Bisphosphonate avant la parathyroïdectomie dans l'hyperparathyroïdie primaire (ZOLPHPT)

Objectif Notre objectif global est une étude physiologique de l'effet du traitement au bisphosphonate par rapport au placebo au moment de la parathyroïdectomie (PTX) chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire (PHPT) sur les os, les reins et le système cardiovasculaire un an après la chirurgie.

Hypothèse:

Chez les patients atteints de PHPT et de la densité minérale osseuse à faible surface (ABMD), le traitement au moment du PTX avec de l'acide zolédronique (ZOL) par rapport au placebo:

1. n'améliore pas ABMD
2. n'améliore pas la microarchitecture osseuse
3. n'améliore pas la densité minérale osseuse volumétrique (VBMD)
4. n'influence pas les changements dans BTM
5. n'améliore pas le score de calcium de l'artère coronaire (CACS)
6. n'améliore pas la rigidité artérielle (vitesse d'onde d'impulsion [PWV])

7. n'améliore pas le degré de calcifications rénales ou de paramètres urinaires

   Points de terminaison:

   Point final principal:

   I. Effets de Zol vs Placebo au moment de la parathyroïdectomie sur ABMD à la colonne lombaire, un an après PTX.

   Points de terminaison secondaires:

   Ii Effets sur ABMD à l'avant-bras distal, au cou fémoral et à la hanche totale III. Effets sur la microarchitecture mesurés par tomodensitométrie périphérique à haute résolution (HRPQCT).

   Iv. Effets sur les marqueurs de renouvellement osseux biochimiques (BTM). V. Effets sur VBMD à la hanche et la colonne lombaire. Vi. Effets sur les CAC. Vii. Effets sur PWV. Viii. Effets sur les calcifications rénales et les analytes urinaires.

   Arrière-plan:

   Le PHPT est un trouble endocrinien commun caractérisé par une hypercalcémie et des niveaux de hormone parathyroïdiens (PTH). Dans la plupart des cas, le PHPT est causé par l'hypersécrétion de la PTH à ​​partir d'un seul adénome (80-90%). Il s'agit d'une maladie chronique, qui peut entraîner plusieurs complications telles que l'ostéoporose, les calcifications rénales, les maladies cardiovasculaires et les symptômes neuropsychiatriques. L'élimination chirurgicale de la glande parathyroïdienne / -S provoquant l'hypersécrétion de PTH est le seul remède définitif pour le PHPT. C'est une maladie qui affecte principalement les femmes avec un rapport de 3: 4 dans le groupe d'âge de 40 à 70 ans. [1] Même si de nombreux patients sont asymptomatiques jusqu'à un tiers des patients souffrent d'ostéoporose au moment du diagnostic. [2] L'hypersécrétion de la PTH affecte l'os, provoquant une augmentation des marqueurs de renouvellement osseux (BTM), une diminution de la DMO et un risque accru de fractures. [3-11] Le PTX réussi normalise l'homéostasie du calcium et augmente la DMO d'un an après la chirurgie à la fois à la colonne lombaire et à la hanche totale, tandis que l'augmentation de la DMO à l'avant-bras distal est mineure. [10, 12] En conséquence, au Danemark, les patients atteints de PHPT et d'ostéoporose sont le plus souvent traités avec du PTX uniquement et une «attente vigilante» est utilisée en ce qui concerne la DMO. Si l'ostéoporose est soutenue un an après le traitement de la chirurgie (généralement avec un bisphosphonate), alors initié. À ce jour, des données limitées sur l'effet des bisphosphonates en cas d'administration au moment du PTX sont disponibles. [13, 14] Une étude rétrospective comparant 24 patients PHPT traités avec du PTX seul à 26 patients PHPT traités avec des bisphosphonates et du PTX n'a ​​trouvé aucun effet bénéfique sur la DMO de l'ajout de bisphosphonate à PTX. [13] Dans une autre étude rétrospective cependant, le co-traitement avec du bisphosphonate avant le PTX chez les patients atteints de PHPT et d'ostéoporose a été associé à une diminution du risque de fracture tandis que l'ajout de bisphosphonates après PTX n'a ​​pas réduit le risque de fracture. [15] En revanche, un RCT chez les patients atteints de PHPT comparant le traitement avec ZOL 1-3 mois après le PTX à PTX seul et a trouvé une augmentation significativement plus élevée de la DMO à la colonne lombaire et au cou fémoral dans le groupe traité avec ZOL. À la hanche totale, cependant, la DMO a augmenté davantage dans le groupe qui n'a reçu que PTX. [16] ont pris ensemble les études ont montré des résultats contradictoires. De plus, comme la colonne lombaire et le cou fémoral sont des sites relativement riches en os trabéculaire avec un retournement plus élevé, tandis que l'os cortical est plus important à la hanche totale, les effets des bisphosphonates et du PTX peuvent différer en fonction du site osseux. Par conséquent, il n'est pas clair si le traitement avec du bisphosphonate au moment du PTX renforce l'os ou altère la récupération naturelle de l'os au cours de la première année après le PTX. Seules très peu d'études ont abordé ce problème. Comme jusqu'à un tiers des patients atteints de PHPT reçoivent un diagnostic d'ostéoporose, il est essentiel de clarifier quelle approche de traitement est optimale pour la récupération des os dans ce groupe de patients. Pour clarifier l'effet des bisphosphonates sur le métabolisme osseux au moment du PTX, nous effectuons une étude mécaniste chez les patients atteints de PHPT et d'ostéopénie ou d'ostéoporose pour étudier les effets pharmacodynamiques sur les os avant le PTX.

   Plusieurs études ont signalé une mortalité accrue par rapport à la population générale chez les patients atteints de PHPT classique avec des niveaux de calcium ionisés modérés à sévèrement élevés tandis que des études en mettant l'accent sur le PHPT légère n'ont trouvé aucune mortalité accrue. [17, 18] La mort globale a été signalée dans les maladies cardiovasculaires (MCV) et la tumeur maligne. [17-19] ZOL est un médicament bien connu utilisé pendant des décennies pour traiter l'ostéoporose et la maladie osseuse liée à la malignité. Cependant, des effets positifs possibles tels que la mortalité réduite et les événements cardiovasculaires de ZOL utilisés ont été discutés. [20] Dans une étude RCT de Reid et al. [21] Enquêter sur les effets de la perfusion de zol tous les 18 mois sur la DMO chez les femmes ménopausées, ils ont observé un taux d'infarctus du myocarde inférieur et des résultats cardiovasculaires composites (définissent comme un infarctus du myocarde, un besoin de revascularisation coronaire, d'accident vasculaire cérébral ou de mort soudaine) mais pas d'AVC dans le groupe recevant du zol par rapport au placebo. En revanche, les méta-analyses examinant la sécurité cardiovasculaire de ZOL n'ont trouvé aucun effet bénéfique sur les principaux événements cardiovasculaires avec ZOL utilisé, cependant, dans une méta-analyse, un risque accru de fibrillation artérielle a été observé. [22, 23] Dans une grande étude de cohorte du Danemark et de la Suède, étudiant la sécurité du ZOL contre le bisphosphonate oral, a également observé un risque plus élevé de fibrillation auriculaire, d'autres arythmies et d'insuffisance cardiaque par rapport aux individus non traités tandis que la mortalité cardiovasculaire chez les utilisateurs de Zol était plus faible. [24]. Des études sur les effets du ZOL sur les résultats cardiovasculaires sont toutes réalisées dans la population avec ostéoporose ou chez les patients à faible DMO. Cependant, personne n'a étudié l'effet ZOLS sur les indices cardiovasculaires chez les patients atteints de PHPT. Le score de calcium de l'artère coronaire (CACS) et la vitesse des ondes d'impulsion (PWV) sont de puissants prédicteurs de MCV chez les individus en bonne santé. [25, 26] Seules quelques études ont étudié les CAC chez les patients atteints de PHPT. Une étude transversale de 130 patients atteints de PHPT par rapport à une cohorte de sujets témoins basés sur la population a trouvé un CAC positif plus élevé chez les patients atteints de PHPT par rapport aux témoins. [27] Cependant, une autre étude transversale de seulement 20 patients atteints de PHPT n'a trouvé pas de CAC accrue par rapport aux témoins sains. [28] La rigidité artérielle centrale mesurée car le PWV a été établi comme prédicteur des événements cardiovasculaires et la mortalité toutes causes confondues dans la population d'âge moyen et âgé. [26] Quelques études prospectives ont signalé une raideur artérielle accrue chez les patients atteints de PHPT par rapport à l'individu sain et une diminution de la rigidité artérielle après le PTX. [29-31] Une étude ECR étudiant l'effet à court terme du PTX sur la rigidité artérielle a observé une diminution significative du PWV 3 mois après le PTX dans le PHPT avec une hypercalcémie sévère modérée. [32] Comme les patients atteints de PHPT ont augmenté la mortalité des MCV est un grand intérêt à étudier si la perfusion de zol dans le PHPT peut avoir un effet proactif sur le système cardiovasculaire ainsi que des effets bénéfiques sur l'architecture osseuse.

   Les calcifications rénales sont courantes dans le PHPT et dans de nombreuses études, la prévalence est déterminée à environ 20 à 25%. [33-36] Cependant, les effets du PTX sur la rémission sur les calcifications rénaux sont plus rares. Le risque de néphrolithiase diminue après le PTX, bien que le risque reste augmenté par rapport à la population générale. [37-39] L'hypercalciurie est importante pour le développement des calcifications, mais elle n'explique pas pleinement l'augmentation du risque de pierre. [33, 38, 40-42] D'autres facteurs métaboliques dans l'urine peuvent jouer un rôle dans le risque accru de calcifications rénales. [40, 42] Une étude avec 51 patients atteints de PHPT a trouvé la normalisation de l'excrétion de calcium urinaire après le PTX mais pas sur tous les autres paramètres métaboliques urinaires. [43] Comme seules quelques études ont évalué l'effet du PTX sur les paramètres urinaires et les calcifications rénales un an après la chirurgie, nous voulons évaluer un profil urinaire métabolique et un scan CT des reins et des voies urinaires dans le PHPT avec des calcifications rénales par rapport au PHPT sans calcifications et effets du PTX ainsi que les effets potentiels du zol.

   Méthodes

   Conception:

   Un essai randomisé à double aveugle contrôlé par placebo

   Débit du patient:

   Les patients référés à l'hôpital universitaire d'Aarhus (AUH) pour PTX en raison de PHPT seront inclus de manière prospective. Nous visons à inclure 140 patients atteints de PHPT - 70 patients dans chaque groupe. Les patients seront inscrits consécutifs jusqu'à ce que le nombre requis de participants soit atteint. La période d'inscription sera d'environ 1 ans. Les participants inscrits seront randomisés dans un groupe d'intervention ou placebo et recevront un zol ou un placebo (eau saline) 2 à 4 semaines avant le PTX. Les participants inscrits seront examinés comme détaillés ci-dessous (tableau 1). Les participants qui n'ont pas archivé la normocalcémie après PTX peuvent ne pas avoir à poursuivre leur participation à l'étude après le PTX (sans succès). Un an après la chirurgie, une visite de contrôle aura lieu pour tous les participants. Les participants ont terminé l'étude lors de la visite de suivi de 12 mois après PTX. Les participants seront exclus de l'étude s'ils ont un calcium ionisé> 1,35 mmol / L mesuré au jour 28.

   Intervention:

   Zol 4 mg par rapport au placebo (100 ml d'eau saline) comme une seule perfusion intraveineuse (IV). Les participants recevront du zol ou de l'eau saline à la clinique ambulatoire d'endocrinologie, à l'hôpital universitaire d'Aarhus, environ deux quatre semaines avant le PTX (ligne de base).

   Selon la norme de soins à l'hôpital, tous les patients seront recommandés d'un supplément oral quotidien avec 800 mg de calcium élémentaire en combinaison avec 38 microgrammes de cholécalciférol après le PTX.

   Double aveugle: une infirmière sans association au projet masquera à la fois le zol et l'eau saline avant la randomisation avec des sacs non transparents afin que les patients et les enquêteurs de l'essai soient aveuglés au contenu des sacs de perfusion. Au moment de l'inclusion, les participants seront randomisés (en double aveugle) pour recevoir ZOL ou Placebo (solution saline) 2 à 4 semaines avant le PTX. Zol et l'eau saline seront administrés en IV. Perfusion en plus de 15 minutes par une infirmière d'étude sans autre relation avec l'étude. La randomisation sera effectuée à l'aide d'un algorithme informatique. Dans l'ensemble, les participants seront stratifiés sur la base du sexe et du calcium ionisé ≤ ou ≥ 1 45 mmol / L en 2 groupes de taille approximativement. L'un des groupes aura également une BTM au jour 14 et à la semaine 8, 16 et 24 (tableau 1). chaque groupe.

   Dossiers médicaux globaux:

   Le zol et le placebo (eau saline) sont fournis par la pharmacie de l'hôpital et livrés sur le site d'enquête. Nous documenterons et conserverons un enregistrement de médicament expérimental livré sur le site avec les informations suivantes: nom, force, montant reçu, date de réception, numéro de lot, date d'expiration, quantité de médicament expérimental sur le site d'enquête, date et initiales sur la personne qui a mis à jour les dossiers du médicament expérimental livré. La note de livraison de la pharmacie peut être utilisée comme documentations à condition qu'il contient les informations ci-dessus et sera signée sur réception.

   Dossiers médicaux individuels:

   Les dossiers médicaux de chaque participant seront soigneusement effectués. Un document distinct sera utilisé pour les dossiers médicaux individuels pour obtenir l'aveuglement. Avant que le médicament expérimental ne soit livré à l'enquêteur, une deuxième personne sans association au projet vérifiera qu'il s'agit du bon médicament expérimental délivré à l'enquêteur en fonction de la randomisation. Les dossiers médicaux contiendront les informations suivantes: ID des patients, nom, force et quantité du médicament expérimental, numéro de lot, date d'expiration, quantité de médicament livré et administré, date et initiales de personnes livrées et administrées le médicament, la quantité de médicament expérimental renvoyé, la date et l'initiale de la personne recevant un médicament expérimental retourné.

   Imploque:

   L'enquêteur a la responsabilité et la possibilité de perturber les participants en cas d'urgence.

   Mesures:

   Les ABMD sont mesurés par absorptiométrie aux rayons X à double énergie (DXA) et tomodensitométrie périphérique à haute résolution (HRPQCT) au départ et à la fin de l'étude. La densité minérale osseuse volumétrique est mesurée par évaluation osseuse incluse dans le scan cardiaque (voir ci-dessous). Biochemistry includes blood teste of plasma levels of PTH, vitamin D metabolites (including 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] and calcitriol [1,25(OH)2D]), total and ionized calcium (Ca2+), phosphate, magnesium, albumin, sodium, potassium, creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR), La cystatine C (CYSC), l'aldostérone, la rénine, l'angiotensine 2, la vasopressine d'arginine, l'insuline, le glucose, l'HbA1c glyqué, le cholestérol total, les lipoprotéines à faible densité (LDL), la lipoprotéine haute densité (HDL) et les triglycérides.

   À certains moments, le sang est également analysé en termes de "package BTM" qui comprend des analyses pour le télopeptide C-terminal du collagène de type I [CTX], un propeptide N-terminal du procollagène de type I [PINP], une alcaline phosphatase osseuse [BSAP]) et des analyses de la croissance des fibroblastes [FGF-23] ainsi que des analyses de Plasmaire CA2 + et de la créatine et de la créatine et de la créatine et de la créatine et de la créatine et de la créatine et de la créatine et de la créatine et de la créatine et de la créatine. Dans environ la moitié des participants (qui acceptent les mesures BTM étendues), le BTM est également mesuré après 2 semaines et après environ 2, 4 et 6 mois (tableau 1).

   Dans l'urine 24 heures sur 24, le volume est mesuré et l'urine est analysée pour l'excrétion du calcium, du phosphate, du sodium, du potassium, du magnésium, de l'oxalate, de l'acide urique et du citrate.

   Certaines analyses sont effectuées dans des lots pour lesquels les échantillons seront congelés dans une biobanque de recherche et non analysés avant que tous les échantillons aient été prélevés, notamment la PTH, les métabolites de vitamine D, le BTM, l'insuline, l'aldostérone, la rénine, l'angiotensine 2, l'arginine vasopressine et le CYSC ainsi que le citrate urinaire.

   Le CT-SCAN cardiaque est réalisé au Département de cardiologie de l'hôpital régional de Gødstrup et comprendra le cœur, le rein et le fémur proximal. Une échographie cardiaque (écho) sera effectuée avec le CT-scan. Un EGFR ≥ 35 ml / min doit être mesuré dans les trois mois précédant le scan. Sinon, un échantillon de sang sera effectué avant le scan ou le jour. De la tomodensitométrie cardiaque, le fardeau de la plaque de l'artère coronaire sera mesuré comme un score CAC. De plus, le CT-Scan fournira des données sur le VBMD à la colonne lombaire et à la hanche, fractures de compression vertébrale et calcifications rénales.

   Tonométrie: Le système SphygMocor (XCEL; ATCOR Medical, Sydney, NSW, Australie) est un examen échographique utilisé pour évaluer la rigidité artérielle et l'analyse des ondes d'impulsion (PWA). Pour les mesures de PWV, un brassard fémoral gonflé sera placé sur la cuisse supérieure à droite combinée à une tonométrie carotidienne.

   Questionnaires:

   Les questionnaires: l'évaluation parathyroïdienne du score des symptômes (AP) et la qualité de vie liée à l'hyperparathyroïdie primaire (PHPQOL) seront distribuées au départ et à un suivi de 12 mois. De plus, tous les participants recevront un questionnaire sur les effets secondaires possibles pour perfusion 1 semaine et un mois après avoir reçu ZOL ou le placebo (pièce jointe 1).

   Des statistiques en supposant une DMO moyenne de 0,9 g / cm2 à la colonne lombaire et une différence estimée de 2% dans la DMO entre les groupes un an après la chirurgie (5% de niveau significatif, 90% de puissance, SDDIFF 0,03 g / cm2) 59 participants sont nécessaires dans chaque groupe. Pour les comptes pour les décrocheurs, 70 participants seront inclus dans chaque groupe. QQ-Plots sera utilisé pour vérifier la normalité. La différence entre les deux groupes sera évaluée à l'aide d'un test t apparié ou d'un test U de Mann-Whitney en fonction de la distribution des variables continues. Nous utiliserons l'intention de traiter l'analyse, y compris tous les participants randomisés avec un PTX réussi (c'est-à-dire que l'analyse sera limitée aux participants archivant la normocalcémie après une intervention chirurgicale).

   Population L'étude est réalisée chez des patients adultes diagnostiqués avec PHPT dans qui un PTX est prévu.

   Critères d'inclusion:

   1. Femelles ménopausées ou hommes> 50 ans
   2. Un diagnostic d'hypercalcémie hyperparathyroïde due au PHPT sporadique référé au PTX
   3. ABMD t-score ≤ -1 à la hanche totale, au cou fémoral ou à la colonne lombaire
   4. 25-hydroxyvitamine D ≥ 50 nmol / L avant randomisation
   5. Volonté de subir PTX

   Critères d'exclusion:

   1. Ethologie familiale connue ou suspectée (par exemple, Men1 ou 2)
   2. Taux de filtration glomérulaire estimé <35 ml / min
   3. Allergie connue aux bisphosphonates
   4. Procédures dentaires majeures planifiées ou récentes (au cours des 3 derniers mois) (par exemple, chirurgie de la mâchoire ou extraction dentaires)
   5. Des troubles chroniques ou aigus (par exemple, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, le cancer) ou les médicaments antérieurs (par exemple, le lithium, les glucocorticoïdes au cours de la dernière année, un traitement anabolique antiréosorptif ou osseux au cours des 3 dernières années) connu pour affecter le métabolisme osseux.

   Effets secondaires

   1. Intervention Zol est un médicament bien connu qui est utilisé depuis de nombreuses années dans le traitement de l'ostéoporose et d'autres maladies osseuses métaboliques. Il est bien toléré. Cependant, il y a des effets secondaires connus. Certains participants peuvent ressentir de la fièvre et des douleurs musculaires après perfusion de zol (symptômes de la grippe). Les effets secondaires sont bénins, durent seulement quelques jours et l'inconfort peut être réduit par l'administration de paracétamol. De plus, certains participants peuvent ressentir des douleurs articulaires qui disparaissent souvent à nouveau après des semaines. L'allergie envers le bisphosphonate est un effet secondaire très rare et rare. L'acide zol donné en une seule perfusion ne devrait pas donner d'effets secondaires à long terme. En outre, la perfusion de 100 ml d'eau saline ne devrait pas donner d'effets secondaires à court ou à long terme.
   2. D'autres effets secondaires pendant le projet, moins de 300 ml de sang complet seront prélevés et ne devraient pas donner de désagrément aux participants. De plus, pour infuser du zol ou de l'eau saline, un i.v. l'accès est nécessaire. Cependant, certains peuvent trouver mal à l'aise d'avoir un test sanguin et un i.v. Accès établi. Il n'y a qu'un risque minimal d'infection aux sites d'injection.

   La tomodensitométrie cardiaque est mise en œuvre dans les travaux cliniques quotidiens et pour évaluer une éventuelle sténose coronarienne, elle comprend une séquence améliorée par contraste avec un agent d'iode. La fonction rénale des participants est évaluée avec un échantillon de sang avant le scan (e-GFR ≥ 35 ml / min / 1,73 M3) pour des raisons de sécurité. En outre, dans de très rares cas, les participants développent une réaction allergique au contraste d'iode et donc les participants sont interrogés sur les réactions allergiques antérieures à l'iode avant le scanner. De plus, un médecin sera présent pendant la tomodensitométrie.

   Les Betablockers (aténolol administrés par voie orale 30 min-2 heures avant le scan ou le métoprolol administré par voie intraveineuse pendant le scan) ou l'ivabradine (administré par voie orale 30 min-2 heures avant le scan) sont utilisés pour abaisser la fréquence cardiaque pendant le CT cardiaque. De même, un vasodilatateur (nitroglycérine) est administré de manière sublingue immédiatement avant le scan. Les Betablockers, l'ivabradine et la nitro-glycérine sont administrés à des doses de rayonnement réduites et améliorent la qualité de l'image. Cette procédure standard est également utilisée en milieu clinique, et elle est considérée comme sûre. Les effets secondaires potentiels sont les nausées, les maux de tête, les étourdissements, les douleurs abdominales ou l'obstipation, et ils sont considérés comme minimes et à court terme. Un médecin ayant une expérience en TDM cardiaque évaluera les analyses de maladie cardiaque critique (définie comme une sténose> 50% dans l'artère coronaire principale gauche (angiographie CT) ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 30% par écho).

   Chaque CT-Scan provoquera un rayonnement de 10,0 MSV, ce qui correspond à 3 ans de rayonnement de fond. Les scans DXA et HRPQCT sont sans inconfort pour les patients. À chaque DXA-SCAN, le patient reçoit une dose de rayonnement totale de 0,2 MSV maximale qui correspond à 30 jours de rayonnement de fond. À chaque scan HRPQCT, un patient reçoit une dose de rayonnement totale de 0,003 MSV maximale qui correspond à moins d'un jour de rayonnement de fond.

   En conséquence, au départ, chaque patient recevra une dose totale légèrement supérieure à 10,2 MSV correspondant à 3,1 ans de rayonnement de fond. Comme les examens sont répétés après un an, le rayonnement total correspondra à 6,2 ans de rayonnement de fond et augmentera le risque de mourir du cancer de 25,0% à 25,1%. Cependant, le risque réel est probablement moindre, car cette étude est réalisée dans une population âgée (toutes> 50 ans) avec un âge médian estimé de 64 ans. [32] Comme l'enquête fournira des informations importantes sur la question de savoir si la chirurgie doit être encouragée dans cette population de patients et la présence de comorbidités débilitantes potentielles qui nécessitent une attention et un traitement ultérieur, ce risque est considéré comme raisonnable, et nous pensons que les gains potentiels de cette étude l'emportent sur les risques.

   La tonométrie et l'écho sont des procédures non invasives utilisant des échographies, et aucun préjudice ou inconfort direct n'est causé aux participants.

   La gestion des incidents et des effets secondaires Résumé des produits pour ZOL sera utilisé comme document de référence en cas d'effets secondaires. Tous les événements indésirables (suspectés ou insoupdises) seront documentés dans les formulaires de rapport de cas (CRF) et gérés conformément à la pratique générale de l'hôpital. L'enregistrement de l'incident et des effets secondaires commence au début du médicament expérimental pour chaque participant et se termine lors de la dernière visite de contrôle à 12 mois après la chirurgie. Les participants seront donc suivis pendant environ 12 à 13 mois après l'administration du médicament expérimental (qui est administré 2 à 4 semaines avant la chirurgie).

   La définition selon l'avis des essais cliniques est:

   • Incident: Tout incident défavorable chez un patient ou un participant à un essai clinique après traitement avec un produit médical sans nécessairement être un lien entre ce traitement et l'incident défavorable.
   • Effet secondaire: Toute réaction nocive et indésirable à un médicament recherché quelle que soit la dose. Un effet secondaire incompatible avec les informations du produit.
   • Incident sérieusement et effets secondaires: un incident ou un effet secondaire qui, quelle que soit la dose, entraîne la mort, morte la vie, implique l'hospitalisation ou la prolongation du séjour à l'hôpital, ce qui entraîne une invalidité importante ou permanente ou conduit à une anomalie ou une déformation congénitale.

   C'est l'investigateur qui a la responsabilité d'étudier et d'évaluer les incidences rapportées et d'évaluer si ces incidences sont des réactions indésirables (AR) ou des événements indésirables (SAR). Dans les 24 heures, l'enquêteur doit signaler toutes les incidences graves / effets secondaires au sponsor.

   Le sponsor relèvera immédiatement de l'eudravigilance en cas de présumé indemne des effets indésirables (SUSAR). Le sponsor doit s'assurer que tous les SUSAR qui mettent la vie en danger ou mortels / résultats en morts sont enregistrés et signalés à l'eudravigilance dès que possible et au plus tard 7 jours après l'enregistrement de la SUSAR. Toutes les autres SUSAR doivent être signalées à l'eudravigilance au plus tard 15 jours après l'enregistrement de la SUSAR. C'est le sponsor qui évalue si un effet secondaire gravement / effet secondaire est attendu, ou aucun attendu selon le curriculum vitae du produit et ainsi une SUSAR ou un effet secondaire attendu d'incidence / secondaire. Les SUSAR seront signalés électroniquement à la base de données SUSAR (module d'essai clinique Eudravigilance E2B) en utilisant la forme e.

   Une fois par an tout au long de la période d'essai, le sponsor doit préparer une liste de tous les événements indésirables présumés (SAR) qui ont eu lieu pendant la période d'essai et un rapport sur la sécurité des participants. La liste et les rapports seront soumis aux autorités compétentes, à savoir le système d'information sur les essais cliniques de l'UE (CTIS) et les comités de la région centrale du Danemark sur l'éthique de la recherche sur la santé.

   Fin du procès:

   Les résultats de l'essai seront rapportés dans Eudract dès que possible et au plus tard un an après la fin du procès.

   Recherche Biobank Seul le sang et l'urine sont collectés. Environ 300 ml de sang complet seront prélevés des participants au cours de la 1 année d'essai qui sera utilisé pour des analyses biochimiques. Le matériel biologique collecté sera stocké dans une biobanque de recherche, sous la prémisse du consentement écrit du participant. Les échantillons de sang sont prélevés à l'aide de méthodes standard et stockés dans un congélateur (-20 / -80c). L'analyse sera effectuée à la fin de l'étude au Département de biochimie, à l'hôpital universitaire d'Aarhus. À la fin du projet, un matériel biologique excessif sera transféré dans une biobanque pour des recherches futures. Il faudra généralement un nouveau consentement si un matériel biologique excessif est utilisé pour d'autres recherches à l'avenir. En outre, de nouvelles recherches sur les matières biologiques excessives seront signalées aux comités de la région centrale du Danemark sur l'éthique de la recherche sur la santé.

   Données cliniques Les informations suivantes seront divulguées du graphique médical au projet de recherche: démographie des patients, comorbidités, utilisation des médicaments, antécédents de tabagisme et consommation d'alcool, indication de la chirurgie, des antécédents de fracture, des résultats du scan DXA, des radiographies de la colonne vertébrale et des tomodensitométrie des reins et des voies urinaires, un diagnostic histologique de la glande parathyroïde résectée / -s et des biochériques suivants; P-PTH, P-ionisé et calcium total, p-phosphate, p-magnésium, p-alcaline phosphatase, p-albumine, p-créatinine, taux de filtration glomérulaire estimé (EGFR), 1,25-dihydroxyvitamine-D et 25-hydroxyvitamin-D. Ces informations seront utilisées pour valider le diagnostic et les complications possibles après le PHPT.

   Informations personnelles et gestion des données:

   L'étude est menée conformément à la déclaration d'Helsinki et à la loi danoise de la santé. Le RGPD sera respecté. Le projet sera approuvé par les comités de la région centrale du Danemark sur l'éthique de la recherche sur la santé et l'étude sera enregistrée dans le registre ISRCTN et sur l'Université Aarhus "Fortegnelsen" (Data Protection Agency) avant de commencer le projet.

   Les données de l'étude sont collectées et gérées à l'aide d'outils de capture de données électroniques RedCap hébergés à l'Université Aarhus. [44, 45] RedCap (Research Electronics Data Capture) est une plate-forme logicielle Web sécurisée conçue pour prendre en charge la capture des données pour les études de recherche, fournissant 1) une interface intuitive pour la capture validée des données; 2) Traces d'audit pour le suivi des procédures de manipulation des données et d'exportation; 3) Procédures d'exportation automatisées pour les téléchargements de données transparentes vers des packages statistiques courants; et 4) les procédures d'intégration des données et d'interopérabilité avec la source externe.

   Les données seront collectées sous forme de rapport de cas électronique (E-CRF par RedCap) pour chaque participant à l'étude. L'E-CRF n'est accessible qu'au personnel autorisé impliqué dans l'étude. Les participants inclus seront informés que leurs données et résultats seront stockés et analysés dans un ordinateur et que toutes les informations sont classées et que les lois locales concernant les données sont confirmées.

   Les données du CTS cardiaque et de l'échocardiographie sont enregistrées électroniquement. Les fichiers CT et échocardiographie DICOM seront stockés sur des disques durs du scanner local et transférés directement dans un dossier spécifié sous une forme pseudo-anonymisée. Les images de la tomodensitométrie peuvent être partagées avec des entreprises, qui effectueront des analyses sur les images.

   Les participants sont informés (dans le formulaire de consentement éclairé) que les données peuvent également être utilisées (sous des formes anonymisées) dans d'autres projets de recherche, s'ils sont accordés par les comités sur l'éthique de la recherche sur la santé.

   Les résultats des tests peuvent être inclus sous forme anonymisée dans le projet sur l'hypoparathyroïdie (approuvé par le comité d'éthique scientifique n ° 1-10-72-169-23) et le comité d'éthique scientifique peut être appliqué pour approbation que les résultats sous forme anonymisée peuvent être inclus dans d'autres études médicales futures.

   Économie L'essai est lancé par les candidats. Le soutien financier a été accordé par la Novo Nordic Foundation et un soutien supplémentaire sera appliqué à des fonds publics et privés. Le soutien financier sera utilisé pour couvrir le coût médical et la rémunération du personnel.

   Compensation Les participants ne recevront aucune compensation pour avoir participé au projet. Cependant, ils peuvent recevoir un remboursement pour le transport et le stationnement.

   Les patients de recrutement remplissant les critères d'inclusion seront inscrits après un consentement informé oral et écrit. Les patients seront complètement informés des effets et des effets secondaires possibles de ZOL. Les patients seront approchés par des médecins, soit au Département d'endocrinologie et de médecine interne, au cours de leur travail diagnostique pour PHPT, soit pendant leur nomination sur PTX au Département d'oto-rhino-lacologie, AUH. La conversation aura lieu à huis clos. Si un participant souhaite un assistant pendant l'entretien, la réunion peut être reportée le lendemain. Les participants possibles ont jusqu'à 2 semaines pour décider s'ils veulent participer au projet.

   Publications Nous viserons à publier des résultats de ce projet - des résultats négatifs, positifs et non concluants dans des revues internationales examinées par des pairs.

   Aspects éthiques Les participants seront soigneusement informés de l'objectif, de l'exécution et des effets secondaires possibles du projet à la fois par voie orale et écrite. Le projet est volontairement et les participants peuvent retirer leur consentement à tout moment pendant le projet. Si un participant décide de se retirer, cela n'affectera pas leurs traitements en cours et futurs. Les participants ne seront inscrits au projet que s'ils donnent un consentement total par voie orale et écrit. Zol est un médicament bien connu qui est utilisé depuis de nombreuses années dans le traitement de l'ostéoporose. Les effets secondaires typiques observés après une seule dose sont souvent doux et transitoires. Les effets secondaires à long terme ne sont pas attendus après une seule dose de ZOL. Le placebo (100 ml d'eau saline) est utilisé dans le projet de raisons méthodologiques. Tous les patients inscrits au projet subiront tous un PTX et recevront donc un traitement pour leur hypercalcémie hyperparathyroïde sans aucun retard.

   Si nous trouvons des signes de maladies inconnues, y compris une maladie coronarienne critique ou une insuffisance cardiaque sévère, les participants se verront offrir une enquête et / ou un traitement plus approfondies. Les résultats basés sur l'image sans rapport avec le cœur, les reins (à l'exclusion des glandes surrénales) et la colonne vertébrale ne feront pas partie de l'étude, ce qui sera indiqué dans les informations des participants. Dans des études antérieures, les participants célibataires ont été diagnostiqués avec un cancer du poumon après leur participation au dépistage et une évaluation rétrospective des images CT a révélé que la maladie cancéreuse aurait pu être observée à un stade antérieur. Cela a conduit à une évaluation principale à l'Agence danoise pour les plaintes des patients (numéro de dossier: 2018-3464) et au conseil d'appel (numéro de dossier 2019-6646), qui ont tous deux conclu qu'aucune critique ne pouvait être détenue contre l'étude.

   Les mesures du CAC peuvent être utiles pour optimiser la stratification des risques de MCV en identifiant des personnes atteintes d'une maladie subclinique non diagnostiquée, qui devrait recevoir un traitement préventif intensifié multifactoriel, mais également pour identifier les vraies personnes à faible risque chez lesquelles la réduction des médicaments coûteuse avec des effets secondaires potentiels serait approprié.

   Clauses Il n'y a pas de clauses à informer

   Assurance Le projet est couvert par l'assurance patient hospitalière de l'Université d'Aarhus.