Bisfosfonát před parathyroidektomií v primární hyperparatyroidismu (ZOLPHPT)

Cíl Naším celkovým cílem je fyziologické zkoumání účinku léčby bisfosfonátu versus placebo v době parathyroidektomie (PTX) u pacientů s primární hyperparatyreózou (PHPT) na kosti, ledviny a kardiovaskulární systém jednoroční po operaci.

Hypotéza:

U pacientů s PHPT a nízkou hustotou minerálních kostí (ABMD) (ABMD) je léčba v době PTX kyselinou zoledronovou (ZOL) ve srovnání s placebem:

1. nezlepšuje ABMD
2. nezlepšuje mikroarchitekturu kosti
3. nezlepšuje hustotu minerálních minerálních kostních kostí (VBMD)
4. neovlivňuje změny v BTM
5. nezlepšuje skóre vápníku koronární tepny (CACS)
6. nezlepšuje arteriální tuhost (rychlost pulzní vlny [PWV])

7. nezlepšuje stupeň kalcifikací renálních nebo parametrů moči

   Koncové body:

   Primární koncový bod:

   I. Účinky ZOL vs. Placebo v době parathyroidektomie na ABMD na bederní páteři, rok po PTX.

   Sekundární koncové body:

   Ii. Účinky na ABMD na distálním předloktí, femorálním krku a celkovém kyčle III. Účinky na mikroarchitekturu měřenou periferní počítačovou tomografií s vysokým rozlišením (HRPQCT).

   IV. Účinky na markery obratu biochemických kostí (BTM). V. Účinky na VBMD na kyčle a bederní páteři. Vi. Účinky na CACS. Vii. Účinky na PWV. Viii. Účinky na renální kalcifikace a analyty moči.

   Pozadí:

   PHPT je běžná endokrinní porucha charakterizovaná hyperkalcémií a nevhodně vysokou hladinou parathyroidního hormonu (PTH). Ve většině případů je PHPT způsobena hypersekrecí PTH z jediného adenomu (80-90%). Jedná se o chronické onemocnění, které může vést k několika komplikacím, jako je osteoporóza, renální kalcifikace, kardiovaskulární onemocnění a neuropsychiatrické příznaky. Chirurgické odstranění tělesné hmotnosti/-s způsobující hypersekreci PTH je jediným definitivním lékem pro PHPT. Je to nemoc, která většinou ovlivňuje ženy s poměrem 3: 4 ve věkové skupině 40-70 let. [1] Přestože je mnoho pacientů asymptomatických až do jedné třetiny pacientů, má v době diagnózy osteoporózu. [2] Hypersekrece PTH ovlivňuje kosti způsobující zvýšení markerů obratu kostí (BTM), snížení BMD a zvýšené riziko zlomenin. [3-11] Úspěšný PTX normalizuje homeostázu vápníku a zvyšuje BMD jednoroční po operaci jak na bederní páteři, tak na celkové kyčle, zatímco BMD se zvýšením na distálním předloktí je menší. [10, 12] V Dánsku jsou v Dánsku pacienti s PHPT a osteoporózou nejčastěji léčeni pouze PTX a o „ostražité čekání“ se používá ohledně BMD. Pokud je osteoporóza udržována jeden rok po chirurgické léčbě (obvykle s bisfosfonátem), pak je zahájena. K dnešnímu dni jsou k dispozici omezené údaje o účinku bisfosfonátů, pokud jsou spravovány v době PTX. [13, 14] Retrospektivní studie porovnávající 24 pacientů s PHPT léčených samotným PTX s 26 pacienty s PHPT léčených jak bisfosfonáty, tak PTX, nezjistila žádné příznivé účinky na BMD přidání bisfosfonátu do PTX. [13] V další retrospektivní studii však bylo společné léčby s bisfosfonátem před PTX u pacientů s PHPT i osteoporózou spojeno se sníženým rizikem zlomeniny, zatímco přidávání bisfosfonátů po PTX nezmenšilo riziko zlomenin. [15] [15] [15] Naproti tomu RCT u pacientů s PHPT porovnávající léčbu se ZOL 1-3 měsíce po PTX s PTX samotným a zjistila výrazně vyšší zvýšení BMD na bederní páteři a femorální krk ve skupině ošetřené ZOL. Na celkovém kyčle se však BMD ve skupině zvýšila více, která obdržela pouze PTX. [16] doposud se dohromady studie prokázaly protichůdné výsledky. Navíc, protože bederní páteř a femorální krk jsou místa relativně bohatá na trabekulární kosti s vyšším obratem, zatímco kortikální kost je na celkovém kyčle výraznější, účinky bisfosfonátů a PTX se mohou lišit podle místa kosti. Proto není jasné, zda léčba bisfosfonátem v době PTX posiluje kosti nebo zhoršuje přirozené zotavení kosti během prvního roku po PTX. Tento problém se zabýval jen velmi málo studií. Vzhledem k tomu, že až jedna třetina pacientů s PHPT je diagnostikována osteoporózou, je nezbytné objasnit, který léčebný přístup je optimální pro regeneraci kosti v této skupině pacientů. Abychom objasnili účinek bisfosfonátů na metabolismus kostí v době PTX, provádíme mechanistickou studii u pacientů s PHPT a osteopenií nebo osteoporózou pro studium farmakodynamických účinků na kosti před PTX.

   Několik studií uvádělo zvýšenou úmrtnost ve srovnání s obecnou populací u pacientů s klasickým PHPT se středně zvýšenou ionizovanou hladinou vápníku, zatímco studie se zaměřením na mírnou PHPT nezjistily žádnou zvýšenou úmrtnost. [17, 18] Celková smrt byla hlášena z kardiovaskulárních onemocnění (CVD) a malignity. [17-19] ZOL je známý lék používaný po desetiletí k léčbě osteoporózy a onemocnění kostních onemocnění souvisejících s malignitou. Byly však diskutovány možné pozitivní účinky, jako je snížená úmrtnost a kardiovaskulární události ZOL. [20] Ve studii RCT Reid et al. [21] Zkoumání účinků infuze ZOL každých 18 měsíců na BMD u žen po menopauze pozorovali nižší míru infarktu myokardu a kompozitních kardiovaskulárních výsledků (definuje jako infarkt myokardu, potřeba koronární revaskularizace, mrtvice nebo náhlý mrtvý), ale ne ve skupině přijímající Zol ve srovnání s placebo. Naproti tomu metaanalýzy při pohledu na kardiovaskulární bezpečnost ZOL nezjistily žádné příznivé účinky na hlavní kardiovaskulární příhody se ZOL použitými, v jedné metaanalýze však bylo pozorováno zvýšené riziko arteriální fibrilace [22, [22, 23] Ve velké kohortové studii z Dánska a Švédska zkoumající bezpečnost ZOL proti perorálnímu bisfosfonátu také pozorovalo vyšší riziko fibrilace síní, jiných arytmií a srdeční selhání ve srovnání s neošetřenými jedinci, zatímco kardiovaskulární úmrtnost mezi uživateli ZOL byla nižší. [24] [24] [24] [24] [24] [24] [24]. Studie zkoumající účinky ZOL na kardiovaskulární výsledky jsou provedeny v populaci s osteoporózou nebo u pacientů s nízkým BMD. Nikdo však nezkoumal účinek ZOLS na kardiovaskulární indexy u pacientů s PHPT. Skóre vápníku koronární tepny (CACS) a rychlost pulzní vlny (PWV) jsou silnými prediktory CVD u zdravých jedinců [25, 26] Pouze jen málo studií zkoumalo CAC u pacientů s PHPT. Průřezová studie 130 pacientů s PHPT ve srovnání s kohortou kontrolních subjektů založených na populaci zjistila u pacientů s PHPT větší pozitivní CAC ve srovnání s kontrolami. [27] Další průřezová studie pouze 20 pacientů s PHPT však nezjistila zvýšené CAC ve srovnání se zdravými kontrolami. [28] Centrální arteriální tuhost měřená jako PWV byla stanovena jako prediktor kardiovaskulárních příhod a úmrtnosti na všechny příčiny v populaci středního věku i seniory. [26] Několik prospektivních studií uvádělo zvýšenou arteriální tuhost u pacientů s PHPT ve srovnání se zdravým jedincem a sníženou arteriální tuhostí po PTX. [29-31] Studie RCT zkoumající krátkodobý účinek PTX na arteriální tuhost pozorovala významné snížení 3-měsíců PWV po PTX v PHPT se středně těžkou hyperkalcemií [32] [32]. Vzhledem k tomu, že pacienti s PHPT zvýšili úmrtnost na CVD, je velmi zajímavé prozkoumat, zda infuze ZOL v PHPT může mít proaktivní účinek na kardiovaskulární systém a prospěšné účinky na architekturu kostí.

   Kalcifikace ledvin jsou běžné v PHPT a v mnoha studiích se předpokládá, že prevalence je kolem 20-25%. [33-36] Účinky PTX na remisi na renální kalcifikace jsou však řídší. Riziko nefrolitiázy klesá po PTX, ačkoli riziko zůstává ve srovnání s obecnou populací zvýšeno. [37-39] HyperCalciuria je důležitá pro rozvoj kalcifikací, ale zcela nevysvětluje zvýšené riziko kamene. [33, 38, 40-42] Další metabolické faktory v moči mohou hrát roli ve zvýšeném riziku kalcifikací ledvin. [40, 42] Jedna studie s 51 pacienty s PHPT zjistila normalizaci vylučování vápníku moči po PTX, ale ne na všech ostatních metabolických parametrech moči. [43] Protože pouze málo studií vyhodnotilo účinek PTX na parametry moči a renální kalcifikace Roční po operaci, chceme posoudit metabolický močový profil a CT-skenování ledvin a močových cest v PHPT s renálními kalcifikacemi ve srovnání s PHPT bez kalcifikací a účinků PTX, stejně jako potenciální účinky léčby ZOL.

   Metody

   Design:

   Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s kontrolou placebem

   Tok pacientů:

   Pacienti odkazovali na Aarhus University Hospital (AUH) pro PTX v důsledku PHPT budou zahrnuti prospektivně. Naším cílem je zahrnout 140 pacientů s PHPT - 70 pacientů do každé skupiny. Pacienti budou zařazeni postupně, dokud nebude dosaženo požadovaného počtu účastníků. Období zápisu bude přibližně 1 roky. Zapsaní účastníci budou randomizováni do intervence nebo placebo skupiny a obdrží buď ZOL nebo placebo (solné vody) 2-4 týdny před PTX. Zapsaní účastníci budou zkoumáni níže uvedené níže (tabulka 1). Účastníci, kteří po PTX ne archivují normalicémii, nemusí pokračovat ve své účasti na studii po (neúspěšném) PTX. Jednoletá po operaci se bude konat kontrolní návštěva pro všechny účastníky. Účastníci dokončí studii při 12měsíční sledovací návštěvě po PTX. Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud mají ionizovaný vápník> 1,35 mmol/l měřeno v den 28.

   Zásah:

   ZOL 4 mg vs. placebo (100 ml solné vody) jako jediná intravenózní (IV) infuze. Účastníci obdrží ZOL nebo slanou vodu na ambulantní klinice endokrinologie, univerzitní nemocnice Aarhus přibližně dva týdny před PTX (základní linie).

   Podle standardu péče v nemocnici bude všem pacientům doporučen denní perorální doplněk s 800 mg elementárního vápníku v kombinaci s 38 mikrogramy cholekalciferolu po PTX.

   Dvojité oslepení: Sestra bez asociace k projektu bude před randomizací maskovat ZOL i solnou vodu s netransparentními taškami, takže pacienti i vyšetřovatelé v pokusu jsou oslepeni obsahem infuzních sáčků. V době inkluze budou účastníci randomizováni (dvojitě oslepeni), aby dostávali ZOL nebo placebo (fyziologický roztok) 2-4 týdny před PTX. ZOL a Saline Water budou podávány jako IV. Infuze po dobu 15 minut studijní sestrou bez jakéhokoli jiného vztahu ke studii. Randomizace bude provedena pomocí počítačového algoritmu. Celkově budou účastníci stratifikováni na základě pohlaví a ionizovaného vápníku ≤ nebo ≥ 1,45 mmol/l na 2 přibližně stejně velké skupiny. Jedna ze skupin bude mít také BTM provedeno ve 14. den a v 8., 16. a 24. týdnu (tabulka 1). každá skupina.

   Celkové lékařské záznamy:

   ZOL a PLACEBO (Saline Water) jsou dodávány nemocniční lékárnou a dodávány na vyšetřovací místo. Budeme dokumentovat a zachovat záznam experimentálního léčiva dodávaného na web s následujícími informacemi: jméno, síla, přijímaná částka, datum přijetí, číslo dávky, datum vypršení platnosti, množství experimentálního léčiva na místě vyšetřování, datum a iniciály na osobu, která aktualizovala záznamy o experimentálním léku. Doručovací poznámka z lékárny může být použita jako dokumentace za předpokladu, že obsahuje výše uvedené informace a bude podepsána po přijetí.

   Jednotlivé lékařské záznamy:

   Lékařské záznamy pro každého účastníka budou prováděny důkladně. Pro jednotlivé lékařské záznamy bude použit samostatný dokument k získání oslepení. Předtím, než je experimentální lék doručen vyšetřovateli, druhá osoba bez asociace k projektu zdvojnásobí kontrolu, že je to správný experimentální lék dodávaný vyšetřovateli podle randomizace. Lékařské záznamy budou obsahovat následující informace: ID pacientů, jméno, síla a množství experimentálního léčiva, číslo šarže, datum vypršení platnosti, množství dodávané a podávané drogy, datum a iniciály osob doručených a podávání léku, množství experimentálního vráceného léčiva, datum a počáteční osobu, která přijímá vrácené experimentální lék.

   Unblinding:

   Vyšetřovatel má zodpovědnost a možnost nezminit účastníky v případě nouze.

   Měření:

   ABMD se měří rentgenovou absorptiometrií s duální energií (DXA) a periferní počítačovou tomografií s vysokým rozlišením (HRPQCT) na začátku a na konci studia. Objemová hustota minerálů kostí se měří hodnocením kostí zahrnutého v srdečním CT-skenování (viz níže). Biochemie zahrnuje krevní test plazmatických hladin PTH, metabolitů vitamínu D (včetně 25-hydroxyvitaminu D [25 (OH) d] a kalcitriolu [1,25 (OH) 2d]), celkem a ionizovaný vápník (Ca2+), fosfát, magnézium, albumin, albumin, fintrace (egník), egník), egník), egník), egník), egnezulární féfů, fintrinin, fórlinin, fintrace, fórlin, pressur, žen. Cystatin C (CYSC), aldosteron, renin, angiotensin 2, arginin vasopresin, inzulín, glukóza, glykovaný HbA1c, celkový cholesterol, lipoprotein s nízkou hustotou (LDL), lipoprotein s vysokou hustotou (HDL).

   V určitém časovém bodě je krev také analyzována z hlediska „balíčku BTM“, který zahrnuje analýzy C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I [CTX], N-terminální propeptid prokolagen typu I [pinp], kostní alkalinový fosfatáza [BSAP]) a fibroblastový růstový faktor 23 [Fgf-23] jako analýzu a kreatin a kreatin] a kreatin a a kreatin a kreatin]))) a fibroblastový růstový faktor 23 [fgf-23] a kreatin. Při přibližně polovině účastníků (kteří přijímají rozšířená měření BTM), BTM se také měří po 2 týdnech a po přibližně 2, 4 a 6 měsících (tabulka 1).

   Ve 24hodinové moči se měří objem a moč je analyzována na vylučování vápníku, fosfátu, sodíku, draslíku, hořčíku, oxalátu, kyseliny močové a citrát.

   Některé analýzy se provádějí v dávkách, u kterých budou vzorky zmrazeny ve výzkumné biobandě a nebudou analyzovány předtím, než budou shromážděny všechny vzorky, které zahrnují PTH, metabolity vitamínu D, BTM, inzulín, aldosteron, renin, angiotensin 2, arginin vasopresin a cykrén a močový cirát.

   Srdeční CT-Scan se provádí na katedře kardiologie v regionální nemocnici Gødstrup a bude zahrnovat srdce, ledviny a proximální femur. Srdeční ultrazvuk (Echo) bude proveden společně s CT-skenem. EGFR ≥ 35 ml/min musí být měřen do tří měsíců před skenem. Jinak se před skenem nebo v den provede vzorek krve. Z srdečního CT-skenování bude zátěž koronární tepny měřena jako skóre CAC. Kromě toho CT-SCAN poskytne údaje o VBMD na bederní páteři a kyčle, zlomeninách obratlových kompresí a renálních kalcifikacích.

   Tonometrie: Shygmocor System (Xcel; Atcor Medical, Sydney, NSW, Austrálie) je ultrazvukové vyšetření používané k posouzení arteriální tuhosti a analýzy pulzní vlny (PWA). Pro měření PWV bude nafouknutá femorální manžeta umístěna na stehno pravého upper v kombinaci s karotidovou applanation tonometrií.

   Dotazníky:

   Dotazníky: Posouzení parathyroidů skóre symptomů (PAS) a primární hyperparatyreoidismus zdraví související s kvalitou života (PHPQOL) bude rozdáno na začátku a při 12měsíčním sledování. Kromě toho všichni účastníci obdrží dotazník o možných vedlejších účincích k infuzi 1 týden a jeden měsíc po obdržení ZOL nebo Placebo (příloha 1).

   Statistiky za předpokladu, že průměrný BMD 0,9 g/cm2 na bederní páteři a odhadované rozdíly 2% v BMD mezi skupinami jeden rok po operaci (5% významná úroveň, 90% výkon, SDDiff 0,03 g/cm2) v každé skupině je zapotřebí 59 účastníků. Do každé skupiny bude zahrnuto 70 účastníků. 70 účastníků bude zahrnuto. QQ-PLOTS se použije ke kontrole normality. Rozdíl mezi oběma skupinami bude hodnocen pomocí párového t-testu nebo Mann-Whitneyho U-testu v závislosti na distribuci pro spojité proměnné. Používáme záměr k léčbě analýzy, včetně všech randomizovaných účastníků s úspěšným PTX (tj. Analýza bude omezena na účastníky archivující norkalcemii po operaci).

   Populace Studie se provádí u dospělých pacientů s diagnózou PHPT, u kterých je plánován PTX.

   Kritéria pro zařazení:

   1. Postmenopauzální ženy nebo muži> 50 let
   2. Diagnóza hyperparatyreoidní hyperkalcemie v důsledku sporadického pHPT odkazovala na PTX
   3. ABMD T -skóre ≤ -1 při celkovém kyčle, femorálním krku nebo bederní páteři
   4. 25-Hydroxyvitamin D ≥ 50 nmol/l Před randomizací
   5. Ochota podstoupit PTX

   Kritéria pro vyloučení:

   1. Známá nebo podezřelá familiární etologie (např. Men1 nebo 2)
   2. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <35 ml/min
   3. Známá alergie na bisfosfonáty
   4. Plánované nebo nedávné (během posledních 3 měsíců) hlavních dentálních postupů (např. Chirurgie čelisti nebo extrakce zubů)
   5. Chronické nebo akutní poruchy (např. Revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, rakovina) nebo předchozí léky (např. Lithium, glukokortikoidy v posledním roce, antiresorptivní nebo anabolické ošetření v posledních 3 letech), o nichž je známo, že ovlivňují metabolismus kostí.

   Vedlejší účinky

   1. Intervence ZOL je známý lék, který se používá po mnoho let při léčbě osteoporózy a jiných metabolických onemocnění kostí. Je to dobře tolerováno. Existují však některé známé vedlejší účinky. Někteří účastníci mohou po infuzi ZOL (podobné příznakům podobné chřipce) dojít k bolesti a svalové bolesti. Vedlejší účinky jsou benigní, trvají jen několik dní a nepohodlí lze snížit podáváním paracetamolu. Kromě toho mohou někteří účastníci zažít bolest kloubů, která po týdnech často opět zmizí. Alergie na bisfosfonát je velmi vzácný a neobvyklý vedlejší účinek. Neočekává se, že kyselina zol podávaná jako jediná infuze poskytne žádné dlouhodobé vedlejší účinky. Navíc se neočekává, že infuze 100 ml solné vody poskytne žádné krátkodobé nebo dlouhodobé vedlejší účinky.
   2. Další vedlejší účinky během projektu budou nakresleny méně než 300 ml plné krve a neměly by účastníkům poskytovat žádnou nepříjemnost. Dále, k naplnění zol nebo solné vody i.v. je nezbytný přístup. Někteří však mohou považovat za nepříjemné provést krevní test a i.v. přístup k zavedenému přístupu. V injekčních místech existuje pouze minimální riziko infekce.

   Srdeční CT je implementován v každodenní klinické práci a pro vyhodnocení možné koronární stenózy zahrnuje sekvenci zvýšenou kontrastem s jódovým činidlem. Funkce ledvin účastníků je vyhodnocena vzorkem krve před skenováním (E-GFR ≥ 35 ml/min/1,73 M3) z bezpečnostních důvodů. Kromě toho si ve velmi vzácných případech účastníci vyvíjejí alergickou reakci na jódový kontrast, a proto se účastníci dotazují na předchozí alergické reakce na jód před skenováním CT. Během CT skenování bude navíc přítomen lékař.

   Betablockers (atenolol podáván orálně 30 min-2 hodin před skenem nebo metoprololem podáno intravenózně během skenování) nebo ivabradin (podávané orálně 30 min-2 hodiny před skenem) se používají ke snížení srdeční frekvence během srdečního CT. Podobně je vazodilatátor (nitroglycerin) podáván sublingálně bezprostředně před skenem. Oba betablockers, ivabradin a nitro-glycerin se podávají do nižších dávek záření a zlepšují kvalitu obrazu. Tento standardní postup se používá také v klinickém prostředí a je považován za bezpečný. Potenciálními vedlejšími účinky jsou nevolnost, bolest hlavy, závratě, bolest břicha nebo překážka a jsou považovány za minimální a krátkodobé. Lékařský lékař se zkušenostmi se srdeční CT vyhodnotí skenování pro kritické srdeční onemocnění (definované jako> 50% stenóza v levé hlavní koronární tepně (CT angiografie) nebo ejekční frakci levé komory pod 30% pomocí Echo).

   Každá CT-skenování způsobí záření 10,0 mSV, což odpovídá 3 roky záření na pozadí. Skeny DXA- a HRPQCT jsou pro pacienty bez nepohodlí. U každého pacienta DXA-Scan dostává celkovou dávku záření maximální 0,2 mSV, která odpovídá 30 dnů záření na pozadí. Při každém skenování HRPQCT dostává pacient celkovou dávku záření maximální 0,003 mSV, která odpovídá méně než jednomu dni záření na pozadí.

   V souladu s tím dostane každý pacient celkovou dávku o něco vyšší než 10,2 mSV odpovídající 3,1 roku záření na pozadí. Vzhledem k tomu, že se zkoušky opakují po jednom roce, bude celkové záření odpovídat 6,2 letům záření na pozadí a zvýšit riziko umírání na rakovinu z 25,0% na 25,1%. Skutečné riziko je však pravděpodobně menší, protože tato studie se provádí ve starší populaci (všechny> 50 let) s odhadovaným průměrným věkem 64 let. [32] Vzhledem k tomu, že vyšetřování poskytne důležité informace o tom, zda by chirurgický zákrok měl být podporován v této populaci pacientů a o přítomnosti potenciálních oslabujících komorbidit, které vyžadují pozornost a další léčbu, je toto riziko považováno za rozumné a věříme, že potenciální zisky z této studie převáží rizika.

   Tonometrie a ozvěna jsou neinvazivní postupy používající ultrazvuk a účastníkům není způsobeno přímé poškození nebo nepohodlí.

   Řízení incidentů a shrnutí produktu vedlejších účinků pro ZOL bude použito jako referenční dokument v případě vedlejších účinků. Všechny nežádoucí účinky (podezřelé nebo neočekávané) budou zdokumentovány ve formulářích hlášení (CRF) a řešeny v souladu s obecnou praxí nemocnice. Registrace incidentu a vedlejších účinků začíná při zahájení experimentálního léčiva pro každého účastníka a končí při poslední kontrolní návštěvě 12měsíční po operaci. Účastníci se proto budou řídit přibližně 12-13 měsíců po podání experimentálního léčiva (který je podáván 2-4 týdny před operací).

   Definice podle oznámení pro klinické hodnocení jsou:

   • Incident: Jakýkoli nepříznivý incident u pacienta nebo účastníka v klinickém hodnocení po léčbě lékařským přípravkem, aniž by se nutně vztahoval k této léčbě a nepříznivým incidentem.
   • Vedlejší účinek: Jakákoli škodlivá a nežádoucí reakce na vyšetřovací lék bez ohledu na dávku. Vedlejší účinek, který není v souladu s informacemi o produktu.
   • Vážně incidenty a vedlejší účinky: Incident nebo vedlejší účinek, který bez ohledu na dávku má za následek smrt, je život ohrožující, znamená hospitalizaci nebo prodloužení pobytu v nemocnici, což má za následek významné nebo trvalé postižení nebo vede k vrozené anomálii nebo deformitě.

   Je to vyšetřovatel, který má odpovědnost za prozkoumání a vyhodnocení hlášených incidentů a posouzení, zda jsou tyto incidenty nežádoucí účinky (AR) nebo nežádoucí účinky (SAR). Do 24 hodin musí vyšetřovatel nahlásit všechny závažné dopady/vedlejší účinky sponzoru.

   Sponzor se okamžitě podrobí eudravigilanci v případě podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR). Sponzor musí zajistit, aby byl registrován a nahlášen všem Susar, který ohrožuje život nebo smrtící/výsledky v mrtvých, co nejdříve a nejpozději do 7 dnů po registraci SUSAR. Všechny ostatní Susar musí být nahlášeny Eudravigilance nejpozději 15 dnů po zaregistrování Susar. Je to sponzor, kdo vyhodnocuje, zda se očekává vážný výskyt/vedlejší účinek, nebo se neočekává podle životopisu produktu, a tím ISAR nebo očekávaný vážný výskyt/vedlejší účinek. Susars bude hlášen elektronicky do databáze SUSAR (eudravigilance Clinical Stience Module E2B) pomocí elektronické formy.

   Jednou ročně musí sponzor připravit seznam všech závažných podezřelých nežádoucích účinků (SAR), ke kterým došlo během zkušebního období, a zpráva o bezpečnosti účastníků. Seznam a zprávy budou předloženy kompetentním orgánům, tj. Informačnímu systému klinických hodnocení EU (CTIS) a výborům centrálního Dánska pro etiku výzkumu zdraví.

   Konec pokusu:

   Výsledky soudního řízení budou hlášeny v eudraktu co nejdříve a nejpozději jeden rok po skončení soudního řízení.

   Shromažďuje se výzkumná biobanka pouze krev a moč. Během 1 roku pokusu bude od účastníků čerpáno přibližně 300 ml plné krve, která bude použita pro biochemické analýzy. Shromážděný biologický materiál bude uložen ve výzkumné biobank, pod předpokladem písemného souhlasu účastníka. Vzorky krve se shromažďují pomocí standardních metod a ukládány v mrazničce (-20/-80 ° C). Analýza bude provedena na konci studie na ministerstvu biochemie, Aarhus University Hospital. Na konci projektu bude nadměrný biologický materiál přenesen na biobank pro budoucí výzkum. Obecně bude vyžadovat nový souhlas, pokud se v budoucnu v budoucnu používá nadměrný biologický materiál. Kromě toho bude nový výzkum nadměrného biologického materiálu hlášen výborům centrálního Dánska pro etiku výzkumu zdraví.

   Klinické údaje Následující informace budou zveřejněny z lékařského grafu do výzkumného projektu: demografie pacientů, komorbidity, užívání léků, historie kouření a užívání alkoholu, indikace pro chirurgický zákrok, historii zlomenin, výsledky skenování DXA, rentgen páteře a CT snímky a močové trasy; P-PTH, p-ionizovaný a celkový vápník, p-fosfát, p-magnesium, p-alkalinovou fosfatázu, p-albumin, p-kreatitinin, odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (EGFR), 1,25-dihydroxyvitamin-D a 25-hydroxyvitamin-D. Tyto informace budou použity k ověření diagnózy a možných komplikací po PHPT.

   Osobní údaje a zpracování údajů:

   Studie se provádí podle Helsinského prohlášení a dánského zdravotního zákona. GDPR bude respektován. Projekt bude schválen výbory regionu centrálního Dánska pro etiku výzkumu zdraví a studie bude zaregistrována v registru ISRCTN a na univerzitě Aarhus „Fortegnelsen“ (agentura pro ochranu údajů).

   Studijní údaje jsou shromažďovány a spravovány pomocí nástrojů Electronic Data pro snímání redCap hostovaných na univerzitě Aarhus. [44, 45] RedCap (Research Electronics Data Capture) je zabezpečená webová softwarová platforma určená k podpoře sběru dat pro výzkumné studie a poskytuje 1) intuitivní rozhraní pro ověřené zachycení dat; 2) auditní stezky pro sledování manipulace s daty a postupy vývozu; 3) automatizované postupy exportu pro stahování bezproblémových dat do běžných statistických balíčků; a 4) postupy pro integraci a interoperabilitu dat s externím zdrojem.

   Údaje budou shromažďovány ve formulářích elektronických případů (E-CRF od RedCap) pro každého účastníka studie. E-CRF je přístupný pouze autorizovaným zaměstnancům zapojeným do studie. Zahrnuté účastníci budou informováni, že jejich údaje a výsledky budou uloženy a analyzovány v počítači a že všechny informace jsou klasifikovány a že jsou dodržovány místní zákony týkající se údajů.

   Data ze srdeční CTS a echokardiografie jsou elektronicky registrována. Soubory CT a Echokardiografie DICOM budou uloženy na pevných discích lokálního skeneru a přeneseny přímo do zadané složky v pseudoanonymizované podobě. Obrázky z CT Scan lze sdílet se společnostmi, které budou provádět analýzy na obrázcích.

   Účastníci jsou informováni (ve formuláři informovaného souhlasu), že údaje mohou být také použity (v anonymizovaných formách) v jiných výzkumných projektech, pokud jsou výbory pro etiku zdravotnického výzkumu uděleny příspěvky.

   Výsledky testů mohou být zahrnuty do anonymizované formy do projektu o hypoparathyreoidismu (schváleném vědeckou etickou komisí č. 1-10-72-169-23) a vědecká etická komise lze použít ke schválení, že výsledky v anonymizované podobě mohou být zahrnuty v jiných budoucích lékařských studiích.

   Ekonomika Soudní proces je zahájen žadateli. Finanční podpora byla poskytnuta novo Nordic Foundation a bude žádána o další podporu z veřejných a soukromých fondů. Finanční podpora bude použita k pokrytí lékařské drahé a odměňování zaměstnanců.

   Kompenzace Účastníci neobdrží žádnou kompenzaci za účast na projektu. Mohou však získat náhradu za dopravu a parkování.

   Pacienti s náborem splňující kritéria pro zařazení budou zapsáni po ústním a písemném informovaném souhlasu. Pacienti budou důkladně informováni o účincích a možných vedlejších účincích ZOL. Pacienti budou osloveni lékaři na oddělení endokrinologie a interního lékařství, AUH během jejich diagnostického zpracování pro PHPT, nebo během jejich jmenování o PTX na oddělení oto-rhino-laryngologie, AUH. Konverzace se bude konat za zavřenými dveřmi. Pokud chce účastník během rozhovoru asistenta, může být schůzka přeplánována následující den. Možné účastníci mají až 2 týdny, aby se rozhodli, zda se chtějí projektu účastnit.

   Publikace se zaměříme na zveřejnění výsledků z tohoto projektu - negativní, pozitivní a také neprůkazné výsledky v mezinárodních recenzovaných časopisech.

   Etické aspekty Účastníci budou důkladně informováni o cíli, provedení projektu a možných vedlejších účincích ústně i písemných. Projekt je dobrovolně a účastníci mohou během projektu kdykoli stáhnout svůj souhlas. Pokud se účastníci rozhodnou odstoupit, neovlivní to jejich probíhající a budoucí ošetření. Účastníci budou do projektu zapsáni pouze tehdy, pokud poskytnou úplný souhlas ústně a písemně. ZOL je známý lék, který se používá po mnoho let při léčbě osteoporózy. Typické vedlejší účinky pozorované po jedné dávce jsou často mírné a přechodné. Dlouhodobé vedlejší účinky se neočekávají po jedné dávce ZOL. Placebo (100 ml solné vody) se používá v projektu metodických důvodů. Všichni pacienti zapsaní do projektu podstoupí PTX, a proto bez jakýchkoli zpoždění budou léčeni za hyperparatyroidní hyperkalcémii.

   Pokud najdeme známky neznámých onemocnění, včetně kritického onemocnění koronárních tepen nebo závažného srdečního selhání, budou účastníkům nabídnuto další zkoumání a/nebo léčbu. Zjištění založená na obrazu nesouvisející se srdcem, ledvinami (s výjimkou nadledvin) a páteře nebudou součástí studie, a to bude uvedeno v informacích účastníků. V předchozích studiích byli jednotliví účastníci diagnostikováni s rakovinou plic po jejich účasti na screeningu a retrospektivní hodnocení CT obrazů odhalilo, že onemocnění rakoviny by mohlo být pozorováno v dřívější fázi. To vedlo k hodnocení hlavního hodnocení v dánské agentuře pro stížnosti pacientů (číslo souboru: 2018-3464) a odvolací rady (číslo souboru 2019-6646), které oba dospěly k závěru, že proti studii nelze vést žádnou kritiku.

   Měření CAC může být užitečná pro optimalizaci stratifikace rizika CVD identifikací osob s nediagnostikovaným subklinickým onemocněním, které by měly být vhodné dostávat multifaktoriální intenzivní preventivní léčbu, ale také pro identifikaci skutečných nízkorizikových personů, u nichž by bylo snížení drahých léků s potenciálními vedlejšími účinky.

   Ustanovení neexistují žádná ustanovení, která by měla informovat

   Pojištění Projekt je zahrnut v pojištění pacientů s pacienty Aarhus University Hospital.