Bisphosphonat før parathyroidektomi i primær hyperparathyreoidisme (ZOLPHPT)

Mål vores overordnede mål er en fysiologisk undersøgelse af virkningen af ​​bisphosphonatbehandling versus placebo på tidspunktet for parathyroidektomi (PTX) hos patienter med primær hyperparathyroidisme (PHPT) på knogler, nyre og det kardiovaskulære system et år efter kirurgi.

Hypotese:

Hos patienter med PHPT og lavt areal knoglemineraltæthed (ABMD), behandling på tidspunktet for PTX med zoledronsyre (zol) sammenlignet med placebo:

1. forbedrer ikke ABMD
2. Forbedrer ikke knoglemikroarkitektur
3. Forbedrer ikke volumetrisk knoglemineraltæthed (VBMD)
4. påvirker ikke ændringer i BTM
5. Forbedrer ikke koronar arterie calcium score (CACS)
6. Forbedrer ikke arteriel stivhed (pulsbølgehastighed [PWV])

7. Forbedrer ikke graden af ​​nyre forkalkninger eller urinparametre

   Slutpunkter:

   Primært slutpunkt:

   I. Effekter af zol vs. placebo på tidspunktet for parathyroidektomi på ABMD ved lændehvirvelsøjlen, et år efter PTX.

   Sekundære slutpunkter:

   Ii. Effekter på ABMD ved distal underarm, lårbenshals og total hofte III. Effekter på mikroarkitektur målt ved højopløsning perifer computertomografi (HRPQCT).

   Iv. Effekter på biokemiske knoglemarkører (BTM). V. Effekter på VBMD ved hofte- og lændehvirvelsøjlen. Vi. Effekter på CAC'er. Vii. Effekter på PWV. Viii. Effekter på nyre forkalkninger og urinanalyser.

   Baggrund:

   PHPT er en almindelig endokrin lidelse, der er kendetegnet ved hypercalcæmi og uhensigtsmæssigt høje niveauer af parathyroidhormon (PTH). I de fleste tilfælde er PHPT forårsaget af hypersekretion af PTH fra et enkelt adenom (80-90%). Det er en kronisk sygdom, som kan føre til adskillige komplikationer, såsom osteoporose, nyre forkalkninger, hjerte -kar -sygdom og neuropsykiatriske symptomer. Kirurgisk fjernelse af parathyroidea-kirtlen/-s, der forårsager hypersekretion af PTH, er den eneste definitive kur mod PHPT. Det er en sygdom, der for det meste påvirker kvinder med et forhold på 3: 4 i aldersgruppen 40-70 år. [1] Selvom mange patienter er asymptomatiske op til en tredjedel af patienterne har osteoporose på diagnosetidspunktet. [2] Hypersekretion af PTH påvirker knogler, der forårsager en stigning i knoglemarkører (BTM), et fald i BMD og en øget risiko for brud. [3-11] Succesfuld PTX normaliserer calciumhomeostasen og øger BMD et år efter kirurgi på både lændehvirvelsøjlen og total hofte, mens BMD-stigningen i den distale underarm er mindre. [10, 12] i Danmark anvendes i Danmark, patienter med PHPT og osteoporose ofte kun med PTX, og "vågent ventetid" anvendes med hensyn til BMD. Hvis osteoporose opretholdes et års behandling efter kirurgi (typisk med et bisphosphonat), initieres det. Til dato er der begrænsede data om effekten af ​​bisphosphonater, hvis der er administreret på tidspunktet for PTX. [13, 14] En retrospektiv undersøgelse, der sammenlignede 24 PHPT -patienter, der blev behandlet med PTX alene med 26 PHPT -patienter behandlet med både bisphosphonater og PTX, fandt ingen fordelagtige virkninger på BMD af tilsætning af bisphosphonat til PTX. [13] I en anden retrospektiv undersøgelse var co-behandling med bisphosphonat før PTX hos patienter med både PHPT og osteoporose imidlertid forbundet med en nedsat risiko for brud, mens tilsætning af bisphosphonater efter PTX ikke reducerede brudrisikoen. [15] I modsætning hertil sammenlignede en RCT hos patienter med PHPT behandling med ZOL 1-3 måneder efter PTX med PTX alene og fandt en signifikant højere stigning i BMD ved lændehvirvelsøjlen og lårbenshalsen i gruppen behandlet med ZOL. På den samlede hofte steg BMD imidlertid mere i gruppen, der kun modtog PTX. [16] Samlet set har undersøgelserne hidtil vist modstridende resultater. Da lændehvirvelsøjlen og lårbenshalsen er steder, der er relativt rig på trabecular knogle med højere omdrejning, kan kortikalt knogler mere fremtrædende ved den samlede hofte, virkningerne af bisphosphonater og PTX kan variere i henhold til knoglestedet. Derfor er det uklart, om behandling med bisphosphonat på tidspunktet for PTX styrker knoglen eller forringer den naturlige genvinding af knogler i det første år efter PTX. Kun meget få undersøgelser har behandlet dette problem. Som op til en tredjedel af patienterne med PHPT diagnosticeres med osteoporose, er det vigtigt at afklare, hvilken behandlingsmetode der er optimal til genvinding af knogler i denne patientgruppe. For at afklare bisphosphonater effekt på knoglemetabolismen på tidspunktet for PTX udfører vi en mekanistisk undersøgelse hos patienter med PHPT og enten osteopeni eller osteoporose for at undersøge de farmakodynamiske virkninger på knogler før PTX.

   Flere undersøgelser har rapporteret om en øget dødelighed sammenlignet med den generelle population hos patienter med klassisk PHPT med moderat til alvorligt forhøjede ioniserede calciumniveauer, mens undersøgelser med fokus på mild PHPT ikke fandt nogen øget dødelighed. [17, 18] Samlet død blev rapporteret fra hjerte-kar-sygdomme (CVD) og malignitet. [17-19] Zol er et velkendt lægemiddel, der bruges i årtier til behandling af osteoporose og malignitetsrelateret knoglesygdom. Imidlertid er mulige positive effekter såsom reduceret dødelighed og kardiovaskulære begivenheder af anvendt zol blevet diskuteret. [20] I en RCT -undersøgelse af Reid et al. [21] Undersøgelse af virkningerne af zol -infusion hver 18. måned på BMD hos postmenopausale kvinder observerede de en lavere hastighed af myokardieinfarkt og sammensat kardiovaskulære resultater (definerer som myokardieinfarkt, behov for koronar revaskularisering, slagtilfælde eller pludselig død), men ikke slag i gruppen, der modtager zol sammenlignet med placering. I modsætning hertil fandt metaanalyser, der kiggede på kardiovaskulær sikkerhed af zol, ingen fordelagtige virkninger på større kardiovaskulære begivenheder med Zol anvendt, dog i en metaanalyse blev der observeret en øget risiko for arteriel fibrillering. [22, 23] I en stor kohortundersøgelse fra Danmark og Sverige, der undersøgte zols sikkerhed mod oral bisphosphonat, observerede også en højere risiko for atrieflimmer, andre arytmier og hjertesvigt sammenlignet med ubehandlede individer, hvorimod den hjerte -kar -dødelighed blandt ZOL -brugere var lavere. [24] Undersøgelser, der undersøger effekter af ZOL på kardiovaskulære resultater, er alle foretaget i population med osteoporose eller hos patienter med lav BMD. Imidlertid har ingen undersøgt ZOLS -effekt på hjerte -kar -indekser hos patienter med PHPT. Koronar arterie calcium score (CACS) og pulsbølgehastighed (PWV) er stærke forudsigere for CVD hos raske individer. [25, 26] Kun få undersøgelser har undersøgt CAC'erne hos PHPT -patienter. En tværsnitsundersøgelse af 130 PHPT-patienter sammenlignet med en kohort af populationsbaserede kontrolpersoner fandt en større positive CAC'er hos PHPT-patienter sammenlignet med kontroller. [27] Imidlertid fandt en anden tværsnitsundersøgelse af kun 20 PHPT-patienter ingen øgede CAC'er sammenlignet med sunde kontroller. [28] Central arteriel stivhed målt som PWV er blevet etableret som en prediktor for kardiovaskulære begivenheder og dødelighed af al årsagen i både den middelaldrende og ældre befolkning. [26] Et par prospektive undersøgelser har rapporteret om en øget arteriel stivhed hos PHPT-patienter sammenlignet med et sundt individ og en nedsat arteriel stivhed efter PTX. [29-31] En RCT-undersøgelse, der undersøgte kortvarig virkning af PTX på arteriel stivhed, observerede et signifikant fald i PWV 3-måneders efter PTX i PHPT med moderat-svær hypercalcæmi. [32] Da patienter med PHPT har øget CVD -dødeligheden, er det af stor interesse at undersøges, hvis Zol -infusion i PHPT kan have en proaktiv effekt på det kardiovaskulære system såvel som gavnlige virkninger på knoglemarchitekturen.

   Nyrekalkifikationer er almindelige i PHPT, og i mange undersøgelser bestemmes forekomsten til at være omkring 20-25%. [33-36] Imidlertid er virkningerne af PTX på remissionen på nyre forkalkninger sparsomt. Risikoen for nefrolithiasis falder efter PTX, skønt risikoen forbliver øget sammenlignet med den generelle befolkning. [37-39] Hypercalciuria er af betydning for udviklingen af ​​forkalkninger, men det forklarer ikke fuldt ud den øgede stenrisiko. [33, 38, 40-42] Andre metaboliske faktorer i urinen kan spille en rolle i den øgede risiko for nyre forkalkninger. [40, 42] En undersøgelse med 51 PHPT -patienter fandt normalisering af urinkalciumudskillelse efter PTX, men ikke på alle andre urinmetaboliske parametre. [43] Da kun få undersøgelser har evalueret effekten af ​​PTX på urinparametre og nyreforkalkninger et år efter operation, ønsker vi at vurdere en metabolisk urinprofil og en CT-scanning af nyrerne og urinveje i pHPT med nyreforkalkninger sammenlignet med PHPT uden forkalkninger og virkninger af PTX såvel som de potentielle effekter af behandlingen med ZOL.

   Metoder

   Design:

   En randomiseret, dobbeltblindet placebokontrolleret prøve

   Patientstrøm:

   Patienter, der henviste til Aarhus University Hospital (AUH) for PTX på grund af PHPT, vil blive inkluderet prospektivt. Vi sigter mod at inkludere 140 patienter med PHPT - 70 patienter i hver gruppe. Patienter vil blive tilmeldt fortløbende, indtil det krævede antal deltagere er opnået. Tilmeldingsperioden vil være cirka 1 år. Tilmeldte deltagere vil blive randomiseret til interventions- eller placebogruppe og modtage enten Zol eller placebo (saltvand) 2-4 uger før PTX. Tilmeldte deltagere vil blive undersøgt som beskrevet nedenfor (tabel 1). Deltagere, der ikke arkiverede Normocalcæmi efter PTX, behøver muligvis ikke at fortsætte deres deltagelse i undersøgelsen efter (mislykket) PTX. Et år efter operation af et kontrolbesøg afholdes for alle deltagere. Deltagerne afslutter undersøgelsen ved 12-måneders opfølgningsbesøg efter PTX. Deltagerne vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis de har et ioniseret calcium> 1,35 mmol/l målt på dag 28.

   Intervention:

   Zol 4 mg vs. placebo (100 ml saltvand) som en enkelt intravenøs (IV) infusion. Deltagerne vil modtage zol- eller saltvand på poliklinikken i endokrinologi, Aarhus University Hospital cirka to-fire uger før PTX (baseline).

   I henhold til plejestandard på hospitalet vil alle patienter anbefales et dagligt oralt supplement med 800 mg elementært calcium i kombination med 38 mikrogram cholecalciferol efter PTX.

   Dobbelt blinding: En sygeplejerske uden tilknytning til projektet maske både zol og saltvand inden randomisering med ikke-gennemsigtige poser, så både patienter og efterforskere i forsøget blændes for indholdet af infusionsposerne. På tidspunktet for inkludering vil deltagerne blive randomiseret (dobbelt blindet) for at modtage enten Zol eller placebo (saltvand) 2-4 uger før PTX. Zol og saltvand vil blive administreret som en IV. Infusion over 15 minutter af en sygeplejerske uden nogen anden relation til undersøgelsen. Randomisering udføres ved hjælp af en computeralgoritme. Generelt vil deltagerne blive stratificeret baseret på køn og ioniseret calcium ≤ eller ≥ 1.45 mmol/l i 2 ca. lige store grupper. En af grupperne vil også have BTM udført på dag 14 og i uge 8, 16 og 24 (tabel 1). Hver gruppe.

   Samlede medicinske poster:

   Zol og placebo (saltvand) leveres af hospitalets apotek og leveres til efterforskningsstedet. Vi vil dokumentere og føre en registrering af eksperimentelt lægemiddel leveret til webstedet med følgende information: navn, styrke, modtaget beløb, dato for modtagelse, batchnummer, udløbsdato, beløb af eksperimentelt lægemiddel på undersøgelsesstedet, dato og initialer på den person, der har opdateret posterne for det eksperimentelle lægemiddel leveret. Leveringsnotatet fra apoteket kan bruges som dokumentationer, forudsat at den indeholder ovenstående oplysninger og vil blive underskrevet efter modtagelse.

   Individuelle medicinske poster:

   Medicinske poster for hver deltager vil blive udført grundigt. Et separat dokument vil blive brugt til de individuelle medicinske poster for at få blinding. Inden det eksperimentelle lægemiddel leveres til efterforskeren, vil en anden person uden tilknytning til projektet dobbeltkontrol, det er det det rigtige eksperimentelle lægemiddel, der leveres til efterforskeren i henhold til randomiseringen. De medicinske poster vil indeholde følgende oplysninger: Patienter ID, navn, styrke og mængde af det eksperimentelle lægemiddel, batchnummer, udløbsdato, mængde af lægemiddel leveret og administreret, dato og initialer for de leverede og administrerede lægemidlet, mængde af eksperimentelt returneret, dato og initial af person, der modtager returneret eksperimentelt lægemiddel.

   Unblinding:

   Undersøgeren har ansvaret og muligheden for at fjerne deltagere i tilfælde af nødsituationer.

   Målinger:

   ABMD måles ved dobbelt energi røntgenabsorptiometri (DXA) og højopløsnings-perifer computertomografi (HRPQCT) -scanninger ved baseline og slutningen af ​​studiet. Volumetrisk knoglemineraltæthed måles ved knoglevurdering inkluderet i hjerte-scanningen (se nedenfor). Biokemi inkluderer blodtest af plasmaniveauer af PTH, D-vitamin-metabolitter (inklusive 25-hydroxyvitamin D [25 (OH) D] og calcitriol [1,25 (OH) 2D]), total og ioniseret calcium (Ca2+), phosphat, magnesium, albumin, natrium, potassium, skabelse (EGFR), cystatin C (CYSC), aldosteron, renin, angiotensin 2, arginin vasopressin, insulin, glukose, glycated hbA1c, total kolesterol, lav densitet lipoprotein (LDL), høj densitet lipoprotein (HDL) og triglycerid.

   På et tidspunkt analyseres også blod i form af en "BTM-pakke", der inkluderer analyser til C-terminal telopeptid af type I-kollagen [CTX], N-terminal propeptid af type I-procollagen [pinp], knoglerespecifik alkalisk phosphatase [BSAP]) og fibroblast vækstfaktor 23 [pinP-23] som analyse af analyse af CASMA2 CASMA2 CASMA23 og kreatinin. I cirka halvdelen af ​​deltagerne (som accepterer udvidede BTM -målinger) måles BTM også efter 2 uger og efter ca. 2, 4 og 6 måneder (tabel 1).

   I 24-timers urin måles volumen, og urinen analyseres for udskillelse af calcium, fosfat, natrium, kalium, magnesium, oxalat, urinsyre og citrat.

   Nogle analyser udføres i batches, for hvilke prøver vil blive frosset i en forskningsbiobank og ikke analyseres, før alle prøver er blevet opsamlet, der inkluderer PTH, D -vitamin -metabolitter, BTM, insulin, aldosteron, renin, angiotensin 2, arginin vasopressin og Cysc samt urinær citrate.

   Hjerte-CT-scanning udføres ved Institut for Kardiologi ved GØDSTRUP Regional Hospital og vil omfatte hjerte, nyre og proximal lårben. En hjerte-ultralyd (ECHO) udføres sammen med CT-scanningen. En EGFR ≥ 35 ml/min skal måles inden for tre måneder før scanningen. Ellers udføres en blodprøve før scanningen eller på dagen. Fra hjerte-ct-scanningen måles koronararterieplakbelastningen som en CAC-score. Endvidere vil CT-Scan give data om VBMD ved lændehvirvelsøjlen og hofte, vertebrale kompressionsfrakturer og nyre forkalkninger.

   Tonometri: Sphygmocor -systemet (XCEL; ATCOR Medical, Sydney, NSW, Australien) er en ultralydundersøgelse, der bruges til at vurdere arteriel stivhed og pulsbølgeanalyse (PWA). Til målinger af PWV placeres en oppustet lårbensmansjet på det højre-øvre lår kombineret med carotis applanationstonometri.

   Spørgeskemaer:

   Spørgeskemaerne: Parathyroidevurdering af symptomer score (PAS) og primær hyperparathyreoidisme Sundhedsrelateret livskvalitet (PHPQOL) uddeles ved baseline og ved 12-måneders opfølgning. Desuden vil alle deltagere modtage et spørgeskema om mulige bivirkninger til infusion 1-uger og en måned efter at have modtaget enten ZOL eller placebo (tilknytning 1).

   Statistik, der antager en gennemsnitlig BMD på 0,9 g/cm2 ved lændehvirvelsøjlen og en estimeret forskelle på 2% i BMD mellem grupper et år efter operationen (5% signifikant niveau, 90% effekt, SDDIFF 0,03 g/cm2) 59 deltagere er nødvendige i hver gruppe. At redegøre for frafald 70 deltagere vil blive inkluderet i hver gruppe. QQ-plotter bruges til at kontrollere for normalitet. Forskellen mellem de to grupper vurderes ved hjælp af enten en parret t-test eller Mann-Whitney U-test afhængig af distribution for kontinuerlige variabler. Vi vil bruge intention til at behandle analyse inklusive alle randomiserede deltagere med en vellykket PTX (dvs. analyse vil være begrænset til deltagerne, der arkiverer normocalcæmi efter operation).

   Befolkning Undersøgelsen udføres hos voksne patienter, der er diagnosticeret med PHPT, i hvilken en PTX er planlagt.

   Inkluderingskriterier:

   1. Postmenopausale hunner eller mænd> 50 år
   2. En diagnose af hyperparathyroidea hypercalcæmi på grund af sporadisk phpt henvist til PTX
   3. ABMD T -score ≤ -1 ved total hofte, lårbenshals eller lændehvirvelsøjle
   4. 25-hydroxyvitamin d ≥ 50 nmol/l før randomisering
   5. Vilje til at gennemgå PTX

   Ekskluderingskriterier:

   1. Kendt eller mistænkt familiær etologi (f.eks. Men1 eller 2)
   2. Estimeret glomerulær filtreringshastighed <35 ml/min
   3. Kendt allergi mod bisphosphonater
   4. Planlagt eller nylig (inden for de sidste 3 måneder) store tandprocedurer (f.eks. Kæberkirurgi eller tandekstraktion)
   5. Kroniske eller akutte lidelser (f.eks. Rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, kræft) eller tidligere medicin (f.eks. Lithium, glukokortikoider inden for det sidste år, antiresorptiv eller knogleranabolisk behandling inden for de sidste 3 år), der er kendt for at påvirke knoglemetabolismen.

   Bivirkninger

   1. Intervention Zol er et velkendt lægemiddel, der er blevet brugt i mange år til behandling af osteoporose og andre metaboliske knoglesygdomme. Det tolereres godt. Der er dog nogle kendte bivirkninger. Nogle deltagere kan opleve feber og muskelsmerter efter infusion af zol (influenzalignende symptomer). Bivirkningerne er godartede, varer kun et par dage, og ubehag kan reduceres ved administration af paracetamol. Desuden kan nogle deltagere opleve ledssmerter, der ofte forsvinder igen efter uger. Allergi over for bisphosphonat er en meget sjælden og en ualmindelig bivirkning. Zolsyre, der gives som en enkelt infusion, forventes ikke at give nogen langsigtede bivirkninger. Endvidere forventes infusion af 100 ml saltvand ikke at give nogen kort- eller langvarig bivirkninger.
   2. Andre bivirkninger under projektet vil mindre end 300 ml fuld blod blive trukket og bør ikke give nogen ubehagelighed for deltagerne. Endvidere at tilføre zol eller saltvand og saltvand og i.v. Adgang er nødvendig. Nogle kan dog synes det er ubehageligt at få taget en blodprøve og en i.v. Adgang etableret. Der er kun en minimal risiko for infektion på injektionsstederne.

   Cardiac CT implementeres i hverdagens kliniske arbejde, og for at evaluere mulig koronar stenose inkluderer det en kontrastforbedret sekvens med en jodmiddel. Deltagernes nyrefunktion evalueres med en blodprøve inden scanningen (E-GFR ≥ 35 ml/min/1,73 M3) af sikkerhedsmæssige årsager. I meget sjældne tilfælde udvikler deltagerne endvidere en allergisk reaktion på jodkontrast, og derfor bliver deltagerne spurgt om tidligere allergiske reaktioner på jod inden CT -scanningen. Desuden vil en læge være til stede under CT -scanningen.

   Betablockere (atenolol administreret oralt 30 min-2 timer før scanningen eller metoprololen administreret intravenøst ​​under scanningen) eller Ivabradine (administreret oralt 30 min-2 timer før scanningen) bruges til at sænke hjerterytmen under hjertet. Ligeledes administreres en vasodilator (nitroglycerin) sublinguelt umiddelbart før scanningen. Begge betabler, ivabradin og nitro-glycerin administreres til lavere stråledoser og forbedrer billedkvaliteten. Denne standardprocedure bruges også i en klinisk indstilling, og den betragtes som sikker. De potentielle bivirkninger er kvalme, hovedpine, svimmelhed, mavesmerter eller forhindring, og de betragtes som minimal og kort sigt. En læge med erfaring med hjerte -CT vil evaluere scanningerne for kritisk hjertesygdom (defineret som en> 50% stenose i venstre hovedkoronararterie (CT -angiografi) eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion under 30% af Echo).

   Hver CT-scanning vil forårsage en stråling på 10,0 ms, hvilket svarer til 3 års baggrundsstråling. DXA- og HRPQCT-scanninger er uden ubehag for patienterne. Ved hver DXA-scanning modtager patienten en total stråledosis på maksimal 0,2 msv, som svarer til 30 dages baggrundsstråling. Ved hver HRPQCT -scanning får en patient en total stråledosis på maksimal 0,003 mSV, der svarer til mindre end en dag med baggrundsstråling.

   Følgelig vil hver patient ved baseline modtage en total dosis lidt højere end 10,2 mSv svarende til 3,1 års baggrundsstråling. Da undersøgelserne gentages efter et år, svarer den samlede stråling til 6,2 års baggrundsstråling og øger risikoen for at dø af kræft fra 25,0% til 25,1%. Imidlertid er den faktiske risiko sandsynligvis mindre, da denne undersøgelse udføres i en ældre befolkning (alle> 50 år) med en estimeret medianalder på 64 år. [32] Da undersøgelsen vil give vigtige oplysninger om, hvorvidt kirurgi skal fremmes i denne patientpopulation og tilstedeværelsen af ​​potentielle svækkende komorbiditeter, der kræver opmærksomhed og yderligere behandling, betragtes denne risiko som rimelig, og vi mener, at de potentielle gevinster fra denne undersøgelse opvejer risikoen.

   Tonometri og ECHO er ikke-invasive procedurer ved hjælp af ultralyd, og der er ingen direkte skade eller ubehag, der er forårsaget af deltagerne.

   Håndtering af hændelser og bivirkninger Produktoversigt for Zol vil blive brugt som referencedokument i tilfælde af bivirkninger. Alle bivirkninger (mistænkt eller ikke -antaget) vil blive dokumenteret i tilfælde af rapportformularer (CRF) og håndteret i overensstemmelse med hospitalets generelle praksis. Registrering af hændelser og bivirkninger starter ved indledningen af ​​eksperimentelt lægemiddel for hver deltager og slutter ved det sidste kontrolbesøg 12-måneders postkirurgi. Deltagerne vil derfor blive fulgt i cirka 12-13 måneder efter administration af det eksperimentelle lægemiddel (som er administreret 2-4 uger før operationen).

   Definition i henhold til meddelelsen om kliniske forsøg er:

   • Hændelse: Enhver bivirkning hos en patient eller en deltager i et klinisk forsøg efter behandling med et medicinsk produkt uden at der nødvendigvis er en forbindelse mellem denne behandling og den ugunstige hændelse.
   • Bivirkning: Enhver skadelig og uønsket reaktion på et undersøgende lægemiddel uanset dosis. En bivirkning, der er uforenelig med produktinformationen.
   • Alvorligt hændelse og bivirkninger: En hændelse eller bivirkning, som uanset dosis resulterer i død, er livstruende, indebærer indlæggelse eller forlængelse af hospitalets ophold, hvilket resulterer i betydelig eller permanent handicap eller fører til en medfødt anomali eller deformitet.

   Det er efterforskeren, der har ansvaret for at undersøge og evaluere rapporterede hændelser og vurdere, om disse hændelser er bivirkninger (AR) eller bivirkninger (SAR). Inden for 24 timer skal efterforskeren rapportere alle alvorlige hændelser/bivirkninger til sponsor.

   Sponsor vil straks rapportere til eudravigilance i tilfælde af mistanke om uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR). Sponsor skal sikre, at alle Susar, der er livstruende eller dødbringende/resultater i døde, er registreret og rapporteres til eudravigilance så hurtigt som muligt og senest 7 dage efter, at Susar er registreret. Alle andre Susar skal rapporteres til eudravigilance senest 15 dage efter, at Susar er blevet registreret. Det er sponsoren, der evaluerer, om der forventes en alvorlig forekomst/bivirkning, eller ingen forventes i henhold til produktets CV og derved en susar eller en forventet alvorlig forekomst/bivirkning. Susars rapporteres elektronisk til SUSAR-databasen (eudravigilance klinisk forsøgsmodul E2B) ved hjælp af E-form.

   Én gang om året i hele prøveperioden skal sponsoren udarbejde en liste over alle alvorlige mistænkte bivirkninger (SAR), der fandt sted i prøveperioden og en rapport om deltagernes sikkerhed. Listen og rapporterne vil blive forelagt de kompetente myndigheder, dvs. EU's Clinical Trial Information System (CTIS) og Central Danmark -regionudvalg for sundhedsforskningsetik.

   Slut på prøve:

   Resultaterne af retssagen rapporteres i Eudract så hurtigt som muligt og senest et år efter afslutningen af ​​retssagen.

   Forskning Biobank Kun blod og urin opsamles. Cirka 300 ml fuld blod vil blive trukket fra deltagerne i løbet af 1 -året af forsøget, der vil blive brugt til biokemiske analyser. Samlet biologisk materiale vil blive opbevaret i en forskningsbiobank under forudsætning af skriftligt samtykke fra deltageren. Blodprøver opsamles ved hjælp af standardmetoder og opbevares i en fryser (-20/-80C). Analyse vil blive udført i slutningen af ​​undersøgelsen ved Institut for Biokemi, Aarhus University Hospital. I slutningen af ​​projektet overføres overdreven biologisk materiale til en Biobank til fremtidig forskning. Det vil generelt kræve et nyt samtykke, hvis overdreven biologisk materiale bruges til anden forskning i fremtiden. Endvidere rapporteres ny forskning på overdreven biologisk materiale til Central Danmark -regionskomiteerne for sundhedsundersøgelsesetik.

   Kliniske data Følgende oplysninger vil blive videregivet fra det medicinske diagram til forskningsprojektet: patientdemografi, co-morbiditeter, brug af medicin, rygningshistorie og anvendelse af alkohol, indikation for operation, brudhistorie, resultater af DXA-scanning, røntgenstråle af ryggen og CT-scanninger af nyrerne og urinområdet; P-PTH, P-iioniseret og total calcium, P-phosphat, P-Magnesium, P-alkalisk phosphatase, P-albumin, P-creatinin, estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR), 1,25-dihydroxyvitamin-D og 25-hydroxyvitamin-D. Disse oplysninger vil blive brugt til at validere diagnosen og mulige komplikationer efter PHPT.

   Personlige oplysninger og datahåndtering:

   Undersøgelsen gennemføres i henhold til Helsinki -erklæringen og den danske sundhedslov. GDPR respekteres. Projektet vil blive godkendt af Central Danmark -regionudvalgene for sundhedsundersøgelsesetik, og undersøgelsen vil blive registreret i ISRCTN -registreringsdatabasen og på Aarhus University "Fortegnelsen" (Data Protection Agency), før projektet begynder.

   Undersøgelsesdata indsamles og styres ved hjælp af REDCAP Electronic Data Capture Tools, der er vært på Aarhus University. [44, 45] REDCAP (Research Electronics Data Capture) er en sikker, webbaseret softwareplatform designet til at understøtte datafangst til forskningsundersøgelser, der giver 1) en intuitiv grænseflade til valideret datafangst; 2) revisionsspor til sporing af datamanipulation og eksportprocedurer; 3) automatiserede eksportprocedurer til sømløse datadownloads til almindelige statistiske pakker; og 4) procedurer for dataintegration og interoperabilitet med ekstern kilde.

   Dataene indsamles i elektroniske sagsrapportformularer (E-CRF af REDCAP) for hver deltager i undersøgelsen. E-CRF er kun tilgængelig for autoriseret personale, der er involveret i undersøgelsen. Deltagerne inkluderede vil blive informeret om, at deres data og resultater vil blive gemt og analyseret på en computer, og at al information er klassificeret, og at lokale love om data opretholdes.

   Data fra hjertets CTS og ekkokardiografi er elektronisk registreret. CT- og Echocardiography-DICOM-scanningsfiler gemmes på lokale scannerharddiske og overføres direkte til en specificeret mappe i en pseudo-anonymiseret form. Billeder fra CT -scanningen kan deles med virksomheder, der vil udføre analyser på billederne.

   Deltagerne får besked (i formularen informeret samtykke) om, at dataene også kan bruges (i anonyme formularer) i andre forskningsprojekter, hvis de er tildelt godtgørelse fra udvalgene for sundhedsundersøgelsesetik.

   Testresultaterne kan inkluderes i anonymiseret form i projektet om hypoparathyroidisme (godkendt af det videnskabelige etiske udvalg nr. 1-10-72-169-23), og det videnskabelige etiske udvalg kan anvendes til godkendelse, at resultaterne i anonym form kan inkluderes i andre fremtidige medicinske studier.

   Økonomi Forsøget påbegyndes af ansøgerne. Finansiel støtte er blevet ydet af Novo Nordic Foundation, og yderligere støtte vil blive ansøgt om fra offentlige og private fonde. Økonomisk støtte vil blive brugt til at dække medicinsk dyre og vederlag af personalet.

   Kompensation Deltagerne vil ikke modtage nogen kompensation for at deltage i projektet. De kan dog modtage refusion for transport og parkering.

   Rekrutteringspatienter, der opfylder inkluderingskriterierne, vil blive tilmeldt efter mundtlig og skriftlig informeret samtykke. Patienter vil blive informeret grundigt om effekter og mulige bivirkninger af zol. Patienter vil blive kontaktet af læger enten ved Institut for Endokrinologi og intern medicin, AUH under deres diagnostiske oparbejdning for PHPT eller under deres udnævnelse af PTX ved Institut for Oto-Rhino-Laryngology, AUH. Samtalen afholdes bag lukkede døre. Hvis en deltager ønsker en assistent under interviewet, kan mødet omplanlægges på en følgende dag. Mulige deltagere har op til 2 uger til at beslutte, om de vil deltage i projektet.

   Publikationer Vi vil sigte mod at offentliggøre resultater fra dette projekt - negative, positive såvel som uoverensstemmende resultater i internationale peer reviewede tidsskrifter.

   Etiske aspekter Deltagere vil blive informeret grundigt om projektets mål, udførelse og mulige bivirkninger både mundtligt og i skriftligt. Projektet er frivilligt, og deltagerne kan trække deres samtykke når som helst under projektet. Hvis en deltagere beslutter at trække sig tilbage, vil det ikke påvirke deres igangværende og fremtidige behandlinger. Deltagerne vil kun blive tilmeldt projektet, hvis de giver fuld samtykke mundtligt og skriftligt. Zol er et velkendt lægemiddel, der er blevet brugt i mange år til behandling af osteoporose. Typiske bivirkninger observeret efter en enkelt dosis er ofte milde og forbigående. Langsigtede bivirkninger forventes ikke efter en enkelt dosis zol. Placebo (100 ml saltvand) bruges i projektet af metodologiske årsager. Alle patienter, der er tilmeldt projektet, vil alle gennemgå PTX og modtager derfor behandling for deres hyperparathyroidhypercalcæmi uden forsinkelser.

   Hvis vi finder tegn på ukendte sygdomme, herunder kritisk koronararteriesygdom eller alvorlig hjertesvigt, vil deltagerne blive tilbudt yderligere undersøgelse og/eller behandling. Billedbaserede fund, der ikke er relateret til hjertet, nyrerne (ekskl. Adrenale kirtler), og rygsøjlen vil ikke være en del af undersøgelsen, og dette vil blive angivet i deltagerinformationen. I tidligere undersøgelser blev enkeltdeltagere diagnosticeret med lungekræft efter deres deltagelse i screeningen og en retrospektiv evaluering af CT -billeder afslørede, at kræftsygdommen kunne have været observeret på et tidligere tidspunkt. Dette har ført til en hovedvurdering på det danske agentur for patientklager (filnummer: 2018-3464) og appelrådet (filnummer 2019-6646), som begge konkluderede, at der ikke kunne afholdes nogen kritik mod undersøgelsen.

   CAC-målinger kan være nyttige til at optimere CVD-risikostratificering ved at identificere personer med udiagnostiseret subklinisk sygdom, som skal modtage multifaktoriel intensiveret forebyggende behandling, men også til at identificere ægte lavrisikopersoner, i hvilke reduktion af dyre medicin med potentielle bivirkninger ville være passende.

   Klausuler der er ingen klausuler at informere

   Forsikring Projektet er dækket af Aarhus University Hospital Patient Insurance.