Bisfosfonian przed przytarczyc (ZOLPHPT)

Celem Naszym ogólnym celem jest badanie fizjologiczne wpływu leczenia bisfosfonianowego w porównaniu z placebo w czasie przytarczyc (PTX) u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc (PHPT) na kości, nerkę i układ sercowo-naczyniowy roczny pooperacja.

Hipoteza:

U pacjentów z PHPT i gęstością minerałów kości o niskim powierzchni (ABMD), leczenie w czasie PTX kwasem zoledronowym (ZOL) w porównaniu z placebo:

1. nie poprawia ABMD
2. nie poprawia mikroarchitektury kości
3. nie poprawia gęstości mineralnej kości objętościowej (VBMD)
4. nie wpływa na zmiany w BTM
5. nie poprawia oceny wapnia w tętnicy wieńcowej (CACS)
6. nie poprawia sztywności tętniczej (prędkość fali impulsowej [PWV])

7. nie poprawia stopnia zwapnienia nerkowego ani parametrów moczowych

   Punkty końcowe:

   Główny punkt końcowy:

   I. Wpływ zol vs. placebo w czasie przytarczyc na ABMD w kręgosłupie lędźwiowym, rok po PTX.

   Wtórne punkty końcowe:

   Ii. Wpływ na ABMD w dystalnym przedramieniu, szyi kości udowej i całkowitej biodrze III. Wpływ na mikroarchitekturę mierzoną za pomocą peryferyjnej tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRPQCT).

   Iv. Wpływ na biochemiczne markery obrotu kości (BTM). V. Wpływ na VBMD na biodrze i kręgosłupie lędźwiowej. Vi. Wpływ na CACS. VII. Wpływ na PWV. VIII. Wpływ na zwapnienia nerkowe i anality moczu.

   Tło:

   PHPT jest powszechnym zaburzeniem hormonalnym charakteryzującym się hiperkalcemią i niewłaściwie wysokim poziomem hormonu przytarczyc (PTH). W większości przypadków PHPT jest spowodowane nadmiernym wydzielaniem PTH z jednego gruczolaka (80-90%). Jest to choroba przewlekła, która może prowadzić do kilku powikłań, takich jak osteoporoza, zwapnienia nerek, choroby sercowo -naczyniowe i objawy neuropsychiatryczne. Chirurgiczne usunięcie gruczołu przytarczyc/-S powodujące nadmierne wydzielanie PTH jest jedynym ostatecznym lekarstwem PHPT. Jest to choroba, która dotyczy głównie kobiet o stosunku 3: 4 w grupie wiekowej 40–70 lat. [1] Mimo że wielu pacjentów ma bezobjawowe do jednej trzeciej pacjentów, ma osteoporozę w momencie diagnozy [2] Nadmierne wydzielanie PTH wpływa na kości powodujące wzrost markerów obrotów kości (BTM), spadek BMD i zwiększone ryzyko pęknięć [3-11] Udane PTX normalizuje homeostazę wapnia i zwiększa BMD roczną pooperację zarówno w kręgosłupie lędźwiowym, jak i całkowitym biodrze, podczas gdy wzrost BMD w dystalnym przedramieniu jest niewielki [10, 12] W związku z tym w Danii pacjenci z PHPT i osteoporozą są najczęściej leczeni tylko PTX, a „czujne oczekiwanie” stosuje się w odniesieniu do BMD. Jeśli osteoporoza jest utrzymywana na rok po operacji (zwykle z bisfosfonianem) jest wówczas inicjowany. Do chwili obecnej dostępne są ograniczone dane dotyczące efektu bisfosfonianów, jeśli są podawane w momencie PTX. [13, 14] Badanie retrospektywne porównujące 24 pacjentów z PHPT leczonych samym PTX z 26 pacjentami PHPT leczonymi zarówno bisfosfonianami, jak i PTX nie wykazało korzystnego wpływu na BMD dodawania bisfosfonianu do PTX [13] Jednak w innym badaniu retrospektywnym korektowanie z bisfosfonianem przed PTX u pacjentów z PHPT i osteoporozą było związane ze zmniejszonym ryzykiem złamania, podczas gdy dodanie bisfosfonianów po PTX nie zmniejszyło ryzyka złamania [15]. Natomiast RCT u pacjentów z PHPT w porównaniu z leczeniem zol 1-3 miesiące po samym PTX z samym PTX i stwierdzono znacznie wyższy wzrost BMD w kręgosłupie lędźwiowym i szyi kości udowej w grupie leczonej ZOL. Jednak przy całkowitym biodrze BMD wzrosło bardziej w grupie, która otrzymała tylko PTX. [16] zebrało dotychczasowe badania wykazały sprzeczne wyniki. Ponadto, ponieważ kręgosłup lędźwiowy i szyja kości udowej są miejscami stosunkowo bogatymi w kości belek z wyższym obrotem, podczas gdy kość korowa jest bardziej widoczna w całkowitym biodrze, skutki bisfosfonianów i PTX mogą się różnić w zależności od miejsca kości. Dlatego nie jest jasne, czy leczenie bisfosfonianem w momencie PTX wzmacnia kości lub upośledza naturalne odzyskiwanie kości w pierwszym roku po PTX. Tylko niewiele badań rozwiązało ten problem. Ponieważ do jednej trzeciej pacjentów z PHPT zdiagnozowano osteoporozę, konieczne jest wyjaśnienie, które podejście do leczenia jest optymalne dla odzyskiwania kości w tej grupie pacjentów. Aby wyjaśnić wpływ bisfosfonianów na metabolizm kości w momencie PTX, przeprowadzamy mechaniczne badanie u pacjentów z PHPT i osteopenią lub osteoporozą w celu zbadania wpływu farmakodynamicznego na kości przed PTX.

   W kilku badaniach zgłosiło zwiększoną śmiertelność w porównaniu z populacją ogólną u pacjentów z klasycznym PHPT z umiarkowanym do ciężko podwyższonym poziomem wapnia, podczas gdy badania z skupieniem się na łagodnym PHPT nie wykazały zwiększonej śmiertelności. [17, 18] Ogólna śmierć zgłoszono z chorób sercowo-naczyniowych (CVD) i nowotworu [17–19]. Zol jest znanym lekiem przez dziesięciolecia stosowane w leczeniu osteoporozy i choroby kości związanej z nowotworami. Omówiono jednak możliwe pozytywne skutki, takie jak zmniejszona śmiertelność i zdarzenia sercowo -naczyniowe zol. [20] W badaniu RCT przeprowadzonym przez Reid i in. [21] Badając wpływ wlewu ZOL co 18 miesięcy na BMD u kobiet po menopauzie, zaobserwowali niższy wskaźnik zawału mięśnia sercowego i kompozytowych wyników sercowo -naczyniowych (definiuje jako zawał mięśnia sercowego, potrzeba rewaskularyzacji wieńcowej, udaru mózgu lub nagłych martwych), ale nie udarem w grupie otrzymującej zol. W przeciwieństwie do tego, metaanalizy patrzącego na bezpieczeństwo zol naczyniowe zol, nie stwierdzono korzystnego wpływu na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe przy użyciu ZOL, jednak w jednej metaanalizie zaobserwowano zwiększone ryzyko fabrylacji tętniczej [22, [22, 23] W dużym badaniu kohortowym z Danii i Szwecji badającego bezpieczeństwo ZOL przed doustnym bisfosfonianem zaobserwowało również wyższe ryzyko migotania przedsionków, innych zaburzeń rytmu i niewydolności serca w porównaniu z osobami nieleczonymi, podczas gdy śmiertelność sercowo -naczyniowa wśród użytkowników zol była niższa [24] Badania badające wpływ ZOL na wyniki sercowo -naczyniowe odbywają się w populacji z osteoporozą lub u pacjentów z niskim BMD. Jednak nikt nie badał wpływu zols na wskaźniki sercowo -naczyniowe u pacjentów z PHPT. Wynik wapnia w tętnicy wieńcowej (CACS) i prędkość fali impulsowej (PWV) są silnymi predyktorami CVD u zdrowych osób [25, 25, 26] Tylko kilka badań badało CACS u pacjentów z PHPT. Badanie przekrojowe 130 pacjentów z PHPT w porównaniu z kohortą osób kontrolnych populacyjnych wykazało większe dodatnie CAC u pacjentów z PHPT w porównaniu z kontrolą [27]. Jednak w innym badaniu przekrojowym tylko 20 pacjentów z PHPT nie wykazało zwiększonych CAC w porównaniu ze zdrowymi kontrolami [28]. Sztywność tętnic centralnych mierzona jako PWV została ustalona jako predyktor zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny zarówno w populacji w średnim wieku, jak i starszych [26]. W kilku prospektywnych badaniach zgłosiło zwiększoną sztywność tętniczą u pacjentów z PHPT w porównaniu ze zdrową osobą i zmniejszoną sztywność tętniczą po PTX [29–31] Badanie RCT badające krótkoterminowy wpływ PTX na sztywność tętniczą zaobserwowano znaczny spadek 3-miesięcznego PWV po PTX w PHPT z hiperkalcemią umiarkowanej severy [32]. Ponieważ pacjenci z PHPT mają zwiększoną śmiertelność CVD, jest bardzo interesujące do zbadania, czy infuzja ZOL w PHPT może mieć proaktywny wpływ na układ sercowo -naczyniowy, a także korzystny wpływ na architekturę kości.

   Wappy nerkowe są powszechne w PHPT, aw wielu badaniach częstość występowania wynosi około 20-25%. [33–36] Jednak wpływ PTX na remisję na zwapnienia nerkowe są rzadsze. Ryzyko nefrolitozyjnej maleje po PTX, chociaż ryzyko pozostaje wzrosło w porównaniu z populacją ogólną [37–39]. Hiperkalciuria ma znaczenie dla rozwoju zwapnienia, jednak nie wyjaśnia to w pełni zwiększonego ryzyka kamienia [33, 38, 40-42] Inne czynniki metaboliczne w moczu mogą odgrywać rolę w zwiększonym ryzyku zwapnienia nerek [40, 42] Jedno badanie z 51 pacjentami z PHPT wykazało normalizację wydalania wapnia w moczu po PTX, ale nie na wszystkich innych parametrach metabolicznych w moczu [43] Ponieważ tylko kilka badań oceniono wpływ PTX na parametry moczowe i zwapnienia nerek na roczny pooperacja, chcemy ocenić metaboliczny profil moczowy i skan CT nerków i dróg moczowych w PHPT z zwapnienia nerki w porównaniu z PHPT bez zwapnienia i skutków PTX, a także potencjalne skutki leczenia z zol.

   Metody

   Projekt:

   Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane placebo

   Przepływ pacjenta:

   Pacjenci skierowani do szpitala uniwersyteckiego Aarhus (AUH) w celu PTX z powodu PHPT zostaną uwzględnione prospektywnie. Naszym celem jest włączenie 140 pacjentów z PHPT - 70 pacjentów w każdej grupie. Pacjenci zostaną włączeni kolejno, dopóki nie zostanie osiągnięta wymagana liczba uczestników. Okres rekrutacji wyniesie około 1 lata. Zarejestrowani uczestnicy będą losowo przydzielani do grupy interwencyjnej lub placebo i otrzymają Zol lub placebo (woda soli fizjologicznej) 2-4 tygodnie przed PTX. Zarejestrowani uczestnicy zostaną zbadani, jak szczegółowo opisano (Tabela 1). Uczestnicy, którzy nie zarchiwizowali normokalcemii po PTX, mogą nie musieli kontynuować udziału w badaniu po (nieudanym) PTX. Dla wszystkich uczestników odbędzie się roczna wizyta kontroli. Uczestnicy kończą badanie podczas 12-miesięcznej wizyty obserwacyjnej po PTX. Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli mają zjonizowany wapń> 1 35 mmol/l mierzony w dniu 28.

   Interwencja:

   Zol 4 mg vs. placebo (100 ml woda soli fizjologicznej) jako pojedynczy wlew dożylny (IV). Uczestnicy otrzymają wodę zol lub soli fizjologicznej w ambulatoryjnej klinice endokrynologii, Szpital Uniwersytecki Aarhus około dwa cztery tygodnie przed PTX (linia bazowa).

   Zgodnie ze standardem opieki w szpitalu wszyscy pacjenci będą zalecani dziennym suplementowi doustnym z 800 mg elementarnego wapnia w połączeniu z 38 mikrogramami cholekalcyferolu po PTX.

   Podwójne oślepienie: Pielęgniarka bez powiązania z projektem będzie maskować zarówno zol, jak i wodę soli fizjologicznej przed randomizacją z nietrwałymi torbami, aby zarówno pacjenci, jak i badacze w badaniu byli zaślepieni na zawartość worków infuzyjnych. W momencie włączenia uczestnicy będą losowo losowo (podwójnie zaślepieni), aby otrzymać zol lub placebo (sól fizjologiczna) 2-4 tygodnie przed PTX. Zol i woda soli fizjologicznej będą administrowane jako IV. Wlew w ciągu 15 minut przez pielęgniarkę badaną bez żadnego innego związku z badaniem. Randomizacja zostanie wykonana za pomocą algorytmu komputerowego. Ogólnie rzecz biorąc, uczestnicy zostaną stratyfikowani na podstawie płci i zjonizowanego wapnia ≤ lub ≥ 1,45 mmol/L na 2 grupy w przybliżeniu równie wielkości. Jedna z grup będzie również wykonywała BTM w dniu 14 oraz w 8, 16 i 24 tygodniu (Tabela 1). każda grupa.

   Ogólna dokumentacja medyczna:

   Zol i placebo (woda soli fizjologicznej) są dostarczane przez aptekę szpitalną i dostarczane do miejsca dochodzenia. Dokumentujemy i prowadzimy zapis eksperymentalnego leku dostarczonego do Witryny z następującymi informacjami: nazwa, siła, kwota otrzymana, data otrzymania, numer partii, data ważności, kwota eksperymentalnego leku na stronie dochodzenia, datę i inicjałów osoby, która zaktualizowała zapisy dostarczonego leku eksperymentalnego. Uwaga dostawy z apteki może być używana jako dokumentacja podana, zawiera powyższe informacje i zostaną podpisane po otrzymaniu.

   Indywidualna dokumentacja medyczna:

   Dokumentacja medyczna dla każdego uczestnika zostanie dokładnie przeprowadzona. Do poszczególnych dokumentacji medycznej zostanie wykorzystany osobny dokument w celu uzyskania oślepiania. Przed eksperymentalnym lekiem do badacza druga osoba bez powiązania z projektem sprawdzi, czy jest to prawidłowy lek eksperymentalny dostarczany do badacza zgodnie z randomizacją. Dokumentacja medyczna będzie zawierać następujące informacje: Identyfikator pacjentów, nazwa, siła i ilość eksperymentalnego leku, numeru partii, daty ważności, ilości dostarczonego i podawanego leku, daty oraz inicjałów osób dostarczanych i podawanych leku, ilości zwróconego leku eksperymentalnego, daty i początkowej osoby otrzymującej zwracany lek eksperymentalny.

   Niesplinanie:

   Badacz ponosi odpowiedzialność i możliwość zabezpieczenia uczestników w nagłych wypadkach.

   Pomiary:

   ABMD mierzy się za pomocą skanów pochłaniania rentgenowskiego podwójnej energii (DXA) i skanowania peryferyjnej tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRPQCT) na początku i na końcu badania. Wolumetryczna gęstość mineralna kości mierzona jest o ocenie kości zawartej w skanowaniu CT serca (patrz poniżej). Biochemia obejmuje badania krwi w osoczu w osoczu PTH, metabolitów witaminy D (w tym 25-hydroksywitaminy D [25 (OH) D] i kalcytriolu [1,25 (OH) 2D]), całkowitej i jonizowanej szybkości wapnia (CA2+), fosforan, magnezu, albuminy, sodu, sodu, potasium, strefininy, glomerularnej (Egfr), fosforanowej, magnezu, albuminie, sodzie, potasium, kreatynowej, twóranej glomerowanej Cystatyna C (CYSC), aldosteron, renina, angiotensyna 2, wazopresyna argininy, insulina, glukoza, gliced ​​HbA1c, całkowitego cholesterolu, lipoproteina o niskiej gęstości (LDL), lipoproteina o wysokiej gęstości (HDL) i trójglicydy.

   W niektórych punktach czasowych krew analizuje się również pod względem „pakietu BTM”, który obejmuje analizy dla C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I [CTX], N-końcowego propeptydu wzrostu typu I [PINP], fosfatazy alkalicznej specyficznej dla kości [BSAP]) i FibRoblast 23 [FGF-23] jak analiza plazmy Ca2+ i krewiny. U około połowy uczestników (którzy akceptują rozszerzone pomiary BTM), BTM są również mierzone po 2 tygodniach i po około 2, 4 i 6 miesiącach (Tabela 1).

   W 24-godzinnym moczu mierzona jest objętość, a mocz analizuje się pod kątem wydalania wapnia, fosforanu, sodu, potasu, magnezu, szczawianu, kwasu moczowego i cytrynianu.

   Niektóre analizy są przeprowadzane w partiach, dla których próbki zostaną zamrożone w biobank badawczym i nie analizowane przed zebraniem wszystkich próbek, które obejmują PTH, metabolity witaminy D, BTM, insulinę, aldosteron, reninę, angiotensynę 2, wdechpresynę argininową, wstąpkę argininową, wstąpkę argininową i CYSC.

   Scan sercowy CT jest wykonywany na Wydziale Kardiologii w Szpitalu Regionalnym Gødstrup i będzie obejmować serce, nerki i bliższą kości udową. Ultradźwięki sercowe (ECHO) zostanie wykonane razem ze skanem CT. EGFR ≥ 35 ml/min należy zmierzyć w ciągu trzech miesięcy przed skanowaniem. W przeciwnym razie próbka krwi zostanie wykonana przed skanowaniem lub w ciągu dnia. Od krążenia CT obciążenie płytki wieńcowej będzie mierzone jako wynik CAC. Ponadto skan CT dostarczy dane dotyczące VBMD w kręgosłupie lędźwiowym i biodrze, pęknięciach kompresji kręgów i zwapnienia nerek.

   Tonometria: System SPHYGMOCOR (Xcel; Atcor Medical, Sydney, NSW, Australia) to badanie ultrasonograficzne stosowane do oceny sztywności tętniczej i analizy fali impulsowej (PWA). W przypadku pomiarów PWV zawyżone mankiet kości udowej zostanie umieszczony na udzie prawym w połączeniu z tononometrią aplikacji szyjnej.

   Kwestionariusze:

   Kwestionariusze: ocena przytarczyc oceny objawów (PAS) i pierwotnej nadczynności koniarnej jakości związanej z zdrowiem jakości życia (PHPQOL) zostanie rozdana na początku i na 12-miesięcznym okresie obserwacji. Ponadto wszyscy uczestnicy otrzymają kwestionariusz na temat możliwych skutków ubocznych do infuzji 1 tygodnia i miesiąc po otrzymaniu ZOL lub placebo (załącznik 1).

   Statystyki zakładające średnią BMD 0,9 g/cm2 w kręgosłupie lędźwiowym i szacowane różnice wynoszące 2% w BMD między grupami rok po operacji (5% znaczący poziom, 90% mocy, sddiff 0,03 g/cm2) 59 uczestników jest potrzebne w każdej grupie. Do relacji za rezygnacją 70 uczestników zostanie uwzględnionych w każdej grupie. Do sprawdzenia normalności zostaną użyte do sprawdzania normalności. Różnica między dwiema grupami zostanie oceniona za pomocą sparowanego testu U lub Manna-Whitneya w zależności od dystrybucji zmiennych ciągłych. Zastosujemy zamiar leczenia analizy, w tym wszystkich randomizowanych uczestników z udanym PTX (tj. Analiza będzie ograniczona do uczestników archiwizujących normokalcemię po operacji).

   Populacja Badanie przeprowadzono u dorosłych pacjentów, u których zdiagnozowano PHPT, u których planowana jest PTX.

   Kryteria włączenia:

   1. Postmenopauzalne kobiety lub mężczyźni> 50 lat
   2. Rozpoznanie hiperkalcemii nadczynności koniki z powodu sporadycznego PHPT odnoszącego się do PTX
   3. ABMD T -Score ≤ -1 przy całkowitym biodrze, szyi kości udowej lub kręgosłupie lędźwiowej
   4. 25-hydroksywitamina d ≥ 50 nmol/l przed randomizacją
   5. Gotowość do poddania się PTX

   Kryteria wykluczenia:

   1. Znana lub podejrzana etologia rodzinna (np. Men1 lub 2)
   2. Szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej <35 ml/min
   3. Znana alergia na bisfosfoniany
   4. Planowane lub niedawne (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) poważne zabiegi dentystyczne (np. Chirurgia szczęki lub ekstrakcja zębów)
   5. Zaburzenia przewlekłe lub ostre (np. Reumatoidalne zapalenie stawów, zapalne jelit, rak) lub wcześniejsze leki (np. Lit, glukokortykoidy w ciągu ostatniego roku, leczenie anaboliczne przeciwzorne lub kostne w ciągu ostatnich 3 lat), o których wiadomo, że wpływają na metabolizm kości.

   Skutki uboczne

   1. Interwencja ZOL jest znanym lekiem, który był stosowany od wielu lat w leczeniu osteoporozy i innych metabolicznych chorób kości. Jest dobrze tolerowany. Istnieją jednak pewne znane skutki uboczne. Niektórzy uczestnicy mogą odczuwać gorączkę i ból mięśni po wlewie zol (objawy podobne do grypy). Działania niepożądane są łagodne, trwa tylko kilka dni, a dyskomfort można zmniejszyć przez podawanie paracetamolu. Ponadto niektórzy uczestnicy mogą doświadczać bólu stawowego, który często znikają ponownie po tygodniach. Alergia w kierunku bisfosfonianu jest bardzo rzadkim i rzadkim efektem ubocznym. Kwas zol podany jako pojedynczy infuzja nie powinna dawać żadnych długoterminowych skutków ubocznych. Ponadto nie oczekuje się, że wlew 100 ml wody soli fizjologicznej da żadne krótko- lub długoterminowe skutki uboczne.
   2. Inne działania niepożądane podczas projektu, zostaną narysowane mniej niż 300 ml pełnej krwi i nie powinny być nieprzyjemności dla uczestników. Ponadto, aby wlewać zol lub wodę soli fizjonowej. dostęp jest konieczny. Jednak niektórzy mogą uważać za niewygodne wykonanie badania krwi i I.V. dostęp ustalony. W miejscach wstrzyknięcia istnieje tylko minimalne ryzyko infekcji.

   CT sercowy jest wdrażany w codziennej pracy klinicznej i aby ocenić możliwe zwężenie wieńcowe, zawiera sekwencję wzmocnioną kontrastem ze środkiem jodu. Funkcja nerek uczestników jest oceniana za pomocą próbki krwi przed skanowaniem (E-GFR ≥ 35 ml/min/1,73 M3) ze względów bezpieczeństwa. Ponadto w bardzo rzadkich przypadkach uczestnicy rozwijają reakcję alergiczną na kontrast jodu, a zatem uczestnicy są pytani o wcześniejsze reakcje alergiczne na jod przed skanowaniem CT. Ponadto lekarz będzie obecny podczas skanu CT.

   Betablockery (ateenolol podawane doustnie 30 minuty 2 godziny przed skanowaniem lub metoprololem podawanym dożylnie podczas skanowania) lub ivabradyna (podawane doustnie 30 minuty 2 godzin przed skanowaniem) są wykorzystywane do obniżenia tętna podczas CT serca. Podobnie rozszerzanie naczyń (nitrogliceryny) podaje podjęzykowe bezpośrednio przed skanowaniem. Zarówno betablockers, ivabradyna, jak i nitro-gliceryna są podawane do niższych dawek promieniowania i poprawy jakości obrazu. Ta standardowa procedura jest również stosowana w warunkach klinicznych i jest uważana za bezpieczną. Potencjalne działania niepożądane to nudności, ból głowy, zawroty głowy, ból brzucha lub przeszkoda, i są uważane za minimalne i krótkoterminowe. Lekarz z doświadczeniem w CT sercowym oceni skany krytycznej choroby serca (zdefiniowanej jako zwężenie> 50% w lewej głównej tętnicy wieńcowej (angiografia CT) lub frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej 30% przez ECHO).

   Każda skan CT spowoduje promieniowanie 10,0 MSV, co odpowiada 3 lat promieniowania tła. Skany DXA i HRPQCT są bez dyskomfortu dla pacjentów. Przy każdym pacjencie skankowym DXA otrzymuje całkowitą dawkę promieniowania maksymalnego 0,2 MSV, co odpowiada 30 dni promieniowania tła. Przy każdym skanie HRPQCT pacjent otrzymuje całkowitą dawkę promieniowania maksymalnego 0,003 MSV, który odpowiada mniej niż jeden dzień promieniowania tła.

   W związku z tym na początku każdy pacjent otrzyma całkowitą dawkę nieco wyższą niż 10,2 MSV odpowiadającą 3,1 lat promieniowania tła. Ponieważ badania powtarzają się po roku, całkowite promieniowanie będzie odpowiadało 6,2 lat promieniowania w tle i zwiększy ryzyko śmierci z powodu raka z 25,0% do 25,1%. Jednak faktyczne ryzyko jest prawdopodobnie mniejsze, ponieważ badanie to przeprowadza się w populacji starszych (wszystkich> 50 lat) z szacunkowym wieku 64 lat [32]. Ponieważ dochodzenie dostarczy ważnych informacji na temat tego, czy w tej populacji pacjentów należy zachęcać do operacji, a obecność potencjalnych wyniszczających chorób współistniejących, które wymagają uwagi i dalszego leczenia, ryzyko to uznaje się za uzasadnione i uważamy, że potencjalne korzyści z tego badania przeważają nad ryzykiem.

   Tonometria i ECHO są procedurami nieinwazyjnymi z wykorzystaniem ultradźwięków i uczestnikom nie wyrządzono bezpośredniego szkody ani dyskomfortu.

   Zarządzanie incydentami i skutkami ubocznymi Podsumowanie produktu dla ZOL zostanie wykorzystane jako dokument odniesienia w przypadku skutków ubocznych. Wszystkie zdarzenia niepożądane (podejrzane lub nieoczekiwane) zostaną udokumentowane w formularzach przypadków (CRF) i obsługiwane zgodnie z ogólną praktyką szpitala. Rejestracja incydentów i skutków ubocznych rozpoczyna się od rozpoczęcia eksperymentalnego leku dla każdego uczestnika, a kończy podczas ostatniej wizyty kontrolnej 12-miesięcznej po operacji. Uczestnicy będą zatem obserwowani przez około 12-13 miesięcy po podaniu leku eksperymentalnego (który jest podawany 2-4 tygodnie przed zabiegiem).

   Definicja według zawiadomienia o badaniach klinicznych to:

   • Incydent: Wszelkie niepożądane incydenty u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego po leczeniu produktem medycznym bez konieczności związku między tym leczeniem a incydentem niepożądanym.
   • Efekt uboczny: Każda szkodliwa i niechciana reakcja na badany lek niezależnie od dawki. Efekt uboczny, który jest niezgodny z informacjami o produkcie.
   • Poważne incydenty i skutki uboczne: incydent lub skutek uboczny, który niezależnie od dawki powoduje śmierć, jest zagrażającą życiu, pociąga za sobą hospitalizację lub wydłużenie pobytu szpitalnego, co powoduje znaczącą lub trwałą niepełnosprawność lub prowadzi do wrodzonej anomalii lub deformacji.

   Badacz jest odpowiedzialny za badanie i ocenę zgłoszonych przypadków oraz, czy przypadki te są reakcjami niepożądanymi (AR) czy zdarzeniami niepożądanymi (SAR). W ciągu 24 godzin śledczy musi zgłosić sponsorowi wszystkie poważne przypadki/skutki uboczne.

   Sponsor natychmiast zgłosi eudravigilance w przypadku wszelkich podejrzanych nieoczekiwanych poważnych reakcji niepożądanych (SUSAR). Sponsor musi upewnić się, że wszystkie SUSAR, które zagrażają życiu lub śmiertelne/wyniki w martwych, są zarejestrowane i zgłoszone do Eudravigilance tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 7 dni po zarejestrowaniu SUSAR. Wszystkie pozostałe Susar muszą zostać zgłoszone do Eudravigilance nie później niż 15 dni po zarejestrowaniu SUSAR. To sponsor ocenia, czy oczekuje się poważnego występowania/efektu ubocznego, czy też nie oczekiwano zgodnie z CV produktu, a tym samym SUSAR lub oczekiwane poważne występowanie/efekt uboczny. SUSARS będą zgłaszane elektronicznie do bazy danych SUSAR (moduł badania klinicznego Eudravigilance E2B) przy użyciu formularza E.

   Raz w roku przez cały okres próbny sponsor musi przygotować listę wszystkich poważnych podejrzanych zdarzeń niepożądanych (SAR), które miały miejsce w okresie próbnym oraz raport na temat bezpieczeństwa uczestników. Lista i raporty zostaną przekazane właściwym władzom, tj. Systemowi informacji o badaniu klinicznym UE (CTIS) i komitetach regionalnych w Danii w dziedzinie etyki badań zdrowotnych.

   Koniec procesu:

   Wyniki badania zostaną zgłoszone w eudrakcie jak najszybciej i nie później niż rok po zakończeniu badania.

   Badania biobank zbierane są tylko krew i mocz. Około 300 ml pełnej krwi zostanie pobranych od uczestników w ciągu 1 roku badania, który zostanie wykorzystany do analiz biochemicznych. Zebrany materiał biologiczny zostanie przechowywany w biobank badawczym, zgodnie z założeniem pisemnej zgody uczestnika. Próbki krwi są zbierane przy użyciu standardowych metod i przechowywane w zamrażarce (-20/-80C). Analiza zostanie przeprowadzona pod koniec badania na Wydziale Biochemii w Szpitalu Uniwersyteckim Aarhus. Pod koniec projektu nadmierny materiał biologiczny zostanie przeniesiony do biobank w przyszłych badaniach. Na ogół będzie wymagał nowej zgody, jeśli do innych badań wykorzystywane zostanie nadmierny materiał biologiczny w przyszłości. Ponadto nowe badania nad nadmiernym materiałem biologicznym zostaną zgłoszone do komitetów regionu Central Danii w zakresie etyki badań zdrowotnych.

   Dane kliniczne Poniższe informacje zostaną ujawnione od wykresu medycznego do projektu badawczego: demografia pacjenta, współistniejące, stosowanie leków, historia palenia i stosowanie alkoholu, wskazanie operacji, historia pęknięcia, wyniki skanu DXA, promieniowanie rentgenowskie kręgosłupa oraz skany CT nurków i wycieczki moczu; P-PTH, p-jonionizowany i całkowity wapń, p-fosforan, p-magnes, fosfataza p-alkaliczna, p-albumina, p-kreatynina, szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (EGFR), 1,25-dihydroksywitamina-D i 25-hydroksywitamin-D. Informacje te zostaną wykorzystane do potwierdzenia diagnozy i możliwych komplikacji po PHPT.

   Dane osobowe i obsługa danych:

   Badanie jest przeprowadzane zgodnie z deklaracją Helsinek i duńskiego prawa zdrowotnego. RODO zostanie szanowany. Projekt zostanie zatwierdzony przez komitety regionu Centralnego Danii ds. Etyki badań zdrowotnych, a badanie zostanie zarejestrowane w rejestrze ISRCTN i na Uniwersytecie Aarhus „Fortegnesen” (Agencja Ochrony danych) przed rozpoczęciem projektu.

   Dane badań są gromadzone i zarządzane przy użyciu narzędzi do przechwytywania danych RedCap Electronic Data hostowane na Uniwersytecie Aarhus. [44, 45] Redcap (badanie elektroniki przechwytywania danych) to bezpieczna, internetowa platforma oprogramowania zaprojektowana do wspierania przechwytywania danych do badań, dostarczających 1) intuicyjnym interfejsem do sprawdzonego przechwytywania danych; 2) szlaki audytu do śledzenia procedur manipulacji danymi i eksportowymi; 3) zautomatyzowane procedury eksportowe do pobierania danych bezproblemowych do wspólnych pakietów statystycznych; oraz 4) procedury integracji danych i interoperacyjności ze źródłem zewnętrznym.

   Dane zostaną zebrane w elektronicznych formularzach przypadków (E-CRF przez RedCAP) dla każdego uczestnika badania. E-CRF jest dostępny tylko dla upoważnionych pracowników zaangażowanych w badanie. Uwzględnione uczestnicy zostaną poinformowani, że ich dane i wyniki będą przechowywane i analizowane na komputerze oraz że wszystkie informacje zostaną sklasyfikowane oraz że lokalne przepisy dotyczące danych zostaną utrzymane.

   Dane z serc CTS i echokardiografii są zarejestrowane elektronicznie. CT i echokardiografia DICOM Scan Files będą przechowywane na lokalnych dyskach twardych skanera i przeniesione bezpośrednio do określonego folderu w pseudo-anonimizowanym formularzu. Zdjęcia ze skanu CT można udostępniać firmom, które będą przeprowadzać analizy na zdjęciach.

   Uczestnicy są powiadomieni (w formularzu świadomej zgody), że dane mogą być również wykorzystane (w formularzach anonimizowanych) w innych projektach badawczych, jeżeli komitety ds. Etyki badań zdrowotnych.

   Wyniki testu mogą być uwzględnione w anonimizowanej formie w projekcie hipoparatoryzmu (zatwierdzone przez Komitet Etyki Naukowej nr 1-10-72-169-23), a komitet ds. Etyki naukowej można zastosować do zatwierdzenia, że ​​wyniki w formie anonimowej można uwzględnić w innych przyszłych badaniach medycznych.

   Ekonomia Próba jest inicjowana przez wnioskodawców. Wsparcie finansowe zostało udzielone przez Novo Nordic Foundation, a dodatkowe wsparcie zostanie zastosowane z funduszy publicznych i prywatnych. Wsparcie finansowe zostanie wykorzystane na pokrycie drogiego lekarza i wynagrodzenia personelu.

   Odszkodowanie Uczestnicy nie otrzymają odszkodowania za udział w projekcie. Mogą jednak otrzymać zwrot kosztów transportu i parkowania.

   Pacjenci z rekrutacją spełniający kryteria włączenia zostaną włączone po ustnej i pisemnej świadomej zgody. Pacjenci zostaną dokładnie poinformowani o skutkach i możliwych skutkach ubocznych ZOL. Do pacjentów podejmą lekarze na Wydziale Endokrynologii i Medycyny Wewnętrznej, auh podczas ich diagnostyki w zakresie PHPT lub podczas wizyty o PTX na Wydziale OTO-RHINO-Laryngologology, AUH. Rozmowa odbędzie się za zamkniętymi drzwiami. Jeśli uczestnik chce asystenta podczas wywiadu, spotkanie może zostać przełożone następnego dnia. Możliwa uczestnicy mają do 2 tygodni na decydowanie, czy chcą wziąć udział w projekcie.

   Publikacje będziemy starać się opublikować wyniki tego projektu - negatywne, pozytywne, a także niejednoznaczne wyniki w czasopismach międzynarodowych recenzowanych.

   Aspekty etyczne uczestnicy będą dokładnie poinformowani o celu, wykonaniu i możliwych skutkach ubocznych zarówno doustnie, jak i pisemnej. Projekt jest dobrowolnie, a uczestnicy mogą wycofać swoją zgodę w dowolnym momencie podczas projektu. Jeśli uczestnicy zdecydują się wycofać, nie wpłynie to na ich bieżące i przyszłe zabiegi. Uczestnicy zostaną zapisani do projektu tylko wtedy, gdy wyrażą pełną zgodę ustną i pisemną. Zol jest znanym lekiem, który był stosowany od wielu lat w leczeniu osteoporozy. Typowe skutki uboczne obserwowane po pojedynczej dawce są często łagodne i przejściowe. Długoterminowe działania niepożądane nie oczekują się po pojedynczej dawce ZOL. Placebo (100 ml wody soli fizjologicznej) jest stosowany w projekcie przyczyn metodologicznych. Wszyscy pacjenci włączeni do projektu zostaną poddane PTX i dlatego otrzymają leczenie hiperkalcemii nadczynności nadczynników nadczynników bez żadnych opóźnień.

   Jeśli znajdziemy oznaki nieznanych chorób, w tym krytyczną chorobę wieńcową lub ciężką niewydolność serca, uczestnicy otrzymają dalsze badania i/lub leczenie. Odkrycia oparte na obrazie niezwiązane z sercem, nerkami (z wyłączeniem nadnerczy) i kręgosłupa nie będą częścią badania, co zostanie podane w informacjach uczestnika. We wcześniejszych badaniach zdiagnozowano raka płuc zdiagnozowano raka płuc po ich udział w badaniu przesiewowym, a retrospektywna ocena obrazów CT ujawniła, że ​​choroba raka można było zaobserwować na wcześniejszym etapie. Doprowadziło to do głównej oceny w duńskiej agencji skarg dla pacjentów (numer pliku: 2018-3464) i Rady Apelacyjnej (numer pliku 2019-6646), która stwierdziła, że ​​nie można było zachować krytyki przeciwko badaniu.

   Pomiary CAC mogą być przydatne do optymalizacji stratyfikacji ryzyka CVD poprzez identyfikację osób z nierozpoznaną chorobą subkliniczną, które powinny otrzymać wieloczynnikowe zintensyfikowane leczenie zapobiegawcze, ale także do zidentyfikowania prawdziwych osób niskiego ryzyka, u których odpowiednie byłoby zmniejszenie kosztownych leków z potencjalnymi skutkami ubocznymi.

   Klauzule nie ma klauzul do poinformowania

   Ubezpieczenie Projekt jest objęty ubezpieczeniem pacjentów z szpitalem uniwersyteckim Aarhus.