Randomizowane porównanie leczenia kierowanego przez kompleksową analizę genomu i transkryptomu w porównaniu z standardem opieki u pacjentów z zaawansowanymi rzadkimi nowotworami (uzasadnienie) (RATIONALE)
Rzadkie nowotwory, zdefiniowane przez częstość występowania mniej niż 6 przypadków na 100 000 osób rocznie, stanowią prawie 25% nowotworów dorosłych. Są one związane ze złymi wynikami pacjentów z powodu niekompletnego zrozumienia biologicznego i nieodpowiedniej reprezentacji w badaniach klinicznych [1]. Aby rozwiązać tę lukę, program DKFZ/NCT/DKTK (molekularna wspomagana stratyfikacja do badań w zakresie eradykacji nowotworów), opracowany przez NCT i DKFZ, integruje sekwencjonowanie całego genomu/egzomu (WGS/WES), sekwencjonowanie RNA (RNA-Seq) oraz genomowe metylację DNA-metylację do informowania klinicznego z RNA (2], RNA (2], RNA (2], RNA (2], RNA (2], RNA (2], RNA (2]. [3], [4], [5], [6], [7], [8]). Podejście to wykazało znaczną poprawę ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ORR) w 24% i wskaźnika kontroli choroby (DCR) w 55% przypadków, ze współczynnikiem przeżycia wolnego od progresji (PFS) większy niż 1,3 u 36% pacjentów [4].
Randomizowane, wielopoziomowe badanie wieloośrodkowego Rzymu z fazy II, przeprowadzone wśród pacjentów z wstępnie traktowanym z rakiem przerzutowym, wykazało, że ukierunkowana terapia kierowana przez kompleksowe zalecenia profilowania genomowego i rady guza molekularnego (MTB) znacznie poprawiły ogólny wskaźnik odpowiedzi i przeżycie wolne od progresji. Ponadto badanie wykazało znaczne długoterminowe korzyści PFS rozciągające się na 12 miesięcy i więcej. Chociaż profile toksyczności różniły się między ukierunkowaną terapią a grupami standardu opieki, częstość występowania zdarzeń niepożądanych była porównywalna. Odkrycia te, zgłoszone na Kongresie ESMO (European Society for Medical Oncology) 2024, podkreślają kluczową rolę MTB w rozwoju precyzyjnej onkologii poprzez agnostyczne podejście terapeutyczne z guza, molekularnie [9].
Celem randomizowanego, wieloośrodkowego, diagnostycznego badania uzasadnienia jest ocena skuteczności leczenia molekularnego w porównaniu z standardowym leczeniem u pacjentów z rzadkimi nowotworami poprzez porównanie przeżycia wolnego od progresji (PFS) między dwoma ramionami: natychmiastowe ramiona leczenia z profilem molekularnym (ramię MPI).
Pacjenci z rzadkimi nowotworami nabłonkowymi i mezenchymalnymi są równomiernie losowo losowo w stosunku 1: 1 do ramienia MPL lub ramienia MPP. Kompleksowe profilowanie molekularne obejmuje WGS i RNA-Seq dla obu ramion. Multidyscyplinarne MTB ocenia te profile molekularne i zapewnia klinicznie istotne zalecenia dotyczące zarządzania, w tym ponowną ocenę diagnostyczną, doradztwo genetyczne i opcje leczenia poinformowane molekularnie. Zalecenia mogą obejmować dopasowanie pacjentów do molekularnie stratyfikowanych badań klinicznych lub - jeśli nie można zidentyfikować odpowiednich badań klinicznych - zastosowania skoordynowane zostaną dostarczone do stosowania poza marką w rutynowej opiece klinicznej. Głównym punktem końcowym skuteczności jest przeżycie wolne od progresji (PFS), podczas gdy wtórne punkty końcowe to przeżycie ogólne (OS), ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR) po trzech i sześciu miesiącach oraz wyniki zgłoszone przez pacjenta (zalety).
Na podstawie danych z kohorty głównej przewidujemy medianę trzech miesięcy PFS z leczeniem wybranym według uznania lekarza. Opierając się na ustaleniach z trwającego badania rzemieślniczego (ClinicalTrials.gov: NCT04551521), oczekuje się, że leczenie podwodne MTB pozytywnie wpłynie na pierwotny punkt końcowy o stosunku ryzyka (HR) w zakresie od 0,4 do 0,6. Zakładając 30% wskaźnik realizacji zaleceń MTB, wielkość próby 756 kwalifikujących się pacjentów będzie wymagana do wykazania znacznej poprawy w PFS z natychmiastowym leczeniem MTB, co daje HR 0,5 dla ramienia MPI i ogólne badanie HR 0,7862. Obliczenia oparte są na błędach typu 1 wynoszącej 5% i mocy statystycznej 90%. Biorąc pod uwagę zachowawcze oszacowanie, że 20% pacjentów nie będzie ocenianych, całkowita zaokrąglona wymagana wielkość próby wynosi 946 pacjentów.
Przegląd badań
Status
Warunki
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Trial Management and Support, NCT Heidelberg Clinical Trial Center
- Numer telefonu: 49 6221 568303 49 6221 566553
- E-mail: rationale_pm@nct-heidelberg.de
Lokalizacje studiów
-
-
-
Augsburg, Niemcy, 86156
- Rekrutacyjny
- Universitätsklinikum Augsburg
-
Główny śledczy:
- Nina Ditsch, Prof. Dr.
-
Kontakt:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
- Numer telefonu: +49 821400 2994
- E-mail: rainer.claus@uk-augsburg.de
-
Główny śledczy:
- Rainer Claus, Prof. Dr.
-
Berlin, Niemcy, 10117 Berlin
- Rekrutacyjny
- Charité Berlin
-
Kontakt:
- Damian Rieke, Dr. med.
- Numer telefonu: +49 30 450 564621
- E-mail: damian.rieke@charite.de
-
Kontakt:
- Maren Knoedler, Dr. med.
- E-mail: maren.knoedler@charite.de
-
Główny śledczy:
- Damian Rieke, Dr. med.
-
Pod-śledczy:
- Maren Knoedler, Dr. med.
-
Cologne, Niemcy, 50937
- Rekrutacyjny
- Universitäts-Klinikum Köln
-
Kontakt:
- Sebastian Michels, Dr. med.
- Numer telefonu: +49 221 478-39693
- E-mail: sebastian.michels@uk-koeln.de
-
Główny śledczy:
- Sebastian Michels, Dr.
-
Dresden, Niemcy, 01307
- Rekrutacyjny
- Medizinische Fakultät der TU Dresden
-
Kontakt:
- Christoph Heining, Dr. med.
- E-mail: christoph.heining@nct-dresden.de
-
Kontakt:
- Hanno Glimm, Prof.
- E-mail: hanno.glimm@nct-dresden.de
-
Główny śledczy:
- Hanno Glimm, Prof.
-
Pod-śledczy:
- Christoph Heining, Dr. med.
-
Erlangen, Niemcy, 91054
- Rekrutacyjny
- Uniklinikum Erlangen
-
Kontakt:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
- Numer telefonu: +49 9131 85 45 0 21
- E-mail: Silvia.Spoerl@uk-erlangen.de
-
Główny śledczy:
- Silvia Spörl, Prof. Dr.
-
Essen, Niemcy, 45147
- Rekrutacyjny
- Universitätsmedizin Essen
-
Kontakt:
- Sebastian Bauer, Prof.
- Numer telefonu: +49 201 723 2112
- E-mail: sebastian.bauer@uk-essen.de
-
Główny śledczy:
- Sebastian Bauer, Prof.
-
Freiburg im Breisgau, Niemcy, 79106
- Jeszcze nie rekrutacja
- Universitätsklinikum Freiburg, Tumorzentrum Freiburg - CCCF
-
Kontakt:
- Matthias Weiß, Dr. med.
- Numer telefonu: +49 761 270-32902
- E-mail: matthias.weiss@uniklinik-freiburg.de
-
Kontakt:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
- Numer telefonu: +49 761 270-35360
- E-mail: elisabeth.schorb@uniklinik-freiburg.de
-
Główny śledczy:
- Matthias Weiß, Dr. med.
-
Pod-śledczy:
- Elisabeth Schorb, PD Dr. med.
-
Hamburg, Niemcy, 20246
- Jeszcze nie rekrutacja
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
-
Kontakt:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
- Numer telefonu: +49 40 7410 - 0
- E-mail: m.christopeit@uke.de
-
Główny śledczy:
- Maximilian Christopeit, PD Dr. med.
-
Heidelberg, Niemcy, 69120
- Rekrutacyjny
- Universitatsklinikum Heidelberg
-
Kontakt:
- Richard Schlenk, Prof.
- Numer telefonu: +49 6221 56- 6228
- E-mail: richard.schlenk@nct-heidelberg.de
-
Główny śledczy:
- Richard Schlenk, Prof.
-
Główny śledczy:
- Stefan Fröhling, Prof.
-
Mainz, Niemcy, 55131
- Jeszcze nie rekrutacja
- Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg- Universität Mainz
-
Kontakt:
- Alexander Desuki, Dr. med.
- Numer telefonu: +49 6131 17-5999
- E-mail: Alexander.Desuki@unimedizin-mainz.de
-
Główny śledczy:
- Alexander Desuki, Dr. med.
-
München, Niemcy, 81377
- Jeszcze nie rekrutacja
- Comprehensive Cancer Center , LMU München
-
Kontakt:
- Kevin Fink
- Numer telefonu: +49 89 4400 0
- E-mail: Kevin.Fink@med.uni-muenchen.de
-
Główny śledczy:
- Kevin Fink
-
Pod-śledczy:
- Benedikt Westphalen, Dr. med.
-
Regensburg, Niemcy, 93053
- Rekrutacyjny
- Comprehensive Cancer Center Ostbayern (CCCO) Universitätsklinikum Regensburg,
-
Kontakt:
- Florian Lüke, Dr. med.
- Numer telefonu: +49 941 944-38217
- E-mail: Florian.Lueke@klinik.uni-regensburg.de
-
Główny śledczy:
- Florian Lüke, Dr. med.
-
Pod-śledczy:
- Daniel Heudobler, Dr. med.
-
Stuttgart, Niemcy, 70376
- Rekrutacyjny
- Robert Bosch Krankenhaus Stuttgart
-
Kontakt:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
- Numer telefonu: +49 711 8101 3700
- E-mail: matthias.schwab@ikp-stuttgart.de
-
Kontakt:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
- E-mail: hans-georg.kopp@rbk.de
-
Główny śledczy:
- Matthias Schwab, Prof. Dr.
-
Główny śledczy:
- Hans-Georg Kopp, Prof. Dr.
-
Tübingen, Niemcy, 72076
- Rekrutacyjny
- Universitatsklinikum Tubingen
-
Kontakt:
- Thorben Groß, Dr. med.
- Numer telefonu: +49 7071 29-82711
-
Główny śledczy:
- Thorben Groß, Dr. med.
-
Pod-śledczy:
- Ulrich Lauer, Prof.
-
Ulm, Niemcy, 89081
- Rekrutacyjny
- Universitätsklinikum Ulm
-
Kontakt:
- Verena Gaidzik, Prof.
- Numer telefonu: +49 731 500 45501
- E-mail: verena.gaidzik@uniklinik-ulm.de
-
Główny śledczy:
- Verena Gaidzik, Prof.
-
Pod-śledczy:
- Hartmut Döhner, Prof.
-
Würzburg, Niemcy, 97080
- Rekrutacyjny
- Universitätsklinium Würzburg
-
Kontakt:
- Ralf Bargou, Prof.
- Numer telefonu: +49 931 201 35156
- E-mail: Bargou_r@ukw.de
-
Kontakt:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
- Numer telefonu: +49 931 201 35060
- E-mail: Deschler_b@ukw.de
-
Główny śledczy:
- Ralf Bargou, Prof.
-
Główny śledczy:
- Barbara Deschler-Baier, PD Dr. med.
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria włączenia:
- Wiek ≥ 18 lat, bez górnej granicy wieku
- Pacjenci z lokalnie zaawansowanym i/lub przerzutowym rzadkim rakiem nabłonkowym lub mezenchymalnym (równa liczba pacjentów) bez opcji leczenia leczenia
- Postępująca choroba lub oczekiwana postęp choroby oszacowana przez parametry kliniczne, odpowiednie biomarkery i inne (np. Radiograficzne) Metody * Co najmniej jedna mierzalna zmiana, która została dokładnie oceniona za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania rezonansu magnetycznego (MRI) na początku i jest podatna na powtarzanie oceny w obrazach MRI/CT
- Pacjenci musieli otrzymać co najmniej jedną standardową terapię zaawansowanej choroby zgodnie z aktualnymi wytycznymi lub zaleceniami konsensusu lub nie mieć dostępnej standardowej terapii
- Możliwość wykonania świeżej biopsji guza według lokalnych SOP lub dostępności świeżych mrożonych próbek nowotworów z wystarczającą zawartością komórek nowotworowych zebranych w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją
- ECOG PS ≤ 2.
- Zdolność pacjenta do zrozumienia charakteru i konsekwencji badania klinicznego
- Pacjent musi być chętny i mógł przejść późniejsze leczenie (np. W badaniu klinicznym) z terapią kierowaną molekularną zgodnie z zaleceniem MTB
- Dostępność pełnych informacji o całym leczeniu podanym przed udziałem w badaniu, tj. Status remisji przed rozpoczęciem leczenia, dawkowania i czasu stosowanych leków, statusem remisji i daty progresji po leczeniu
Kryteria wykluczenia:
- Demencja lub znaczne zaburzenia poznawcze
- Padaczka wymagająca leczenia farmakologicznego
- Wcześniejszy allogeniczny szpik kostny lub przeszczep narządów stałych
- Hematologiczne nowotwory i pierwotne guzy mózgu.
- Wcześniejsze kompleksowe profilowanie molekularne przez WGS, WES, RNA-Seq lub duże docelowe panele.
- Pacjenci z objawowymi lub niekontrolowanymi przerzutami do mózgu i pacjenci z objawową lub niekontrolowaną ściskaniem rdzenia kręgowego. Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, pod warunkiem, że pacjent nie doświadczył napadu, ani nie miał klinicznie istotnej zmiany stanu neurologicznego w ciągu trzech miesięcy przed rekrutacją. Wszyscy pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu muszą być klinicznie stabilni przez co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia i poza leczeniem sterydowym przez miesiąc, zarówno przed zapisaniem się na badanie.
- Nowotworu innych niż wskazanie badań w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem: środkowego leczonego raka skóry nieistniejącego, stale leczonego raka szyjki macicy, raka przewodowego in situ (DCIS), stadium 1, raka endometrium stopnia 1, raka endometrium, raka prostaty o niskim ryzyku lub innych nowotworów złośliwych leczonych bez dowodów choroby ≥5 lat.
- Historia krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku rdzenia kręgowego; Brak ciągłego wymogu deksametazonu dla choroby OUN; Dozwolone są pacjenci z stabilną dawką przeciwdrgawkowym
- Znana niekontrolowana lub znacząca choroba sercowo -naczyniowa, w tym każda z następujących:
- Historia niewydolności serca Nyha klasa 3 lub 4
- Historia niekontrolowanej dławicy piersiowej, arytmii lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem.
- Historia marskości wątroby
- Zaburzenie neurologiczne lub psychiczne zakłócające zdolność do udzielania świadomej zgody.
- Znane lub podejrzane o nadużywanie alkoholu lub narkotyków.
- Pacjenci z niezdolnością do otrzymywania leków doustnych.
- Brak zgody na rejestrację, przechowywanie i przetwarzanie indywidualnych cech chorób i kursu klinicznego, a także poinformowanie lekarza podstawowej opieki zdrowotnej o zaangażowaniu uczestnika w badanie.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
|---|
|
MPI-Arm
Natychmiastowe ramię leczące oparte na profilu molekularnym (ramię MPI)
|
|
MPP-Arm
Standardowe ramię leczenia z leczeniem opartym na profilu molekularnym po progresji lub nie do zaakceptowania toksyczności po standardowej terapii
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Bez progresji przetrwanie
Ramy czasowe: 48 miesięcy
|
Przeżycie wolne od postępu (PFS) mierzone od (i) rozpoczęcie leczenia przewodniczącego genomiki lub (ii) leczenia standardowego opieki rozpoczęło się po randomizacji aż do progresji choroby radiograficznej lub śmierci, cokolwiek wystąpi najpierw. Pacjenci żyjący i wolni od progresji są cenzurowane przy ostatnim pomiarze guza według oceny radiograficznej i specyficznej dla choroby. W przypadku pacjentów poddawanych aktywnej leczeniu nowotworowym przed randomizacją (leczenie mostkowania) PFS mierzy się od (i) rozpoczęcia leczenia genomicznego lub (ii) leczenia standardowego opieki za rozpoczęcie leczenia mostkowania do czasu progresji lub śmierci choroby radiograficznej, Cokolwiek pojawi się jako pierwsze. |
48 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ogólne przeżycie
Ramy czasowe: 48 miesięcy
|
Całkowite przeżycie (OS), czas od randomizacji do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
Pacjenci bez zdarzenia są cenzurowani w ostatnim terminie obserwacji.
|
48 miesięcy
|
|
Bez progresji R. Bezprogowe przetrwanie
Ramy czasowe: 48 miesięcy
|
RPF, zdefiniowane jako czas od randomizacji do czasu progresji choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek się pojawi.
|
48 miesięcy
|
|
Bezprogresja bez progresji
Ramy czasowe: 48 miesięcy
|
MRPF, zdefiniowane jako czas od uwalniania MTB raportu do czasu postępu choroby lub śmierci z jakiejkolwiek przyczyny, cokolwiek to się pojawi.
|
48 miesięcy
|
|
Sparowane przetrwanie bez progresji
Ramy czasowe: 48 miesięcy
|
Sparowane przeżycie wolne od progresji (stosunek PFS) zaobserwowany w przypadku leczenia genomowego (PFS2) i przeżycia bez progresji obserwowanego bezpośrednio przed leczeniem przewodnim genomicznym (PFS1)
|
48 miesięcy
|
|
Ogólny wskaźnik odpowiedzi
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z całkowitą odpowiedzią (CR) lub częściową odpowiedź (PR), jak oceniany jest na recist v1.1 po 3 i 6 miesiącach po rozpoczęciu zalecanej terapii.
|
6 miesięcy
|
|
Wskaźnik kontroli choroby
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
Wskaźnik kontroli choroby (DCR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów z CR, PR lub stabilną chorobą (SD), jak oceniono na recist v1.1.
Analizuje się DCR po 3 i 6 miesiącach po rozpoczęciu zalecanej terapii.
|
6 miesięcy
|
|
Jakość na żywo związana ze zdrowiem
Ramy czasowe: 6 miesięcy
|
HRQOL, mierzony za pomocą europejskiej organizacji do badań i leczenia kwestionariusza jakości raka życia 30 (EORTC QLQ-C30), jak przedstawiono w wynikach zgłoszonych przez pacjenta.
|
6 miesięcy
|
|
Szybkość zalecenia dotyczącego romoru nowotworów molekularnych
Ramy czasowe: 3 miesiące
|
Wskaźnik zalecenia MTB, zdefiniowany jako odsetek pacjentów, którzy otrzymują zalecenia terapeutyczne w MTB
|
3 miesiące
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Stefan Fröhling, MD, German Cancer Research Center
- Główny śledczy: Hanno Glimm, MD, Technische Universität Dresden
- Główny śledczy: Richard F Schlenk, MD, University Hospital Heidelberg
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Inne numery identyfikacyjne badania
- TMO-2501
- TMO 2501 (Inny identyfikator: German Cancer Research Center)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Ramy czasowe udostępniania IPD
Kryteria dostępu do udostępniania IPD
Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD
- PROTOKÓŁ BADANIA
- ICF
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .