II, Italiaanse multicenter Rome-studie uitgevoerd bij voorbehandelde patiënten met metastatische kanker, toonde aan dat gerichte therapie geleid door uitgebreide genomische profilering en moleculaire tumorbord (MTB) aanbevelingen aanzienlijk verbeterde de algehele respons en progressievrije overleving. Bovendien onthulde het onderzoek een aanzienlijk PFS-voordeel op lange termijn dat zich uitstrekt tot 12 maanden en daarna. Hoewel de toxiciteitsprofielen verschilden tussen de beoogde therapie en standaard van zorggroepen, was de incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar. Deze bevindingen, gerapporteerd op het ESMO (European Society for Medical Oncology) Congress 2024, benadrukken de cruciale rol van MTB's bij het bevorderen van precisie -oncologie door een tumor -agnostische, moleculair geleide therapeutische benadering [9].
Het doel van de gerandomiseerde, multicentrische, diagnostische redeneringstudie is het evalueren van de werkzaamheid van moleculair geleide behandeling versus standaardbehandeling bij patiënten met zeldzame kankers door progressievrije overleving (PFS) te vergelijken tussen de twee armen: een onmiddellijke moleculaire profiel-profiel-behandelingsarm (MPI-arm (MPI-arm (MPI-arm) en een standaard behandelingsarm met moleculaire behandeling (MPI-arm (MPI-arm (MPI ARM) en een standaardbehandelingsarm met moleculaire behandeling (MPI-arm (MPI-arm (MPI ARM) en een standaardbehandelingsarm met moleculaire behandeling (MPI-arm).
Patiënten met zeldzame epitheliale en mesenchymale neoplasmata worden gelijkmatig gerandomiseerd in een 1: 1 -verhouding tot de MPL -arm of MPP -arm. Uitgebreide moleculaire profilering omvat WGS en RNA-seq voor beide armen. Een multidisciplinaire MTB evalueert deze moleculaire profielen en biedt klinisch relevante managementaanbevelingen, waaronder diagnostische herevaluatie, genetische counseling en moleculair geïnformeerde behandelingsopties. Aanbevelingen kunnen overeenkomen met het matchen van patiënten met moleculair gestratificeerde klinische onderzoeken of - als er geen geschikte klinische onderzoeken kunnen worden geïdentificeerd - worden gecoördineerde toepassingen verstrekt voor off -label gebruik bij routinematige klinische zorg. Het primaire eindpunt van de werkzaamheid is progressievrije overleving (PFS), terwijl secundaire eindpunten algehele overleving (OS), het totale responspercentage (ORR), ziektebestrijdingssnelheid (DCR) zijn na drie en zes maanden en uit de patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO's).
Op basis van gegevens van het Master Cohort verwachten we een mediane PFS van drie maanden met behandeling die door de discretie van de arts is geselecteerd. Op basis van bevindingen uit de lopende ambachtsproef (ClinicalTrials.gov: NCT04551521), zal naar verwachting MTB-geleide behandeling het primaire eindpunt positief beïnvloeden met een hazard ratio (HR) variërend van 0,4 tot 0,6. Uitgaande van 30% implementatiepercentage van MTB -aanbevelingen, zal een steekproefomvang van 756 in aanmerking komende patiënten verplicht zijn om een significante verbetering van PFS aan te tonen met onmiddellijke MTB -geleide behandeling, wat een HR van 0,5 oplevert voor de MPI -arm en de algemene studie HR van 0,7862. De berekening is gebaseerd op een type 1 -fout van 5% en een statistisch vermogen van 90%. Gezien een conservatieve schatting dat 20% van de patiënten niet zal worden geëvalueerd, is de totale afgeronde vereiste steekproefgrootte 946 patiënten.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Trial Management and Support, NCT Heidelberg Clinical Trial Center
- Telefoonnummer: 49 6221 568303 49 6221 566553
- E-mail: rationale_pm@nct-heidelberg.de
Studie Locaties
-
-
-
Augsburg, Duitsland, 86156
- Werving
- Universitätsklinikum Augsburg
-
Hoofdonderzoeker:
- Nina Ditsch, Prof. Dr.
-
Contact:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
- Telefoonnummer: +49 821400 2994
- E-mail: rainer.claus@uk-augsburg.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
-
Berlin, Duitsland, 10117 Berlin
- Werving
- Charité Berlin
-
Contact:
- Damian Rieke, Dr. med.
- Telefoonnummer: +49 30 450 564621
- E-mail: damian.rieke@charite.de
-
Contact:
- Maren Knoedler, Dr. med.
- E-mail: maren.knoedler@charite.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Damian Rieke, Dr. med.
-
Onderonderzoeker:
- Maren Knoedler, Dr. med.
-
Cologne, Duitsland, 50937
- Werving
- Universitäts-Klinikum Köln
-
Contact:
- Sebastian Michels, Dr. med.
- Telefoonnummer: +49 221 478-39693
- E-mail: sebastian.michels@uk-koeln.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Sebastian Michels, Dr.
-
Dresden, Duitsland, 01307
- Werving
- Medizinische Fakultät der TU Dresden
-
Contact:
- Christoph Heining, Dr. med.
- E-mail: christoph.heining@nct-dresden.de
-
Contact:
- Hanno Glimm, Prof.
- E-mail: hanno.glimm@nct-dresden.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Hanno Glimm, Prof.
-
Onderonderzoeker:
- Christoph Heining, Dr. med.
-
Erlangen, Duitsland, 91054
- Werving
- Uniklinikum Erlangen
-
Contact:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
- Telefoonnummer: +49 9131 85 45 0 21
- E-mail: Silvia.Spoerl@uk-erlangen.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
-
Essen, Duitsland, 45147
- Werving
- Universitätsmedizin Essen
-
Contact:
- Sebastian Bauer, Prof.
- Telefoonnummer: +49 201 723 2112
- E-mail: sebastian.bauer@uk-essen.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Sebastian Bauer, Prof.
-
Freiburg im Breisgau, Duitsland, 79106
- Nog niet aan het werven
- Universitätsklinikum Freiburg, Tumorzentrum Freiburg - CCCF
-
Contact:
- Matthias Weiß, Dr. med.
- Telefoonnummer: +49 761 270-32902
- E-mail: matthias.weiss@uniklinik-freiburg.de
-
Contact:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
- Telefoonnummer: +49 761 270-35360
- E-mail: elisabeth.schorb@uniklinik-freiburg.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Matthias Weiß, Dr. med.
-
Onderonderzoeker:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
-
Hamburg, Duitsland, 20246
- Nog niet aan het werven
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
-
Contact:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
- Telefoonnummer: +49 40 7410 - 0
- E-mail: m.christopeit@uke.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
-
Heidelberg, Duitsland, 69120
- Werving
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
Contact:
- Richard Schlenk, Prof.
- Telefoonnummer: +49 6221 56- 6228
- E-mail: richard.schlenk@nct-heidelberg.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Richard Schlenk, Prof.
-
Hoofdonderzoeker:
- Stefan Fröhling, Prof.
-
Mainz, Duitsland, 55131
- Nog niet aan het werven
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg- Universität Mainz
-
Contact:
- Alexander Desuki, Dr. med.
- Telefoonnummer: +49 6131 17-5999
- E-mail: Alexander.Desuki@unimedizin-mainz.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Alexander Desuki, Dr. med.
-
München, Duitsland, 81377
- Nog niet aan het werven
- Comprehensive Cancer Center , LMU München
-
Contact:
- Kevin Fink
- Telefoonnummer: +49 89 4400 0
- E-mail: Kevin.Fink@med.uni-muenchen.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Kevin Fink
-
Onderonderzoeker:
- Benedikt Westphalen, Dr. med.
-
Regensburg, Duitsland, 93053
- Werving
- Comprehensive Cancer Center Ostbayern (CCCO) Universitätsklinikum Regensburg,
-
Contact:
- Florian Lüke, Dr. med.
- Telefoonnummer: +49 941 944-38217
- E-mail: Florian.Lueke@klinik.uni-regensburg.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Florian Lüke, Dr. med.
-
Onderonderzoeker:
- Daniel Heudobler, Dr. med.
-
Stuttgart, Duitsland, 70376
- Werving
- Robert Bosch Krankenhaus Stuttgart
-
Contact:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
- Telefoonnummer: +49 711 8101 3700
- E-mail: matthias.schwab@ikp-stuttgart.de
-
Contact:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
- E-mail: hans-georg.kopp@rbk.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
-
Hoofdonderzoeker:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
-
Tübingen, Duitsland, 72076
- Werving
- Universitatsklinikum Tubingen
-
Contact:
- Thorben Groß, Dr. med.
- Telefoonnummer: +49 7071 29-82711
-
Hoofdonderzoeker:
- Thorben Groß, Dr. med.
-
Onderonderzoeker:
- Ulrich Lauer, Prof.
-
Ulm, Duitsland, 89081
- Werving
- Universitätsklinikum Ulm
-
Contact:
- Verena Gaidzik, Prof.
- Telefoonnummer: +49 731 500 45501
- E-mail: verena.gaidzik@uniklinik-ulm.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Verena Gaidzik, Prof.
-
Onderonderzoeker:
- Hartmut Döhner, Prof.
-
Würzburg, Duitsland, 97080
- Werving
- Universitätsklinium Würzburg
-
Contact:
- Ralf Bargou, Prof.
- Telefoonnummer: +49 931 201 35156
- E-mail: Bargou_r@ukw.de
-
Contact:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
- Telefoonnummer: +49 931 201 35060
- E-mail: Deschler_b@ukw.de
-
Hoofdonderzoeker:
- Ralf Bargou, Prof.
-
Hoofdonderzoeker:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 18 jaar, geen hogere leeftijdsgrens
- Patiënten met lokaal gevorderde en/of metastatische zeldzame epitheel- of mesenchymale kanker (gelijk aantal patiënten) zonder curatieve behandelingsoptie
- Progressieve ziekte of verwachte progressie van de ziekte geschat door klinische parameters, geschikte biomarkers en andere (b.v. Radiografische) methoden * Ten minste één meetbare laesie die nauwkeurig is beoordeeld door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) bij aanvang en is vatbaar om evaluatie in MRI/CT -afbeeldingen te herhalen in MRI/CT
- Patiënten moeten ten minste één standaardtherapie voor gevorderde ziekte hebben ontvangen volgens de huidige richtlijnen of consensusaanbevelingen of geen standaardtherapie beschikbaar hebben
- Mogelijkheid om verse tumorbiopsie uit te voeren volgens lokale SOP's of beschikbaarheid van verse bevroren tumormonsters met voldoende tumorcelgehalte verzameld binnen 3 maanden voorafgaand aan de inschrijving
- ECOG PS ≤ 2.
- Vermogen van de patiënt om karakter en gevolgen van de klinische proef te begrijpen
- Patiënt moet bereid en in staat zijn om een latere behandeling te ondergaan (bijvoorbeeld in een klinische studie) met moleculair geleide therapie volgens de MTB -aanbeveling
- Beschikbaarheid van volledige informatie over alle medische behandeling die wordt gegeven vóór de deelname van de studie, d.w.z. remissiestatus vóór het begin van de behandeling, dosering en timing van toegepaste geneesmiddelen, remissiestatus en datum van progressie na behandeling
Uitsluitingscriteria:
- Dementie of significante cognitieve stoornissen
- Epilepsie die farmacologische behandeling vereist
- Eerdere allogene beenmerg of vaste orgaantransplantatie
- Hematologische maligniteiten en primaire hersentumoren.
- Eerdere uitgebreide moleculaire profilering door WGS, WES, RNA-seq of grote gerichte panelen.
- Patiënten met symptomatische of ongecontroleerde hersenmetastasen en patiënten met symptomatische of ongecontroleerde ruggenmergcompressie. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat de patiënt noch een aanval heeft meegemaakt, noch een klinisch significante verandering in neurologische status had binnen de drie maanden voorafgaand aan de inschrijving. Alle patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen moeten klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand na voltooiing van de behandeling en off -steroïde behandeling gedurende een maand, beide voorafgaand aan de inschrijving van de studie.
- Maligniteit anders dan onderzoeksindicatie in de afgelopen 5 jaar behalve: curatief behandelde niet-melanoomhuidkanker, curatief behandeld in situ kanker van de baarmoederhals, ductaal carcinoom in situ (DCIS), stadium 1, graad 1 endometriumcarcinoom, lage risico prostaatkanker of andere malignances curatief behandeld met geen bewijs van ziekte voor ≥5 jaar.
- Geschiedenis van intracraniële bloeding of ruggenmerg met bloeding; geen voortdurende vereiste voor dexamethason voor de ziekte van CZS; Patiënten met een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan
- Bekende ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, inclusief een van de volgende:
- Geschiedenis van hartfalen NYHA Klasse 3 of 4
- Geschiedenis van ongecontroleerde angina pectoris, aritmieën of myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan screening.
- Geschiedenis van levercirrose
- Neurologische of psychiatrische aandoening die interfereert met het vermogen om geïnformeerde toestemming te geven.
- Bekende of vermoedelijke actieve alcohol- of drugsmisbruik.
- Patiënten met het onvermogen om orale medicijnen te ontvangen.
- Als u toestemming geeft voor de registratie, opslag en verwerking van individuele ziektekarakteristieken en klinisch verloop, en voor het informeren van de eerstelijnsarts over de betrokkenheid van de deelnemer bij de studie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
|---|
|
Mpi-arm
Een onmiddellijke moleculaire profiel-geïnformeerde behandelingsarm (MPI-arm)
|
|
MPP-arm
Standaard behandelingsarm met moleculaire profiel-geïnformeerde behandeling bij progressie of ondraaglijke toxiciteit na standaardtherapie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: 48 maanden
|
Progression Free Survival (PFS) gemeten vanaf (i) start van de genomics-geleide behandeling of (ii) standaard-zorgbehandeling begon na randomisatie tot radiografische ziekteprogressie of overlijden, wat er eerst voorkomt. Patiënten die levend en progressievrij worden gecensureerd bij laatste tumormeting volgens radiografische en ziektespecifieke beoordeling. Voor patiënten die actieve tumortherapie ondergaan vóór randomisatie (overbruggingbehandeling), wordt PFS gemeten aan de hand van (i) start van de genomics-geleide behandeling of (ii) standaard-zorgbehandeling begonnen na de overbrugging tot radiografische ziekteprogressie of overlijden, Wat er eerst gebeurt. |
48 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algemene overleving
Tijdsspanne: 48 maanden
|
Algemene overleving (OS), de tijd van randomisatie tot de dood door welke oorzaak dan ook.
Patiënten zonder evenement worden gecensureerd op de laatste follow-updatum.
|
48 maanden
|
|
R-progressievrije overleving
Tijdsspanne: 48 maanden
|
RPF's, gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot tijd van progressie van de ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook, wat er eerst voorkomt.
|
48 maanden
|
|
Mr-Progression Free Survival
Tijdsspanne: 48 maanden
|
MRPFS, gedefinieerd als de tijd van afgifte van MTB -rapport naar de tijd van progressie van de ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook, wat er eerst voorkomt.
|
48 maanden
|
|
Gepaarde progressievrije overleving
Tijdsspanne: 48 maanden
|
Gepaarde progressievrije overleving (PFS-verhouding) waargenomen met genomische geleide behandeling (PFS2) en progressievrije overleving waargenomen direct vóór genomics-geleide behandeling (PFS1)
|
48 maanden
|
|
Algemene responspercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Algemene responspercentage (ORR), gedefinieerd als het aandeel patiënten met volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) zoals beoordeeld per RECIST v1.1 na 3 en 6 maanden na start van de aanbevolen therapie wordt geanalyseerd.
|
6 maanden
|
|
Ziektecontrolesnelheid
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Ziektecontrolesnelheid (DCR), gedefinieerd als het aandeel patiënten met CR, PR of stabiele ziekte (SD) zoals beoordeeld per RECIST v1.1.
DCR na 3 en 6 maanden na start van de aanbevolen therapie wordt geanalyseerd.
|
6 maanden
|
|
Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
Tijdsspanne: 6 maanden
|
HRQOL, gemeten met behulp van de Europese organisatie voor onderzoek en behandeling van kankerkwaliteit van leven vragenlijst Core 30 (EORTC QLQ-C30) zoals gepresenteerd in door de patiënt gerapporteerde resultaten.
|
6 maanden
|
|
Molecular Tumor Board -aanbevelingssnelheid
Tijdsspanne: 3 maanden
|
MTB -aanbevelingssnelheid, gedefinieerd als het aandeel patiënten dat therapeutische aanbevelingen ontvangen in de MTB
|
3 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Stefan Fröhling, MD, German Cancer Research Center
- Hoofdonderzoeker: Hanno Glimm, MD, Technische Universität Dresden
- Hoofdonderzoeker: Richard F Schlenk, MD, University Hospital Heidelberg
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- TMO-2501
- TMO 2501 (Andere identificatie: German Cancer Research Center)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- ICF
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .