Bisfosfonato antes de la paratiroidectomía en hiperparatiroidismo primario (ZOLPHPT)

AIMS Our General AIM es una investigación fisiológica del efecto del tratamiento con bisfosfonato versus placebo en el momento de la paratiroidectomía (PTX) en pacientes con hiperparatiroidismo primario (PHPT) sobre hueso, riñón y el sistema cardiovascular después de la cirugía posterior a un año.

Hipótesis:

En pacientes con PHPT y baja densidad mineral ósea de área (ABMD), el tratamiento al momento de PTX con ácido zoledrónico (Zol) en comparación con el placebo:

1. no mejora ABMD
2. no mejora la microarquitectura ósea
3. no mejora la densidad mineral ósea volumétrica (VBMD)
4. no influye en los cambios en BTM
5. no mejora la puntuación de calcio de la arteria coronaria (CACS)
6. no mejora la rigidez arterial (velocidad de la onda de pulso [PWV])

7. no mejora el grado de calcificaciones renales o parámetros urinarios

   Puntos finales:

   Punto final primario:

   I. Efectos de Zol vs. placebo en el momento de la paratiroidectomía en ABMD en la columna lumbar, un año después de PTX.

   Puntos finales secundarios:

   II. Efectos sobre ABMD en el antebrazo distal, el cuello femoral y la cadera total III. Efectos sobre la microarquitectura medida por tomografía computarizada periférica de alta resolución (HRPQCT).

   IV. Efectos sobre los marcadores de recambio óseo bioquímico (BTM). V. Efectos sobre VBMD en la cadera y la columna lumbar. VI. Efectos en CACS. Vii. Efectos sobre PWV. Viii. Efectos sobre las calcificaciones renales y los analitos urinarios.

   Fondo:

   PHPT es un trastorno endocrino común caracterizado por hipercalcemia y niveles inapropiadamente altos de hormona paratiroidea (PTH). En la mayoría de los casos, el PHPT es causado por la hipersecreción de PTH de un solo adenoma (80-90%). Es una enfermedad crónica, que puede conducir a varias complicaciones, como osteoporosis, calcificaciones renales, enfermedad cardiovascular y síntomas neuropsiquiátricos. La eliminación quirúrgica de la glándula paratiroidea/-s que causa la hipersecreción de PTH es la única cura definitiva para PHPT. Es una enfermedad que afecta principalmente a las mujeres con una proporción de 3: 4 en el grupo de edad 40-70 años. [1] A pesar de que muchos pacientes son asintomáticos, hasta un tercio de los pacientes tienen osteoporosis en el momento del diagnóstico. [2] La hipersecreción de la PTH afecta el hueso que causa un aumento en los marcadores de rotación ósea (BTM), una disminución de la DMO y un mayor riesgo de fracturas. [3-11] El PTX exitoso normaliza la homeostasis del calcio y aumenta la DMO a la DM de un año después de la cirugía tanto en la columna lumbar como en la cadera total, mientras que el aumento de la DMO en el antebrazo distal es menor. [10, 12] En consecuencia, en Dinamarca, los pacientes con PHPT y la osteoporosis son tratados con mayor frecuencia con PTX y se emplea "espera vigilante" con respecto a la DMO. Si la osteoporosis se sostiene un año después del tratamiento de la cirugía (típicamente con un bisfosfonato) se inicia. Hasta la fecha, los datos limitados sobre el efecto de los bifosfonatos si se administran al momento de PTX están disponibles. [13, 14] Un estudio retrospectivo que comparó 24 pacientes con PHPT tratados con PTX solo con 26 pacientes con PHPT tratados con bisfosfonatos y PTX no encontró efectos beneficiosos en la DMO de la adición de bisfosfonato a PTX. [13] Sin embargo, en otro estudio retrospectivo, el tratamiento conjunto con bisfosfonato antes de PTX en pacientes con PHPT y osteoporosis se asoció con una disminución del riesgo de fractura, mientras que la adición de bisfosfonatos después de PTX no redujo el riesgo de fractura. [15] En contraste, un ECA en pacientes con PHPT que comparó el tratamiento con ZOL 1-3 meses después de PTX a PTX solo y encontró un aumento significativamente mayor en la DMO en la columna lumbar y el cuello femoral en el grupo tratado con Zol. Sin embargo, en la cadera total, la DMO aumentó más en el grupo que solo recibió PTX. [16] En conjunto, los estudios hasta ahora han mostrado resultados contradictorios. Además, como la columna lumbar y el cuello femoral son sitios relativamente ricos en hueso trabecular con mayor giro, mientras que el hueso cortical es más prominente en la cadera total, los efectos de los bisfosfonatos y el PTX pueden diferir según el sitio del hueso. Por lo tanto, no está claro si el tratamiento con bisfosfonato en el momento de la PTX fortalece el hueso o perjudica la recuperación natural del hueso durante el primer año después de PTX. Solo muy pocos estudios han abordado este problema. Como hasta un tercio de los pacientes con PHPT son diagnosticados con osteoporosis, es esencial aclarar qué enfoque de tratamiento es óptimo para la recuperación de hueso en este grupo de pacientes. Para aclarar el efecto de bisfosfonatos sobre el metabolismo óseo en el momento de PTX, realizamos un estudio mecanicista en pacientes con PHPT y osteopenia o osteoporosis para estudiar los efectos farmacodinámicos sobre el hueso antes del PTX.

   Varios estudios han informado una mayor mortalidad en comparación con la población general en pacientes con PHPT clásico con niveles de calcio ionizados moderados a severamente elevados, mientras que los estudios con enfoque en PHPT leve no encontraron una mayor mortalidad. [17, 18] La muerte general se informó de enfermedades cardiovasculares (ECV) y malignidad. [17-19] ZOL es un medicamento bien conocido utilizado durante décadas para tratar la osteoporosis y la enfermedad ósea relacionada con la malignidad. Sin embargo, se han discutido posibles efectos positivos, como la mortalidad reducida y los eventos cardiovasculares de Zol utilizados. [20] En un estudio ECA de Reid et al. [21] Investigando los efectos de la infusión de ZOL cada 18 meses en la DMO en mujeres posmenopáusicas, observaron una tasa más baja de infarto de miocardio y resultados cardiovasculares compuestos (define como infarto de miocardio, la necesidad de revascularización coronaria, accidente cerebrovascular o muerto repentino) pero no accidente cerebrovascular en el grupo que recibe el Zol comparado con el colo. En contraste, los metaanálisis que analizan la seguridad cardiovascular de Zol, no encontraron efectos beneficiosos en los principales eventos cardiovasculares con Zol utilizados, sin embargo, en un metanálisis se observó un mayor riesgo de fibrilación arterial. [22, 23] en un gran estudio de cohorte de Dinamarca y Suecia que investiga la seguridad de Zol contra el bisfosfonato oral también observó un mayor riesgo de fibrilación auricular, otras arritmias e insuficiencia cardíaca en comparación con las personas no tratadas, mientras que la mortalidad cardiovascular entre los usuarios de Zol fue menor. [24] Los estudios que investigan los efectos de Zol en los resultados cardiovasculares se realizan en población con osteoporosis o en pacientes con baja DMO. Sin embargo, nadie ha investigado el efecto ZOLS en los índices cardiovasculares en pacientes con PHPT. La puntuación de calcio de la arteria coronaria (CACS) y la velocidad de la onda de pulso (PWV) son fuertes predictores de ECV en individuos sanos. [25, 26] Solo unos pocos estudios han investigado los CAC en pacientes con PHPT. Un estudio transversal de 130 pacientes con PHPT en comparación con una cohorte de sujetos de control basados ​​en la población encontró un mayor CACS positivo en pacientes con PHPT en comparación con los controles. [27] Sin embargo, otro estudio transversal de solo 20 pacientes con PHPT no encontró un aumento de los CAC en comparación con los controles sanos. [28] La rigidez arterial central medida como PWV se ha establecido como un predictor de eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas en la población de mediana edad y de edad avanzada. [26] Algunos estudios prospectivos han informado una mayor rigidez arterial en pacientes con PHPT en comparación con el individuo sano y una disminución de la rigidez arterial después de PTX. [29-31] Un estudio de ECA que investiga el efecto a corto plazo de PTX sobre la rigidez arterial observó una disminución significativa en PWV 3 meses después de PTX en PHPT con hipercalcemia de severos moderados. [32] Como los pacientes con PHPT han aumentado la mortalidad por ECV es de gran interés investigar si la infusión de Zol en PHPT puede tener un efecto proactivo en el sistema cardiovascular, así como los efectos beneficiosos sobre la arquitectura ósea.

   Las calcificaciones renales son comunes en PHPT y en muchos estudios se determina que la prevalencia es de alrededor del 20-25%. [33-36] Sin embargo, los efectos de PTX sobre la remisión sobre las calcificaciones renales son más escasos. El riesgo de nefrolitiasis disminuye después de PTX, aunque el riesgo sigue aumentando en comparación con la población general. [37-39] La hipercalciuria es importante para el desarrollo de calcificaciones, sin embargo, no explica completamente el aumento del riesgo de piedra. [33, 38, 40-42] Otros factores metabólicos en la orina pueden desempeñar un papel en el mayor riesgo de calcificaciones renales. [40, 42] Un estudio con 51 pacientes con PHPT encontró la normalización de la excreción de calcio urinario después de PTX pero no en todos los demás parámetros metabólicos urinarios. [43] Como solo unos pocos estudios han evaluado el efecto de PTX en los parámetros urinarios y las calcificaciones renales después de la cirugía, queremos evaluar un perfil urinario metabólico y un CT-Scan de los riñones y tractos urinarios en PHPT con calcificaciones renales en comparación con PHPT sin calcificaciones y efectos de PTX, así como los posibles efectos del tratamiento con Zol.

   Métodos

   Diseño:

   Un ensayo aleatorizado y doble ciego controlado con placebo

   Flujo del paciente:

   Los pacientes referidos al Hospital Universitario de Aarhus (AUH) para PTX debido a PHPT se incluirán prospectivamente. Nuestro objetivo es incluir 140 pacientes con PHPT - 70 pacientes en cada grupo. Los pacientes se inscribirán consecutivamente hasta que se haya logrado el número requerido de participantes. El período de inscripción será de aproximadamente 1 año. Los participantes inscritos serán asignados al azar al grupo de intervención o placebo y recibirán Zol o placebo (agua salina) 2-4 semanas antes de PTX. Los participantes inscritos se examinarán como se detalla a continuación (Tabla 1). Los participantes que no archivaron la normocalcemia después de PTX pueden no tener que continuar su participación en el estudio después de PTX (sin éxito). Un año después de la cirugía se llevará a cabo una visita de control para todos los participantes. Los participantes terminan el estudio en la visita de seguimiento de 12 meses después de PTX. Los participantes serán excluidos del estudio si tienen un calcio ionizado> 1,35 mmol/L medido en el día 28.

   Intervención:

   Zol 4 mg vs. placebo (100 ml de agua salina) como una infusión intravenosa (IV) única (IV). Los participantes recibirán agua de zol o solución salina en la clínica ambulatoria de endocrinología, Hospital Universitario de Aarhus, aproximadamente dos cuatro semanas antes de PTX (línea de base).

   Según el estándar de atención en el hospital, se recomendará a todos los pacientes un suplemento oral diario con 800 mg de calcio elemental en combinación con 38 microgramos de colecalciferol después de PTX.

   Doble cegamiento: una enfermera sin asociación en el proyecto enmascarará tanto el agua de zol como el agua salina antes de la aleatorización con bolsas no transparentes para que tanto los pacientes como los investigadores en el ensayo estén cegados al contenido de las bolsas de infusión. En el momento de la inclusión, los participantes serán aleatorizados (doble ciego) para recibir Zol o placebo (solución salina) 2-4 semanas antes de PTX. Zol y agua salina se administrarán como un IV. Infusión durante 15 minutos por una enfermera de estudio sin ninguna otra relación con el estudio. La aleatorización se realizará utilizando un algoritmo de computadora. En general, los participantes se estratificarán en función del género y el calcio ionizado ≤ o ≥ 1,45 mmol/L en 2 grupos de aproximadamente un tamaño igualmente. Uno de los grupos también tendrá BTM realizado en el día 14 y en la semana 8, 16 y 24 (Tabla 1). cada grupo.

   Registros médicos generales:

   Zol y placebo (agua salina) son suministradas por la farmacia del hospital y se entregan al sitio de investigación. Documentaremos y mantendremos un registro de fármaco experimental entregado al sitio con la siguiente información: nombre, fuerza, cantidad recibida, fecha de recepción, número de lotes, fecha de vencimiento, cantidad de fármaco experimental en el sitio de investigación, fecha e iniciales en la persona que ha actualizado los registros del fármaco experimental entregado. La nota de entrega de la farmacia se puede utilizar como documentación proporcionada que contenga la información anterior y se firmará al recibir.

   Registros médicos individuales:

   Los registros médicos para cada participante se llevarán a cabo a fondo. Se utilizará un documento separado para los registros médicos individuales para obtener cegamiento. Antes de que el medicamento experimental se entregue al investigador, una segunda persona sin asociación en el proyecto verificará dos veces que es el fármaco experimental correcto entregado al investigador de acuerdo con la aleatorización. Los registros médicos contendrán la siguiente información: identificación de pacientes, nombre, resistencia y cantidad del medicamento experimental, número de lotes, fecha de vencimiento, cantidad de fármaco entregado y administrado, fecha e iniciales de personas entregadas y administradas el medicamento, la cantidad de fármaco experimental devuelto, fecha e iniciales de la persona que recibe el medicamento experimental devuelto.

   Unblinding:

   El investigador tiene la responsabilidad y la posibilidad de deshacerse de los participantes en caso de emergencia.

   Medidas:

   ABMD se miden mediante la absorptiometría de rayos X de energía dual (DXA) y los escaneos de tomografía computarizada periférica de alta resolución (HRPQCT) al inicio y al final del estudio. La densidad mineral ósea volumétrica se mide mediante la evaluación ósea incluida en la CT cardíaca (ver más abajo). La bioquímica incluye el teste de sangre de los niveles plasmáticos de PTH, metabolitos de vitamina D (incluidos 25-hidroxivitamina D [25 (OH) D] y calcitriol [1,25 (OH) 2D]), calcio total e ionizado (Ca2+), fosfato, fosfato, álbum, sodio, potasio, creatinina, creatinina filtration (tasa de glomerular (egfr), egfr), egfr (egfr, (egfr), tasa de glomerular (eglum (egfr) (egfr, (egfr, (egfr, (egfr (egfr). La cistatina C (Cysc), la aldosterona, la renina, la angiotensina 2, la arginina vasopresina, la insulina, la glucosa, la HbA1c glicatada, el colesterol total, la lipoproteína de baja densidad (LDL), la lipoproteína de alta densidad (HDL) y los triglicéridos.

   En algunos puntos de tiempo, la sangre también se analiza en términos de un "paquete BTM" que incluye análisis para el telopéptido C-terminal del colágeno tipo I [CTX], el propéptido N-terminal del procolaje tipo I [PINP], el óseo específico de la fosfatasa específica [BSAP]) y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 [FGF-23] así como el análisis de la plasina de plasas y las plasinas y la creatina. En aproximadamente la mitad de los participantes (que aceptan mediciones extendidas de BTM), BTM también se mide después de 2 semanas y después de aproximadamente 2, 4 y 6 meses (Tabla 1).

   En la orina de 24 horas, se mide el volumen y la orina se analiza para la excreción de calcio, fosfato, sodio, potasio, magnesio, oxalato, ácido úrico y citrato.

   Algunos análisis se realizan en lotes para los cuales las muestras se congelarán en un biobanco de investigación y no se analizarán antes de que se hayan recolectado todas las muestras que incluyen PTH, metabolitos de vitamina D, BTM, insulina, aldosterona, renina, angiotensina 2, arginina vasopresina y CYSC y citrato urinario.

   La CT cardíaca se realiza en el Departamento de Cardiología del Hospital Regional Gødstrup e incluirá el corazón, el riñón y el fémur proximal. Se realizará un ultrasonido cardíaco (ECHO) junto con la CT-Scan. Se debe medir un EGFR ≥ 35 ml/min dentro de los tres meses previos al escaneo. De lo contrario, se realizará una muestra de sangre antes del escaneo o el día. Desde el CT cardíaco-escaneo, la carga de la placa de la arteria coronaria se medirá como una puntuación CAC. Además, el CT-SCAN proporcionará datos sobre VBMD en la columna lumbar y la cadera, fracturas de compresión vertebral y calcificaciones renales.

   Tonometría: el sistema Sphygmocor (Xcel; Atcor Medical, Sydney, NSW, Australia) es un examen de ultrasonido utilizado para evaluar la rigidez arterial y el análisis de onda de pulso (PWA). Para las mediciones de PWV, se colocará un brazalete femoral inflado en el muslo de la parte derecha combinada con tonometría de aplanaciones carótidas.

   Cuestionarios:

   Los cuestionarios: la evaluación paratiroidea de la puntuación de síntomas (PAS) y la calidad de vida relacionada con la salud del hiperparatiroidismo primario (PHPQOL) se entregarán al inicio y al seguimiento de los 12 meses. Además, todos los participantes recibirán un cuestionario sobre posibles efectos secundarios a la infusión de 1 semana y un mes después de recibir Zol o placebo (accesorio 1).

   Estadísticas que suponen una DMO media de 0.9 g/cm2 en la columna lumbar y las diferencias estimadas del 2% en la DMO entre los grupos un año después de la cirugía (nivel de 5% significativo, 90% de potencia, SDDIFF 0.03 g/cm2) se necesitan 59 participantes en cada grupo. Para las cuentas de los abandonos, se incluirán 70 participantes en cada grupo. Los gráficos QQ se utilizarán para verificar la normalidad. La diferencia entre los dos grupos se evaluará utilizando una prueba t emparejada o una prueba U de Mann-Whitney dependiendo de la distribución para variables continuas. Utilizaremos la intención de tratar el análisis, incluidos todos los participantes aleatorios con un PTX exitoso (es decir, el análisis se limitará a los participantes al archivo de la normocalcemia después de la cirugía).

   Población El estudio se realiza en pacientes adultos diagnosticados con PHPT en el que se planea un PTX.

   Criterios de inclusión:

   1. Hembras o machos posmenopáusicos> 50 años
   2. Un diagnóstico de hipercalcemia hiperparatiroidea debido al PHPT esporádico referido a PTX
   3. ABMD T -T -T -≤ -1 en la cadera total, el cuello femoral o la columna lumbar
   4. 25-hidroxivitamina D ≥ 50 nmol/L antes de la aleatorización
   5. Voluntad de someterse a PTX

   Criterios de exclusión:

   1. Etología familiar conocida o sospechada (por ejemplo, hombres1 o 2)
   2. Tasa de filtración glomerular estimada <35 ml/min
   3. Alergia conocida a los bifosfonatos
   4. Planificados o recientes (en los últimos 3 meses) procedimientos dentales principales (por ejemplo, cirugía de mandíbula o extracción de dientes)
   5. Los trastornos crónicos o agudos (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, cáncer) o medicamentos previos (por ejemplo, litio, glucocorticoides dentro del año pasado, tratamiento anabólico antirresorcido o óseo en los últimos 3 años) que afectan el metabolismo óseo.

   Efectos secundarios

   1. La intervención ZOL es un medicamento bien conocido que se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades óseas metabólicas. Está bien tolerado. Sin embargo, hay algunos efectos secundarios conocidos. Algunos participantes pueden experimentar fiebre y dolor muscular después de la infusión de zol (síntomas similares a la gripe). Los efectos secundarios son benignos, duran solo unos días y la incomodidad puede reducirse mediante la administración de paracetamol. Además, algunos participantes pueden experimentar dolor en las articulaciones que a menudo desaparecen nuevamente después de semanas. La alergia hacia el bisfosfonato es un efecto secundario muy raro y poco común. No se espera que el ácido de zol dado como una sola infusión dé los efectos secundarios a largo plazo. Además, no se espera que la infusión de 100 ml de agua salina dé efectos secundarios a corto o largo plazo.
   2. Otros efectos secundarios durante el proyecto, se extraerán menos de 300 ml de sangre completa y no deberían dar ningún desagrado para los participantes. Además, infundir zol o agua salina y i.v. El acceso es necesario. Sin embargo, algunos pueden encontrar incómodo hacerse un análisis de sangre y un I.V. acceso establecido. Solo hay un riesgo mínimo de infección en los sitios de inyección.

   La TC cardíaca se implementa en el trabajo clínico cotidiano, y para evaluar la posible estenosis coronaria incluye una secuencia mejorada en contraste con un agente de yodo. La función renal de los participantes se evalúa con una muestra de sangre antes de la exploración (E-GFR ≥ 35 ml/min/1.73 m3) Por razones de seguridad. Además, en casos muy raros, los participantes desarrollan una reacción alérgica al contraste de yodo y, por lo tanto, se les pregunta a los participantes sobre reacciones alérgicas previas al yodo antes de la tomografía computarizada. Además, un médico estará presente durante la tomografía computarizada.

   Los betablockers (atenolol administrado oralmente 30 min-2 horas antes del escaneo o metoprolol administrado por vía intravenosa durante el escaneo) o ivabradine (administrado por vía oral 30 min-2 horas antes del escaneo) se usan para reducir la frecuencia cardíaca durante la TC cardíaca. Del mismo modo, un vasodilatador (nitroglicerina) se administra sublingualmente inmediatamente antes del escaneo. Tanto Betablockers, Ivabradine como Nitro-glicerina se administran a dosis de radiación más bajas y mejoran la calidad de la imagen. Este procedimiento estándar también se usa en un entorno clínico, y se considera seguro. Los efectos secundarios potenciales son náuseas, dolor de cabeza, mareos, dolor abdominal u obstizios, y se consideran mínimas y a corto plazo. Un médico con experiencia en TC cardíaca evaluará los escaneos para la enfermedad cardíaca crítica (definida como una estenosis> 50% en la arteria coronaria principal izquierda (angiografía por TC) o una fracción de eyección ventricular izquierda por debajo del 30% por eco).

   Cada CT-scan causará una radiación de 10.0 msV que corresponde a 3 años de radiación de fondo. Los escaneos DXA y HRPQCT no tienen molestias para los pacientes. En cada paciente de SCAN DXA, reciba una dosis de radiación total de 0.2 msv máxima que corresponde a 30 días de radiación de fondo. En cada exploración HRPQCT, un paciente recibe una dosis de radiación total de 0.003 MSV máxima que corresponde a menos de un día de radiación de fondo.

   En consecuencia, al inicio, cada paciente recibirá una dosis total ligeramente superior a 10.2 msV correspondiente a 3.1 años de radiación de fondo. Como los exámenes se repiten después de un año, la radiación total corresponderá a 6,2 años de radiación de fondo y aumentará el riesgo de morir de cáncer de 25.0% a 25.1%. Sin embargo, el riesgo real es probablemente menor, ya que este estudio se realiza en una población de edad avanzada (todos> 50 años de edad) con una edad media estimada de 64 años. [32] Como la investigación proporcionará información importante sobre si se debe alentar la cirugía en esta población de pacientes y la presencia de posibles comorbilidades debilitantes que requieren atención y tratamiento adicional, este riesgo se considera razonable, y creemos que las posibles ganancias de este estudio superan los riesgos.

   La tonometría y el eco son procedimientos no invasivos que utilizan ultrasonido, y no se causa daño directo o incomodidad a los participantes.

   La gestión de incidentes y efectos secundarios resumen del producto para ZOL se utilizará como documento de referencia en caso de efectos secundarios. Todos los eventos adversos (sospechosos o insospechados) se documentarán en los Formularios de Informes de Caso (CRF) y se manejarán de acuerdo con la práctica general del hospital. El registro de incidentes y efectos secundarios comienza en el inicio del fármaco experimental para cada participante y termina en la última visita de control de los 12 meses después de la cirugía. Por lo tanto, los participantes serán seguidos durante aproximadamente 12-13 meses después de la administración del medicamento experimental (que se administra 2-4 semanas antes de la cirugía).

   La definición en según el aviso de ensayos clínicos es:

   • Incidente: Cualquier incidente adverso en un paciente o participante en un ensayo clínico después del tratamiento con un producto médico sin que haya una conexión entre este tratamiento y el incidente adverso.
   • Efecto secundario: cualquier reacción dañina y no deseada a una droga de investigación independientemente de la dosis. Un efecto secundario que es inconsistente con la información del producto.
   • Efectos secundarios y incidentes serios: un incidente o efecto secundario que, independientemente de la dosis, resulta en la muerte, es potencialmente mortal, implica hospitalización o prolongación de la estadía en el hospital, lo que resulta en una discapacidad significativa o permanente o conduce a una anomalía o deformidad congénita.

   Es el investigador quien tiene la responsabilidad de investigar y evaluar las incidencias informadas y evaluar si estas incidentes son reacciones adversas (AR) o eventos adversos (SAR). Dentro de las 24 horas, el investigador debe informar todas las incidencias/efectos secundarios graves para patrocinar.

   El patrocinador informará inmediatamente a Eudravigilance en caso de cualquier sospecha de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR). El patrocinador debe asegurarse de que todos los SUSAR que amenazan la vida o mortales/resultados en muertos se registren e informan a Eudravigilance lo antes posible y no más tarde de los 7 días después de que se registre el Susar. Todos los demás Susar deben ser reportados a Eudravigilance a más tardar 15 días después de que el Susar haya sido registrado. Es el patrocinador quien evalúa si se espera una incidencia seriamente/efecto secundario, o no se espera que ninguno se espera de acuerdo con el currículum del producto y, por lo tanto, un SUSAR o un efecto secundario/efecto secundario esperado. Los sussares se informarán electrónicamente a la base de datos de Susar (el módulo de ensayo clínico Eudravigilance E2B) utilizando la forma electrónica.

   Una vez al año durante el período de prueba, el patrocinador debe preparar una lista de todos los eventos adversos sospechosos (SAR) que ocurrieron durante el período de prueba y un informe sobre la seguridad de los participantes. La lista y los informes se presentarán a las autoridades competentes, es decir, el Sistema de Información de Ensayos Clínicos de la UE (CTI) y los Comités de la Región Central de Dinamarca sobre ética de investigación en salud.

   Fin del juicio:

   Los resultados del juicio se informarán en Eudract lo antes posible y a más tardar un año después del final del juicio.

   Investigue biobank solo la sangre y la orina se recolectan. Se extraerán aproximadamente 300 ml de sangre completa de los participantes durante el 1 año de ensayo que se utilizará para análisis bioquímicos. El material biológico recolectado se almacenará en un biobanco de investigación, bajo la premisa del consentimiento por escrito del participante. Las muestras de sangre se recogen utilizando métodos estándar y se almacenan en un congelador (-20/-80c). El análisis se llevará a cabo al final del estudio en el Departamento de Bioquímica, Hospital de la Universidad de Aarhus. Al final del proyecto, el material biológico excesivo se transferirá a un biobanco para futuras investigaciones. Generalmente requerirá un nuevo consentimiento si se usa material biológico excesivo para otras investigaciones en el futuro. Además, se informarán una nueva investigación sobre material biológico excesivo a los Comités de la Región Central de Dinamarca sobre la ética de la investigación de la salud.

   Datos clínicos La siguiente información se divulgará desde la tabla médica hasta el proyecto de investigación: demografía del paciente, comorbilidades, uso de medicamentos, historial de fumar y uso de alcohol, indicación de cirugía, historial de fracturas, resultados de la exploración DXA, rayos X de la columna vertebral y escaneos de la TC de los riñones y los tractos urinarios, el diagnóstico histológico del glánd/-–s de la paratrioides resetectadas; P-PTH, P-ionizado y total de calcio, p-fosfato, p-magnesio, fosfatasa de p-alcalina, p-albúmina, p-creatinina, tasa de filtración glomerular estimada (EGFR), 1,25-dihidroxivitamina-D y 25-hydroxivitamina-D. Esta información se utilizará para validar el diagnóstico y las posibles complicaciones después de PHPT.

   Información personal y manejo de datos:

   El estudio se realiza de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la Ley de Salud Danesa. El GDPR será respetado. El proyecto será aprobado por los Comités de la Región Central de Dinamarca sobre Ética de Investigación de Salud y el estudio se registrará en el Registro de ISRCTN y en la Universidad de Aarhus "Fortegnelsen" (Agencia de Protección de Datos) antes de comenzar el proyecto.

   Los datos del estudio se recopilan y gestionan utilizando herramientas de captura de datos electrónicos RedCap alojadas en la Universidad de Aarhus. [44, 45] REDCAP (Captura de datos Electronics de investigación) es una plataforma de software segura basada en la web diseñada para admitir la captura de datos para estudios de investigación, proporcionando 1) una interfaz intuitiva para la captura de datos validada; 2) pistas de auditoría para rastrear la manipulación de datos y procedimientos de exportación; 3) procedimientos de exportación automatizados para descargas de datos sin problemas a paquetes estadísticos comunes; y 4) procedimientos para la integración de datos e interoperabilidad con una fuente externa.

   Los datos se recopilarán en formularios de informe de caso electrónico (E-CRF por REDCAP) para cada participante en el estudio. El E-CRF solo es accesible para el personal autorizado involucrado en el estudio. Los participantes incluidos se informarán que sus datos y resultados se almacenarán y analizarán en una computadora y que toda la información está clasificada y que se mantienen las leyes locales con respecto a los datos.

   Los datos de los CT cardíacos y la ecocardiografía están registrados electrónicamente. Los archivos de escaneo DICOM CT y Echocardiography se almacenarán en discos duros del escáner local y se transferirán directamente a una carpeta especificada en un formulario pseudoanonimizado. Las imágenes de la tomografía computarizada se pueden compartir con las empresas, que realizarán análisis en las imágenes.

   Se notifica a los participantes (en el formulario de consentimiento informado) de que los datos también pueden usarse (en formularios anonimizados) en otros proyectos de investigación, si los comités sobre ética de investigación de salud otorgan asignación.

   Los resultados de la prueba pueden incluirse en forma anonimizada en el Proyecto sobre Hipoparatiroidismo (aprobado por el Comité de Ética Científica # 1-10-72-169-23) y el Comité de Ética Científica puede aplicarse para su aprobación de que los resultados en forma anonimizada se pueden incluir en otros estudios de medicina futuros.

   Economía El ensayo es iniciado por los solicitantes. La Fundación Nordic Nordic otorgó apoyo financiero y se solicitará apoyo adicional de fondos públicos y privados. El apoyo financiero se utilizará para cubrir el costoso y la remuneración del personal.

   Compensación Los participantes no recibirán compensación por participar en el proyecto. Sin embargo, pueden recibir un reembolso por transporte y estacionamiento.

   Los pacientes de reclutamiento que cumplen los criterios de inclusión se inscribirán después del consentimiento informado oral y por escrito. Los pacientes serán completamente informados sobre los efectos y los posibles efectos secundarios de Zol. Los pacientes serán abordados por médicos, ya sea en el Departamento de Endocrinología y Medicina Interna, durante su estudio de diagnóstico para PHPT o durante su nombramiento sobre PTX en el Departamento de Oto-Rhino-Laringología, AUH. La conversación se llevará a cabo a puerta cerrada. Si un participante quiere un asistente durante la entrevista, la reunión puede reprogramarse al día siguiente. Los posibles participantes tienen hasta 2 semanas para decidir si quieren participar en el proyecto.

   Publicaciones Nos gustaría publicar resultados de este proyecto: resultados negativos, positivos y no concluyentes en revistas revisadas por pares internacionales.

   Aspectos éticos Los participantes serán informados a fondo sobre el objetivo del proyecto, la ejecución y los posibles efectos secundarios tanto por vía oral como en escrito. El proyecto es voluntariamente, y los participantes pueden retirar su consentimiento en cualquier momento durante el proyecto. Si los participantes deciden retirarse, no afectará sus tratamientos continuos y futuros. Los participantes solo se inscribirán en el proyecto si dan el consentimiento total por vía oral y escrita. Zol es un medicamento bien conocido que se ha utilizado durante muchos años en el tratamiento de la osteoporosis. Los efectos secundarios típicos observados después de una dosis única a menudo son suaves y transitorio. No se esperan efectos secundarios a largo plazo después de una dosis única de Zol. Placebo (100 ml de agua salina) se utiliza en el proyecto de razones metodológicas. Todos los pacientes inscritos en el proyecto se someterán a PTX y, por lo tanto, recibirán tratamiento para su hipercalcemia hiperparatiroidea sin demoras.

   Si encontramos signos de enfermedades desconocidas, incluida la enfermedad de la arteria coronaria crítica o la insuficiencia cardíaca grave, a los participantes se les ofrecerá más investigación y/o tratamiento. Los hallazgos basados ​​en imágenes no relacionados con el corazón, los riñones (excluyendo las glándulas suprarrenales) y la columna vertebral no serán parte del estudio, y esto se establecerá en la información del participante. En estudios anteriores, los participantes individuales fueron diagnosticados con cáncer de pulmón después de su participación en la detección y una evaluación retrospectiva de las imágenes de TC reveló que la enfermedad del cáncer podría haberse observado en una etapa anterior. Esto ha llevado a una evaluación principal en la agencia danesa para quejas de pacientes (número de archivo: 2018-3464) y la Junta de Apelación (número de archivo 2019-6646), que concluyeron que no se podían celebrar críticas contra el estudio.

   Las mediciones de CAC pueden ser útiles para optimizar la estratificación del riesgo de ECV mediante la identificación de personas con enfermedad subclínica no diagnosticada, que deberían recibir un tratamiento preventivo intensificado multifactorial, pero también para identificar a las personas de bajo riesgo en las cuales la reducción de medicamentos costosos con posibles efectos secundarios sería apropiado.

   Cláusulas no hay cláusulas para informar

   Seguro El proyecto está cubierto por el seguro de pacientes del Hospital de la Universidad de Aarhus.