Bisfosfonaat voorafgaand aan parathyroidectomie bij primaire hyperparathyreoïdie (ZOLPHPT)

Apparatie ons algehele doel is een fysiologisch onderzoek naar het effect van bisfosfonaatbehandeling versus placebo op het moment van parathyroidectomie (PTX) bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie (PHPT) op bot, nier en het cardiovasculaire systeem een ​​jaar na de chirurgie.

Hypothese:

Bij patiënten met PHPT en lage areal bot mineraaldichtheid (ABMD), behandeling op het moment van PTX met zoledroninezuur (ZOL) in vergelijking met placebo:

1. verbetert ABMD niet
2. verbetert de botmicroarchitectuur niet
3. verbetert de volumetrische botmineraaldichtheid niet (VBMD)
4. heeft geen invloed op veranderingen in BTM
5. verbetert de calciumscore van de kransslagader niet (CACS)
6. verbetert de arteriële stijfheid niet (pulsgolfsnelheid [PWV])

7. verbetert geen mate van niercalcificaties of urineparameters

   Eindpunten:

   Primair eindpunt:

   I. Effecten van ZOL versus placebo op het moment van parathyroidectomie op ABMD bij Lumbar Spine, een jaar na PTX.

   Secundaire eindpunten:

   II. Effecten op ABMD bij distale onderarm, femorale nek en totale heup III. Effecten op microarchitectuur gemeten door perifere computertomografie met hoge resolutie (HRPQCT).

   IV. Effecten op biochemische botomzetmarkers (BTM). V. Effecten op VBMD bij de heup en lumbale wervelkolom. Vi. Effecten op CAC's. Vii. Effecten op PWV. Viii. Effecten op niercalcificaties en urine -analyten.

   Achtergrond:

   PHPT is een veel voorkomende endocriene aandoening die wordt gekenmerkt door hypercalciëmie en ongepast hoge niveaus van parathyroid hormoon (PTH). In de meeste gevallen wordt PHPT veroorzaakt door hypersecretie van PTH uit een enkel adenoom (80-90%). Het is een chronische ziekte, die kan leiden tot verschillende complicaties zoals osteoporose, niercalcificaties, hart- en vaatziekten en neuropsychiatrische symptomen. Chirurgische verwijdering van de parathyroid-klier/-s die de hypersecretie van PTH veroorzaakt, is de enige definitieve remedie voor PHPT. Het is een ziekte die vooral vrouwen treft met een verhouding van 3: 4 in de leeftijdsgroep 40-70 jaar. [1] Hoewel veel patiënten asymptomatisch zijn tot een derde van de patiënten, hebben osteoporose op het moment van diagnose. [2] Hypersecretie van PTH beïnvloedt het bot dat een toename van botomzetmarkers (BTM) veroorzaakt, een afname van BMD en een verhoogd risico op fracturen. [3-11] Succesvolle PTX normaliseert de calciumhomeostase en verhoogt BMD een jaar na de operatie bij zowel lumbale wervelkolom als totale heup, terwijl de BMD toeneemt bij de distale onderarm klein is. [10, 12] Dienovereenkomstig worden in Denemarken patiënten met PHPT en osteoporose meestal alleen met PTX behandeld en wordt "waakzaam wachten" gebruikt met betrekking tot BMD. Als osteoporose een jaar na de chirurgie wordt gehandhaafd (meestal met een bisfosfonaat), is dan gestart. Tot op heden zijn beperkte gegevens over het effect van bisfosfonaten indien beheerd op het moment van PTX beschikbaar. [13, 14] Een retrospectief onderzoek waarbij 24 PHPT -patiënten werden vergeleken die alleen met PTX werden behandeld met 26 PHPT -patiënten behandeld met zowel bisfosfonaten als PTX vonden geen gunstige effecten op BMD van het toevoegen van bisfosfonaat aan PTX. [13] In een ander retrospectief onderzoek werd echter co-behandeling met bisfosfonaat voorafgaand aan PTX bij patiënten met zowel PHPT als osteoporose geassocieerd met een verminderd risico op breuk, terwijl het toevoegen van bisfosfonaten na PTX geen breukrisico verminderde. [15] Een RCT daarentegen bij patiënten met PHPT die behandeling vergeleken met ZOL 1-3 maanden na PTX alleen tot PTX en vond een significant hogere toename van BMD bij de lumbale wervelkolom en femorale nek in de groep die met ZOL werd behandeld. Bij de totale heup nam BMD echter meer toe in de groep die alleen PTX ontving. [16] Samen genomen hebben de studies tot nu toe tegenstrijdige resultaten aangetoond. Omdat de lumbale wervelkolom en femorale nek bovendien locaties zijn die relatief rijk zijn aan trabeculair bot met een hogere ommekeer, terwijl corticaal bot prominenter is bij de totale heup, kunnen de effecten van bisfosfonaten en PTX verschillen volgens de botplaats. Daarom is het onduidelijk of behandeling met bisfosfonaat op het moment van PTX het bot versterkt of het natuurlijke herstel van bot in het eerste jaar na PTX belemmert. Slechts zeer weinig studies hebben dit probleem aangepakt. Aangezien tot een derde van de patiënten met PHPT wordt gediagnosticeerd met osteoporose, is het essentieel om te verduidelijken welke behandelingsbenadering optimaal is voor het herstel van bot in deze patiëntengroep. Om het bisfosfonateneffect op het botmetabolisme te verduidelijken op het moment van PTX voeren we een mechanistisch onderzoek uit bij patiënten met PHPT en ofwel osteopenie of osteoporose om de farmacodynamische effecten op bot te bestuderen voorafgaand aan PTX.

   Verschillende studies hebben een verhoogde mortaliteit gerapporteerd in vergelijking met de algemene populatie bij patiënten met klassiek PHPT met matige tot ernstig verhoogde geïoniseerde calciumiveaus, terwijl studies met focus op mild PHPT geen verhoogde mortaliteit vonden. [17, 18] Algemene dood werd gemeld uit hart- en vaatziekten (CVD) en maligniteit. [17-19] ZOL is een bekend medicijn dat al tientallen jaren wordt gebruikt om osteoporose en maligniteitsgerelateerde botziekte te behandelen. Mogelijke positieve effecten zoals verminderde mortaliteit en cardiovasculaire gebeurtenissen van ZOL zijn echter besproken. [20]. In een RCT -onderzoek door Reid et al. [21] Onderzoek naar de effecten van ZOL -infusie om de 18 maanden op BMD bij postmenopauzale vrouwen, zagen ze een lagere snelheid van myocardinfarct en samengestelde cardiovasculaire resultaten (definieert als myocardinfarct, behoefte aan coronaire revascularisatie, beroerte of plotselinge doden) maar geen beroerte in de groep die zol ontvangt in de groep die zol ontvangt. Meta-analyses daarentegen vonden het kijken naar de cardiovasculaire veiligheid van ZOL, geen gunstige effecten op belangrijke cardiovasculaire gebeurtenissen met ZOL die in één meta-analyse werd gebruikt, werd echter in één meta-analyse een verhoogd risico op arteriële fibrillatie waargenomen. [22, [22, 23] In een groot cohortonderzoek uit Denemarken en Zweden die de veiligheid van ZOL tegen orale bisfosfonaat onderzoeken, zagen ook een hoger risico op atriumfibrillatie, andere aritmieën en hartfalen in vergelijking met onbehandelde individuen, terwijl de cardiovasculaire mortaliteit onder ZOL -gebruikers lager was. [24]. Studies die effecten van ZOL op cardiovasculaire resultaten onderzoeken, worden allemaal gemaakt in populatie met osteoporose of bij patiënten met lage BMD. Niemand heeft echter het ZOLS -effect op cardiovasculaire indices onderzocht bij patiënten met PHPT. Calciumscore van de kransslagader (CACS) en pulsgolfsnelheid (PWV) zijn sterke voorspellers van CVD bij gezonde individuen. [25, 26] Slechts enkele onderzoeken hebben de CAC's onderzocht bij PHPT -patiënten. Een cross-sectioneel onderzoek bij 130 PHPT-patiënten vergeleken met een cohort van populatiegebaseerde controlepersonen vond een grotere positieve CAC's bij PHPT-patiënten in vergelijking met controles. [27] Een andere transversale studie van slechts 20 PHPT-patiënten vond echter geen verhoogde CAC's in vergelijking met gezonde controles. [28] Centrale arteriële stijfheid gemeten als PWV is vastgesteld als een voorspeller van cardiovasculaire gebeurtenissen en sterfte door alle oorzaken in zowel de middelbare leeftijd als de oudere bevolking. [26] Enkele prospectieve studies hebben een verhoogde arteriële stijfheid bij PHPT-patiënten gemeld in vergelijking met een gezonde individu en een verminderde arteriële stijfheid na PTX. [29-31] Een RCT-onderzoek naar een kortetermijneffect van PTX op arteriële stijfheid waargenomen een significante afname van PWV 3-maanden na PTX in PHPT met matig-ernstige hypercalcemie. [32] Aangezien patiënten met PHPT een verhoogde CVD -mortaliteit hebben, is het van groot belang om te onderzoeken als ZOL -infusie in PHPT een proactief effect kan hebben op het cardiovasculaire systeem en gunstige effecten op de botarchitectuur.

   Niercalcificaties komen veel voor bij PHPT en in veel studies wordt vastgesteld dat de prevalentie ongeveer 20-25%is. [33-36] Effecten van PTX op de remissie op niercalcificaties zijn echter schaarser. Het risico op nefrolithiasis daalt na PTX, hoewel het risico is toegenomen in vergelijking met de algemene bevolking. [37-39] Hypercalciuria is van belang voor de ontwikkeling van verkalkingen, maar het verklaart niet volledig het verhoogde stenen risico. [33, 38, 40-42] Andere metabole factoren in de urine kunnen een rol spelen in het verhoogde risico op niercalcificaties. [40, 42] Eén studie met 51 PHPT -patiënten vond normalisatie van urinecalciumuitscheiding na PTX maar niet op alle andere urinemetabolische parameters. [43] Aangezien slechts enkele onderzoeken het effect van PTX op urineparameters en niercalcificaties hebben geëvalueerd, willen we een jaar na de chirurgie een metabolisch urinewegprofiel en een CT-scan van de nieren en urinewegen in PHPT met niercalcificaties in vergelijking met PHPT zonder berekeningen en effecten van PTX beoordelen, evenals de potentiële effecten van behandeling met ZOL.

   Methoden

   Ontwerp:

   Een gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde proef

   Patiëntstroom:

   Patiënten verwezen naar Aarhus University Hospital (AUH) voor PTX als gevolg van PHPT zullen prospectief worden opgenomen. We streven ernaar om 140 patiënten met PHPT - 70 patiënten in elke groep op te nemen. Patiënten worden achtereenvolgens ingeschreven totdat het vereiste aantal deelnemers is bereikt. De inschrijvingsperiode is ongeveer 1 jaar. Ingeschreven deelnemers worden gerandomiseerd naar interventie- of placebogroep en ontvangen 2-4 weken voorafgaand aan PTX ZOL of placebo (zout water). Ingeschreven deelnemers worden onderzocht zoals hieronder gedetailleerd (tabel 1). Deelnemers die Normocalciëmie niet hebben gearchiveerd na PTX, hoeven mogelijk hun deelname aan het onderzoek na (mislukte) PTX niet voort te zetten. Een jaar na de operatie Een controlebezoek zal worden gehouden voor alle deelnemers. De deelnemers eindigen het onderzoek bij het vervolgbezoek van 12 maanden na PTX. Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als ze een geïoniseerd calcium> 1,35 mmol/L hebben gemeten op dag 28.

   Interventie:

   ZOL 4 mg versus placebo (100 ml zoutoplossing) als een enkele intraveneuze (IV) infusie. Deelnemers ontvangen ZOL of zout water in de polikliniek van Endocrinology, Aarhus University Hospital ongeveer twee vier weken voorafgaand aan PTX (baseline).

   Volgens de zorgstandaard in het ziekenhuis zullen alle patiënten een dagelijks orale supplement worden aanbevolen met 800 mg elementair calcium in combinatie met 38 microgram cholecalciferol na PTX.

   Dubbele verblindende: een verpleegkundige zonder associatie met het project zal zowel ZOL als zoutoplossing maskeren voorafgaand aan randomisatie met niet-transparante zakken zodat zowel patiënten als onderzoekers in de studie blind zijn voor de inhoud van de infusiebakken. Op het moment van opname worden de deelnemers gerandomiseerd (dubbelblind) om 2-4 weken voorafgaand aan PTX te ontvangen of placebo (zoutoplossing). ZOL en zout water worden beheerd als een IV. Infusie gedurende 15 minuten door een studieverpleegkundige zonder een andere relatie tot de studie. Randomisatie wordt uitgevoerd met behulp van een computeralgoritme. Over het algemeen zullen deelnemers worden gestratificeerd op basis van geslacht en geïoniseerd calcium ≤ of ≥ 1,45 mmol/L in 2 ongeveer gelijke grootte groepen. Een van de groepen zal ook BTM hebben uitgevoerd op dag 14 en op week 8, 16 en 24 (tabel 1). elke groep.

   Algemene medische dossiers:

   ZOL en placebo (zout water) worden geleverd door de ziekenhuisapotheek en worden geleverd aan de onderzoekslocatie. We zullen een record van experimenteel medicijn op de site documenteren en bijhouden met de volgende informatie: naam, sterkte, ontvangen bedrag, datum van ontvangst, batchnummer, vervaldatum, hoeveelheid experimenteel medicijn op de onderzoekssite, datum en initialen over de persoon die de gegevens van het experimentele medicijn heeft bijgewerkt. De afleveringsbrief van de apotheek kan worden gebruikt als documentaties, op voorwaarde dat deze de bovenstaande informatie bevat en wordt ondertekend bij ontvangst.

   Individuele medische dossiers:

   Medische dossiers voor elke deelnemer worden grondig uitgevoerd. Een afzonderlijk document zal worden gebruikt voor de individuele medische dossiers om verblindende te verkrijgen. Voordat het experimentele medicijn aan de onderzoeker wordt geleverd, zal een tweede persoon zonder associatie met het project een dubbele controleren dat het het juiste experimentele medicijn is dat volgens de randomisatie aan de onderzoeker wordt geleverd. De medische dossiers bevatten de volgende informatie: Patiënten -ID, naam, sterkte en hoeveelheid van het experimentele medicijn, batchnummer, vervaldatum, de hoeveelheid geleverde en toegediende geneesmiddelen, datum en initialen van personen die het medicijn hebben afgeleverd en beheerd, de hoeveelheid geretourneerde experimentele geneesmiddelen, datum en initiaal van de persoon die geretourneerd experimenteel medicijn ontvangt.

   Unblinders:

   De onderzoeker heeft de verantwoordelijkheid en de mogelijkheid om deelnemers in geval van nood los te maken.

   Metingen:

   ABMD wordt gemeten door dual-energie röntgenabsorptiometrie (DXA) en hoge resolutie perifere computertomografie (HRPQCT) scans bij aanvang en einde van de studie. Volumetrische botmineraaldichtheid wordt gemeten door botbeoordeling opgenomen in de cardiale CT-scan (zie hieronder). Biochemistry includes blood teste of plasma levels of PTH, vitamin D metabolites (including 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] and calcitriol [1,25(OH)2D]), total and ionized calcium (Ca2+), phosphate, magnesium, albumin, sodium, potassium, creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR), Cystatine C (CYSC), aldosteron, renine, angiotensine 2, arginine vasopressine, insuline, glucose, glycated HbA1C, totaal cholesterol, lipoproteïne met lage dichtheid (LDL), lipoproteïne met hoge dichtheid (HDL) en triglyceriden.

   Op een bepaald moment wordt bloed ook geanalyseerd in termen van een "BTM-pakket" dat analyses omvat voor C-terminaal telopeptide van type I collageen [CTX], N-terminaal propeptide van type I Procollagen [PINP], botspecifieke alkalische fosfatase [BSAP]) en fiBROBLAST-groeifactor 23 [FGF-23] evenals analyses van Plasma. In ongeveer de helft van de deelnemers (die uitgebreide BTM -metingen accepteren) worden BTM ook gemeten na 2 weken en na ongeveer 2, 4 en 6 maanden (tabel 1).

   In 24-uurs urine wordt het volume gemeten en wordt de urine geanalyseerd op uitscheiding van calcium, fosfaat, natrium, kalium, magnesium, oxalaat, urinezuur en citraat.

   Sommige analyses worden uitgevoerd in batches waarvoor monsters worden ingevroren in een onderzoeksbiobank en niet geanalyseerd voordat alle monsters zijn verzameld, waaronder PTH, vitamine D -metabolieten, BTM, insuline, aldosteron, renine, angiotensine 2, arginine vasopressine en CYSC evenals urine -citraat.

   Cardiale CT-scan wordt uitgevoerd op het Department of Cardiology in Gødstrup Regional Hospital en zal het hart, de nier en het proximale dijbeen omvatten. Een cardiale echografie (echo) zal worden uitgevoerd samen met de CT-scan. Een EGFR ≥ 35 ml/min moet binnen drie maanden voorafgaand aan de scan worden gemeten. Anders zal een bloedmonster worden uitgevoerd voorafgaand aan de scan of op de dag. Uit de cardiale CT-scan wordt de lading van de kransslagaderplaque gemeten als een CAC-score. Bovendien zal de CT-SCAN gegevens over VBMD verstrekken bij de lumbale wervelkolom en heup, wervelcompressiefracturen en niercalcificaties.

   Tonometrie: het Sphygmocor -systeem (Xcel; Atcor Medical, Sydney, NSW, Australië) is een echografie dat wordt gebruikt om arteriële stijfheid en pulsgolfanalyse (PWA) te beoordelen. Voor metingen van PWV zal een opgeblazen femorale manchet worden geplaatst op de rechtse dij in combinatie met tonometrie van de carotis.

   Vragenlijsten:

   De vragenlijsten: Parathyroid Assessment of Symptoms Score (PAS) en primaire hyperparathyreoïdie gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (PHPQOL) zullen worden uitgedeeld bij aanvang en bij een follow-up van 12 maanden. Bovendien ontvangen alle deelnemers een vragenlijst over mogelijke bijwerkingen voor infusie van 1 weken en een maand na het ontvangen van ZOL of placebo (bijlage 1).

   Statistieken die een gemiddelde BMD van 0,9 g/cm2 aannemen bij de lumbale wervelkolom en een geschatte verschillen van 2% in BMD tussen groepen één jaar na de operatie (5% significant niveau, 90% vermogen, SDDIFF 0,03 g/cm2) 59 deelnemers zijn nodig in elke groep. Om rekening te houden met dropouts worden 70 deelnemers in elke groep opgenomen. QQ-plots worden gebruikt om te controleren op normaliteit. Het verschil tussen de twee groepen zal worden beoordeeld met behulp van een gepaarde t-test of Mann-Whitney U-test, afhankelijk van de verdeling voor continue variabelen. We zullen de intentie gebruiken om analyse te behandelen, inclusief alle gerandomiseerde deelnemers met een succesvolle PTX (d.w.z. analyse zal worden beperkt tot deelnemers die Normocalcemia na een operatie archiveren).

   Populatie De studie wordt uitgevoerd bij volwassen patiënten met de diagnose PHPT bij wie een PTX is gepland.

   Inclusiecriteria:

   1. Postmenopauzale vrouwen of mannen> 50 jaar
   2. Een diagnose van hyperparathyroïde hypercalciëmie als gevolg van sporadische PHPT verwezen naar PTX
   3. ABMD T -Score ≤ -1 bij totale heup, femorale nek of lumbale wervelkolom
   4. 25-hydroxyvitamine D ≥ 50 nmol/l voorafgaand aan randomisatie
   5. Bereidheid om PTX te ondergaan

   Uitsluitingscriteria:

   1. Bekende of vermoedelijke familiale ethologie (bijv. Men1 of 2)
   2. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <35 ml/min
   3. Bekende allergie voor bisfosfonaten
   4. Geplande of recente (in de afgelopen 3 maanden) grote tandheelkundige procedures (bijv. Kaakoperatie of tandwinning)
   5. Chronische of acute aandoeningen (bijv. Reumatoïde artritis, inflammatoire darmaandoeningen, kanker) of eerdere medicijnen (bijv. Lithium, glucocorticoïden in het afgelopen jaar, antiresorptieve of botanabolische behandeling in de afgelopen 3 jaar) waarvan bekend is dat ze het botmetabolisme beïnvloeden.

   Bijwerkingen

   1. Interventie ZOL is een bekend medicijn dat al vele jaren wordt gebruikt bij de behandeling van osteoporose en andere metabole botziekten. Het wordt goed verdragen. Er zijn echter enkele bekende bijwerkingen. Sommige deelnemers kunnen koorts en spierpijn ervaren na infusie van ZOL (griepachtige symptomen). De bijwerkingen zijn goedaardig, duren slechts enkele dagen en ongemak kan worden verminderd door toediening van paracetamol. Bovendien kunnen sommige deelnemers gewrichtspijn ervaren die na weken vaak weer verdwijnen. Allergie naar bisfosfonaat is een zeer zeldzame en een ongewone bijwerking. ZOL-zuur gegeven als een enkele infusie wordt niet verwacht dat het langdurige bijwerkingen geeft. Verder wordt niet verwacht dat infusie van 100 ml zout water water op korte of lange termijn bijwerkingen zal geven.
   2. Andere bijwerkingen tijdens het project zullen minder dan 300 ml volledig bloed worden getrokken en mogen de deelnemers geen onaangenaamheid geven. Bovendien, om zol of zoutoplossing te infuseren een i.v. Toegang is noodzakelijk. Sommigen vinden het echter ongemakkelijk om een ​​bloedtest te laten doen en een i.v. toegang ingesteld. Er is slechts een minimaal risico op infectie op de injectieplaatsen.

   De cardiale CT wordt geïmplementeerd in het dagelijkse klinische werk en om mogelijke coronaire stenose te evalueren, omvat het een contrastversterkte volgorde met een jodiummiddel. De nierfunctie van de deelnemers wordt geëvalueerd met een bloedmonster voorafgaand aan de scan (E-GFR ≥ 35 ml/min/1.73 M3) om veiligheidsredenen. Bovendien ontwikkelen deelnemers in zeer zeldzame gevallen een allergische reactie op jodiumcontrast en daarom worden deelnemers gevraagd naar eerdere allergische reacties op jodium vóór de CT -scan. Bovendien zal een arts aanwezig zijn tijdens de CT -scan.

   Betablockers (atenolol die oraal 30 min-2 uur vóór de scan of metoprolol intraveneus toegediend tijdens de scan) of ivabradine (oraal 30 min-2 uur vóór de scan) worden gebruikt om de hartslag tijdens de cardiale CT te verlagen. Evenzo wordt een vaatverwijder (nitroglycerine) sublingueel toegediend onmiddellijk voorafgaand aan de scan. Zowel Betablockers, Ivabradine als nitro-glycerine worden toegediend om de stralingsdoses te verlagen en de beeldkwaliteit te verbeteren. Deze standaardprocedure wordt ook gebruikt in een klinische setting en wordt als veilig beschouwd. De potentiële bijwerkingen zijn misselijkheid, hoofdpijn, duizeligheid, buikpijn of obstipatie, en ze worden als minimaal en korte termijn beschouwd. Een arts met ervaring in cardiale CT zal de scans evalueren op kritieke hartziekte (gedefinieerd als een> 50% stenose in linker hoofd kransslagader (CT -angiografie) of linker ventriculaire ejectiefractie onder 30% door echo).

   Elke CT-scan veroorzaakt een straling van 10,0 MSV die overeenkomt met 3 jaar achtergrondstraling. DXA- en HRPQCT-scans zijn zonder ongemak voor de patiënten. Bij elke DXA-SCAN-patiënt ontvangt een totale stralingsdosis van maximale 0,2 MSV die overeenkomt met 30 dagen achtergrondstraling. Bij elke HRPQCT -scan ontvangt een patiënt een totale stralingsdosis van maximale 0,003 MSV die overeenkomt met minder dan één dag achtergrondstraling.

   Dienovereenkomstig ontvangt elke patiënt bij aanvang een totale dosis die iets hoger is dan 10,2 MSV die overeenkomt met 3,1 jaar achtergrondstraling. Aangezien de onderzoeken na een jaar worden herhaald, komt de totale straling overeen met 6,2 jaar achtergrondstraling en verhoogt het risico om te sterven van kanker van 25,0% naar 25,1%. Het werkelijke risico is echter waarschijnlijk minder, omdat deze studie wordt uitgevoerd in een oudere populatie (alle> 50 jaar oud) met een geschatte mediane leeftijd van 64 jaar. [32] Aangezien het onderzoek belangrijke informatie zal bieden over de vraag of chirurgie moet worden aangemoedigd in deze patiëntenpopulatie en de aanwezigheid van potentiële slopende comorbiditeiten die aandacht en verdere behandeling vereisen, wordt dit risico als redelijk beschouwd en we geloven dat de potentiële winst van deze studie zwaarder weegt tegen de risico's.

   Tonometrie en echo zijn niet-invasieve procedures met behulp van echografie en er wordt geen directe schade of ongemak veroorzaakt aan de deelnemers.

   Beheer van incidenten en bijwerkingen Productsamenvatting voor ZOL zal worden gebruikt als een referentiedocument in geval van bijwerkingen. Alle bijwerkingen (vermoedelijk of onverwacht) worden gedocumenteerd in Case Report Forms (CRF) en worden behandeld in overeenstemming met de algemene praktijk van het ziekenhuis. Registratie van incidenten en bijwerkingen begint bij het initiëren van experimenteel medicijn voor elke deelnemer en eindigt bij het laatste controle van 12 maanden na de operatie. De deelnemers zullen daarom ongeveer 12-13 maanden na toediening van het experimentele medicijn worden gevolgd (dat 2-4 weken vóór de operatie wordt toegediend).

   Definitie in de kennisgeving voor klinische proeven zijn:

   • Incident: elk nadelig incident bij een patiënt of een deelnemer aan een klinische studie na behandeling met een medisch product zonder dat er noodzakelijkerwijs een verband is tussen deze behandeling en het negatieve incident.
   • Neveneffect: elke schadelijke en ongewenste reactie op een onderzoeksgeneesmiddel ongeacht de dosis. Een bijwerking die niet consistent is met de productinformatie.
   • Serieus incident en bijwerkingen: een incident of bijwerking dat, ongeacht de dosis resulteert in de dood, levensbedreigend is, ziekenhuisopname of verlenging van het ziekenhuisverblijf inhoudt, wat resulteert in een significante of permanente handicap of leidt tot een aangeboren anomalie of vervorming.

   Het is de onderzoeker die de verantwoordelijkheid heeft om gerapporteerde incidenten te onderzoeken en te evalueren en te beoordelen of deze incidenten bijwerkingen (AR) of bijwerkingen (SAR) zijn. Binnen 24 uur moet de onderzoeker alle ernstige incidenten/bijwerkingen melden aan sponsor.

   Sponsor zal onmiddellijk rapporteren aan eudravigilantie in het geval van vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (Susar). Sponsor moet ervoor zorgen dat alle Susar die levensbedreigende of dodelijke/resultaten in doden zijn, zijn geregistreerd en zo snel mogelijk aan eudravigilantie worden gerapporteerd en uiterlijk 7 dagen nadat de Susar is geregistreerd. Alle andere Susar moet worden gemeld aan eudravigilantie uiterlijk 15 dagen nadat de Susar is geregistreerd. Het is de sponsor die evalueert of een ernstige incidentie/bijwerking wordt verwacht, of niemand verwacht volgens het product CV en daardoor een Susar of een verwachte ernstige incidentie/bijwerking. Susars zal elektronisch worden gerapporteerd aan de Susar-database (EudraVigilance Clinical Trial Module E2B) met behulp van de e-vorm.

   Eenmaal per jaar gedurende de proefperiode moet de sponsor een lijst opstellen van alle ernstige vermoedelijke bijwerkingen (SAR) die plaatsvonden tijdens de proefperiode en een rapport over de veiligheid van de deelnemers. De lijst en rapporten zullen worden voorgelegd aan de bevoegde autoriteiten, d.w.z. het EU Clinical Trial Information System (CTIS) en de Central Denemary Region Comités voor de ethiek voor gezondheidsonderzoek.

   Einde van de proef:

   De resultaten van de proef zullen zo snel mogelijk in Eudract worden gerapporteerd en uiterlijk een jaar na het einde van het proces.

   Onderzoeksbiobank alleen bloed en urine worden verzameld. Ongeveer 300 ml volledig bloed zal worden getrokken van de deelnemers tijdens het 1 jaar van proef die zullen worden gebruikt voor biochemische analyses. Gezameld biologisch materiaal zal worden opgeslagen in een onderzoeksbiobank, onder het uitgangspunt van schriftelijke toestemming van de deelnemer. Bloedmonsters worden verzameld met behulp van standaardmethoden en opgeslagen in een vriezer (-20/-80c). Analyse zal worden uitgevoerd aan het einde van de studie van het Department of Biochemistry, Aarhus University Hospital. Aan het einde van het project zal overmatig biologisch materiaal worden overgebracht naar een biobank voor toekomstig onderzoek. Het zal over het algemeen een nieuwe toestemming vereisen als overmatig biologisch materiaal in de toekomst voor ander onderzoek wordt gebruikt. Bovendien zal nieuw onderzoek naar overmatig biologisch materiaal worden gemeld aan de Central Denemary Region Committees on Health Research Ethics.

   Klinische gegevens De volgende informatie zal worden bekendgemaakt van de medische grafiek aan het onderzoeksproject: demografie van de patiënt, comorbiditeiten, gebruik van medicijnen, rookgeschiedenis en gebruik van alcohol, aanwijzing voor chirurgie, breukgeschiedenis, resultaten van DXA-scan, röntgenfoto van de wervelkolom en CT-scans van de nieren en urinaire tracten, histologische diagnose van de ingezegde parathyroid/-s en de volgende biochemie; P-PTH, gep-ioniseerd en totaal calcium, p-fosfaat, p-magnesium, p-alkaline fosfatase, p-albumine, p-creatinine, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR), 1,25-dihydroxyvitamine-D en 25-hydroxyvitamine-D. Deze informatie zal worden gebruikt om de diagnose en mogelijke complicaties na PHPT te valideren.

   Persoonlijke informatie en gegevensverwerking:

   De studie wordt uitgevoerd volgens de verklaring van Helsinki en de Deense gezondheidswet. De GDPR wordt gerespecteerd. Het project zal worden goedgekeurd door de Central Denemary Region Committees on Health Research Ethics en de studie zullen worden geregistreerd in het ISRCTN -register en aan de Aarhus University "Fortgnelsen" (Agentschap voor gegevensbescherming) voordat het project begint.

   Studiegegevens worden verzameld en beheerd met behulp van RedCap Electronic Data Capture -tools gehost aan de Aarhus University. [44, 45] RedCap (Research Electronics Data Capture) is een veilig, webgebaseerd softwareplatform dat is ontworpen om gegevensverzameling voor onderzoeksstudies te ondersteunen, die 1) een intuïtieve interface voor gevalideerde gegevensverzameling biedt; 2) auditpaden voor het volgen van gegevensmanipulatie en exportprocedures; 3) geautomatiseerde exportprocedures voor naadloze gegevensdownloads naar gemeenschappelijke statistische pakketten; en 4) procedures voor gegevensintegratie en interoperabiliteit met externe bron.

   De gegevens worden verzameld in elektronische casusrapportformulieren (E-CRF door RedCap) voor elke deelnemer in het onderzoek. De e-CRF is alleen toegankelijk voor geautoriseerde personeel dat bij het onderzoek betrokken is. De opgenomen deelnemers zullen worden geïnformeerd dat hun gegevens en resultaten worden opgeslagen en geanalyseerd in een computer en dat alle informatie wordt geclassificeerd en dat lokale wetten met betrekking tot gegevens worden gehandhaafd.

   Gegevens van de cardiale CT's en echocardiografie zijn elektronisch geregistreerd. CT- en echocardiografie DICOM-scanbestanden worden opgeslagen op lokale scanner harde schijven en rechtstreeks overgebracht naar een opgegeven map in een pseudo-geanonimiseerde vorm. Afbeeldingen van de CT -scan kunnen worden gedeeld met bedrijven, die analyses op de afbeeldingen zullen uitvoeren.

   De deelnemers worden op de hoogte gebracht (in het geïnformeerde toestemmingsformulier) dat de gegevens ook kunnen worden gebruikt (in geanonimiseerde vormen) in andere onderzoeksprojecten, indien toegestaan ​​door de Comités voor de ethiek voor gezondheidsonderzoek.

   De testresultaten kunnen worden opgenomen in geanonimiseerde vorm in het project over hypoparathyreoïdie (goedgekeurd door de Scientific Ethics Committee # 1-10-72-169-23) en de Scientific Ethics Committee kan worden toegepast voor goedkeuring dat de resultaten in geanonimiseerde vorm kunnen worden opgenomen in andere toekomstige medische studies.

   Economie De proef wordt geïnitieerd door de aanvragers. De financiële steun is verleend door de Novo Nordic Foundation en extra ondersteuning zal worden aangevraagd bij openbare en particuliere fondsen. Financiële steun zal worden gebruikt om medische dure en beloning van personeel te dekken.

   Compensatie De deelnemers ontvangen geen vergoeding voor deelname aan het project. Ze kunnen echter een vergoeding krijgen voor transport en parkeren.

   Wervingspatiënten die voldoen aan de inclusiecriteria zullen worden ingeschreven na mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming. Patiënten worden grondig geïnformeerd over effecten en mogelijke bijwerkingen van ZOL. Patiënten worden benaderd door artsen op de afdeling endocrinologie en interne geneeskunde, AUH tijdens hun diagnostische werking voor PHPT of tijdens hun benoeming over PTX bij het Department of Oto-Rhino-Laryngology, AUH. Het gesprek zal worden gevoerd achter gesloten deuren. Als een deelnemer tijdens het interview een assistent wil, kan de vergadering op een volgende dag worden verplaatst. Mogelijke deelnemers hebben maximaal 2 weken om te beslissen of ze aan het project willen deelnemen.

   Publicaties We zullen ernaar streven resultaten van dit project te publiceren - negatief, positief en niet -overtuigende resultaten in internationale peer -reviewed tijdschriften.

   Ethische aspecten zullen deelnemers grondig worden geïnformeerd over het doel, de uitvoering van het project, de uitvoering en mogelijke bijwerkingen, zowel oraal als schriftelijk. Het project is vrijwillig en de deelnemers kunnen hun toestemming op elk moment tijdens het project intrekken. Als een deelnemers besluiten zich terug te trekken, heeft dit geen invloed op hun lopende en toekomstige behandelingen. Deelnemers worden alleen ingeschreven voor het project als ze volledige toestemming oraal en schriftelijk geven. ZOL is een bekend medicijn dat al vele jaren wordt gebruikt bij de behandeling van osteoporose. Typische bijwerkingen waargenomen na een enkele dosis zijn vaak mild en voorbijgaand. Bijwerkingen op de lange termijn worden niet verwacht na een enkele dosis ZOL. Placebo (100 ml zout water) wordt gebruikt in het project van methodologische redenen. Alle patiënten die zijn ingeschreven voor het project zullen allemaal PTX ondergaan en daarom worden behandeld voor hun hyperparathyroïde hypercalciëmie zonder vertragingen.

   Als we tekenen van onbekende ziekten vinden, waaronder kritische kransslagaderaandoeningen of ernstig hartfalen, krijgen deelnemers verder onderzoek en/of behandeling aangeboden. Afbeelding gebaseerde bevindingen die geen verband houden met het hart, nieren (exclusief bijnieren) en wervelkolom zullen geen deel uitmaken van de studie, en dit zal worden vermeld in de deelnemersinformatie. In eerdere studies werden enkele deelnemers gediagnosticeerd met longkanker na hun deelname aan de screening en een retrospectieve evaluatie van CT -beelden onthulde dat de kankerziekte in een eerder stadium had kunnen worden waargenomen. Dit heeft geleid tot een hoofdevaluatie bij het Deense Agentschap voor klachten van de patiënt (bestandsnummer: 2018-3464) en de Board of Appeal (bestandsnummer 2019-6646), die beide concludeerden dat er geen kritiek kon worden gehouden tegen de studie.

   CAC-metingen kunnen nuttig zijn om CVD-risicostratificatie te optimaliseren door personen met niet-gediagnosticeerde subklinische ziekte te identificeren, die multifactoriële intensievere preventieve behandeling zouden moeten krijgen, maar ook om echte personen met een laag risico te identificeren bij wie reductie van dure medicatie met mogelijke bijwerkingen geschikt zou zijn.

   Clausules Er zijn geen clausules om te informeren

   Verzekering Het project wordt gedekt door de Aarhus University Hospital Patient Insurance.