Bisfosfonat før parathyreoidektomi ved primær hyperparatyreoidisme (ZOLPHPT)

Mål Vårt overordnede mål er en fysiologisk undersøkelse av effekten av bisfosfonatbehandling kontra placebo på tidspunktet for parathyreoidektomi (PTX) hos pasienter med primær hyperparatyreose (PHPT) på bein, nyre og det kardiovaskulære systemet ett år etter operasjonen.

Hypotese:

Hos pasienter med PHPT og lav areal benmineraltetthet (ABMD), behandling ved PTX med zoledronsyre (ZOL) sammenlignet med placebo:

1. forbedrer ikke ABMD
2. forbedrer ikke benmikroarkitektur
3. forbedrer ikke volumetrisk benmineraltetthet (VBMD)
4. påvirker ikke endringer i BTM
5. Forbedrer ikke koronar arterie kalsiumscore (CACS)
6. forbedrer ikke arteriell stivhet (pulsbølgehastighet [PWV])

7. forbedrer ikke graden av nyrekalsifikasjoner eller urinparametere

   Sluttpunkter:

   Primært endepunkt:

   I. Effekter av ZOL vs. placebo ved parathyreoidektomi på ABMD ved korsryggen, ett år etter PTX.

   Sekundære endepunkter:

   Ii. Effekter på ABMD ved distal underarm, lårhals og total hofte III. Effekter på mikroarkitektur målt ved høyoppløselig perifert computertomografi (HRPQCT).

   IV. Effekter på biokjemiske beinomsetningsmarkører (BTM). V. Effekter på VBMD ved hofte- og korsryggen. Vi. Effekter på CACS. Vii. Effekter på PWV. Viii. Effekter på renal forkalkninger og urinanalytter.

   Bakgrunn:

   PHPT er en vanlig endokrin lidelse preget av hyperkalsemi og upassende høye nivåer av parathyreoideahormon (PTH). I de fleste tilfeller er PHPT forårsaket av hypersekresjon av PTH fra et enkelt adenom (80-90%). Det er en kronisk sykdom, som kan føre til flere komplikasjoner som osteoporose, renal forkalkninger, hjerte- og karsykdommer og nevropsykiatriske symptomer. Kirurgisk fjerning av parathyreoidekjertelen/-S forårsaker hypersekresjon av PTH er den eneste definitive kuren for PHPT. Det er en sykdom som for det meste rammer kvinner med et forhold på 3: 4 i aldersgruppen 40-70 år. [1] Selv om mange pasienter er asymptomatiske opptil en tredjedel av pasientene, har osteoporose på diagnosetidspunktet. [2] Hypersekresjon av PTH påvirker bein som forårsaker en økning i beinomsetningsmarkører (BTM), en reduksjon i BMD og økt risiko for brudd. [3-11] Vellykket PTX normaliserer kalsiumhomeostasen og øker BMD ett års etter operasjonen ved både korsrygg og total hofte, mens BMD-økningen ved den distale underarmen er mindre. [10, 12] Følgelig, i Danmark, blir pasienter med PHPT og osteoporose ofte behandlet med PTX bare og "våken venting" brukes angående BMD. Hvis osteoporose opprettholdes ett års behandling etter kirurgi (typisk med et bisfosfonat), initieres. Til dags dato er begrensede data om effekten av bisfosfonater hvis de administreres på PTX -tidspunktet. [13, 14] En retrospektiv studie som sammenlignet 24 PHPT -pasienter behandlet med PTX alene med 26 PHPT -pasienter behandlet med både bisfosfonater og PTX fant ingen gunstige effekter på BMD å tilsette bisfosfonat til PTX. [13] I en annen retrospektiv studie var imidlertid sambehandling med bisfosfonat før PTX hos pasienter med både PHPT og osteoporose assosiert med en redusert risiko for brudd, mens tilsetning av bisfosfonater etter PTX ikke reduserte bruddrisikoen. [15] I motsetning til dette, en RCT hos pasienter med PHPT som sammenlignet behandling med ZOL 1-3 måneder etter PTX med PTX alene og fant en betydelig høyere økning i BMD ved korsryggen og lårhalsen i gruppen behandlet med ZOL. Ved total hofte økte BMD imidlertid mer i gruppen som bare fikk PTX. [16] samlet studiene så langt har vist motstridende resultater. Ettersom korsryggen og femoralhalsen er steder som er relativt rike på trabecular bein med høyere omsetning, mens kortikalt bein er mer fremtredende ved den totale hoften, kan effekten av bisfosfonater og PTX variere i henhold til beinstedet. Derfor er det uklart om behandling med bisfosfonat ved PTX styrker bein eller svekker naturlig utvinning av bein det første året etter PTX. Bare svært få studier har tatt opp dette problemet. Ettersom opptil en tredjedel av pasientene med PHPT får diagnosen osteoporose, er det viktig å tydeliggjøre hvilken behandlingsmetode som er optimal for utvinning av bein i denne pasientgruppen. For å tydeliggjøre bisfosfonater effekt på benmetabolismen på PTX -tiden utfører vi en mekanistisk studie hos pasienter med PHPT og enten osteopeni eller osteoporose for å studere de farmakodynamiske effektene på bein før PTX.

   Flere studier har rapportert om økt dødelighet sammenlignet med den generelle populasjonen hos pasienter med klassisk PHPT med moderat til alvorlig forhøyet ioniserte kalsiumnivåer mens studier med fokus på mild PHPT ikke funnet noen økt dødelighet. [17, 18] Totalt sett ble døden rapportert fra kardiovaskulære sykdommer (CVD) og malignitet. [17-19] ZOL er et kjent medikament som ble brukt i flere tiår for å behandle osteoporose og malignitetsrelatert beinsykdom. Imidlertid har mulige positive effekter som redusert dødelighet og kardiovaskulære hendelser av Zol brukt blitt diskutert. [20] I en RCT -studie av Reid et al. [21] Undersøkelse av effekten av ZOL -infusjon hver 18. måned på BMD hos kvinner etter menopausale, de observerte en lavere frekvens av hjerteinfarkt og sammensatte kardiovaskulære utfall (definerer som hjerteinfarkt, behov for koronar revaskularisering, hjerneslag eller plutselig død), men ikke stryke i gruppen som mottar Zol sammenlignet med sted. I kontrast fant metaanalyser som ser på kardiovaskulær sikkerhet for ZOL, ingen gunstige effekter på viktige kardiovaskulære hendelser med ZOL brukt, men i en metaanalyse ble en økt risiko for arteriell fibrillering observert. [22, 23] I en stor kohortstudie fra Danmark og Sverige som undersøkte sikkerheten til ZOL mot oral bisfosfonat observerte også en høyere risiko for atrieflimmer, andre arytmier og hjertesvikt sammenlignet med ubehandlede individer, mens kardiovaskulær dødelighet blant ZOL -brukere var lavere. [24] Studier som undersøker effekter av ZOL på kardiovaskulære utfall er alle gjort i populasjon med osteoporose eller hos pasienter med lav BMD. Imidlertid har ingen undersøkt ZOLS -effekt på kardiovaskulære indekser hos pasienter med PHPT. Koronararterie kalsiumscore (CACS) og pulsbølgehastighet (PWV) er sterke prediktorer for CVD hos friske individer. [25, 26] Bare få studier har undersøkt CACS hos PHPT -pasienter. En tverrsnittsstudie av 130 PHPT-pasienter sammenlignet med en kohort av populasjonsbaserte kontrollpersoner fant større positive CAC-er hos PHPT-pasienter sammenlignet med kontroller. [27] Imidlertid fant en annen tverrsnittsstudie av bare 20 PHPT-pasienter ingen økte CAC-er sammenlignet med sunne kontroller. [28] Sentral arteriell stivhet målt som PWV har blitt etablert som en prediktor for kardiovaskulære hendelser og dødelighet av alle årsaker i både middelaldrende og eldre befolkning. [26] Noen få prospektive studier har rapportert om økt arteriell stivhet hos PHPT-pasienter sammenlignet med sunt individ og en redusert arteriell stivhet etter PTX. [29-31] En RCT-studie som undersøkte kortvarig effekt av PTX på arteriell stivhet observerte en signifikant reduksjon i PWV 3-måneders etter PTX i PHPT med moderat alvorlig hyperkalsemi. [32] Ettersom pasienter med PHPT har økt CVD -dødelighet, er det av stor interesse å undersøke hvis ZOL -infusjon i PHPT kan ha en proaktiv effekt på det kardiovaskulære systemet så vel som gunstige effekter på beinarkitektur.

   Nyreforkalkninger er vanlige i PHPT, og i mange studier er prevalensen bestemt til å være rundt 20-25%. [33-36] Effekter av PTX på remisjonen på renal forkalkninger er imidlertid sparsomme. Risikoen for nefrolithiasis synker etter PTX, selv om risikoen fortsatt økte sammenlignet med den generelle befolkningen. [37-39] Hypercalciuria er av betydning for utvikling av forkalkninger, men det forklarer ikke den økte steinrisikoen. [33, 38, 40-42] Andre metabolske faktorer i urinen kan spille en rolle i den økte risikoen for nyrekalal. [40, 42] En studie med 51 PHPT -pasienter fant normalisering av utskillelse av urin kalsium etter PTX, men ikke på alle andre urinmetabolske parametere. [43] As only few studies have evaluated the effect of PTX on urinary parameters and renal calcifications one-year post-surgery we want to assess a metabolic urinary profile and a CT-scan of the kidneys and urinary tracts in PHPT with renal calcifications compared to PHPT without calcifications and effects of PTX as well as the potential effects of treatment with ZOL.

   Metoder

   Design:

   En randomisert, dobbeltblindet placebokontrollert studie

   Pasientstrøm:

   Pasienter henvist til Aarhus University Hospital (AUH) for PTX på grunn av PHPT vil bli inkludert prospektivt. Vi tar sikte på å inkludere 140 pasienter med PHPT - 70 pasienter i hver gruppe. Pasienter vil bli registrert fortløpende inntil det nødvendige antall deltakere er oppnådd. Påmeldingsperioden vil være omtrent 1 år. Påmeldte deltakere vil bli randomisert til intervensjons- eller placebogruppe og motta enten ZOL eller placebo (saltvann) 2-4 uker før PTX. Påmeldte deltakere vil bli undersøkt som beskrevet nedenfor (tabell 1). Deltakere som ikke arkiverte normokalsemi etter PTX, kanskje ikke trenger å fortsette sin deltakelse i studien etter (mislykket) PTX. Ett års etter kirurgi vil et kontrollbesøk avholdt for alle deltakere. Deltakerne avslutter studien ved 12-måneders oppfølgingsbesøk etter PTX. Deltakerne vil bli ekskludert fra studien hvis de har et ionisert kalsium> 1,35 mmol/l målt på dag 28.

   Innblanding:

   Zol 4 mg vs. placebo (100 ml saltvann) som en enkelt intravenøs (IV) infusjon. Deltakerne vil motta Zol eller saltvann på poliklinikken i endokrinologi, Aarhus University Hospital omtrent to-fire uker før PTX (baseline).

   I henhold til standard for omsorg på sykehuset, vil alle pasienter bli anbefalt et daglig oralt supplement med 800 mg elementært kalsium i kombinasjon med 38 mikrogram kolecalciferol etter PTX.

   Dobbeltblinding: En sykepleier uten tilknytning til prosjektet vil maskere både ZOL og saltvann før randomisering med ikke-transparente poser, slik at både pasienter og etterforskere i studien blir blendet for innholdet i infusjonsposene. Ved inkludering vil deltakerne bli randomisert (dobbeltblindet) for å motta enten ZOL eller placebo (saltvann) 2-4 uker før PTX. Zol og saltvann vil bli administrert som IV. Infusjon over 15 minutter av en studiesykepleier uten noe annet forhold til studien. Randomisering vil bli utført ved hjelp av en datamaskinalgoritme. Totalt sett vil deltakerne bli stratifisert basert på kjønn og ionisert kalsium ≤ eller ≥ 1,45 mmol/l i 2 omtrent like store grupper. En av gruppene vil også ha BTM utført på dag 14 og i uke 8, 16 og 24 (tabell 1). hver gruppe.

   Generelle medisinske poster:

   Zol og placebo (saltvann) leveres av sykehusapoteket og levert til etterforskningsstedet. Vi vil dokumentere og føre en oversikt over eksperimentelt medikament levert til nettstedet med følgende informasjon: navn, styrke, mottatt beløp, mottakelsesdato, batchnummer, utløpsdato, mengde eksperimentelt medikament på undersøkelsesstedet, dato og initialer på personen som har oppdatert postene til det eksperimentelle legemidlet som ble levert. Leveringsnotatet fra apoteket kan brukes som dokumentasjoner forutsatt at den inneholder ovennevnte informasjon og vil bli signert ved mottak.

   Individuelle medisinske poster:

   Medisinske poster for hver deltaker vil bli utført grundig. Et eget dokument vil bli brukt til de individuelle medisinske postene for å få blending. Før det eksperimentelle medikamentet blir levert til etterforskeren, vil en annen person uten tilknytning til prosjektet dobbeltsjekke at det er det riktige eksperimentelle medikamentet som leveres til etterforskeren i henhold til randomiseringen. Medisinske poster vil inneholde følgende informasjon: Pasienter -ID, navn, styrke og mengde eksperimentelt medikament, batchnummer, utløpsdato, mengde medikament levert og administrert, dato og initialer til personer levert og administrert stoffet, mengden eksperimentelt medikament returnert, dato og initial for person som mottar returnert eksperimentelt medikament.

   Unblinding:

   Etterforskeren har ansvaret og muligheten for å ikke blinde deltakere i nødstilfeller.

   Målinger:

   ABMD måles ved dobbel energi røntgenabsorptiometri (DXA) og høyoppløselig perifer computertomografi (HRPQCT) skanninger ved baseline og slutten av studien. Volumetrisk benmineraltetthet måles ved beinvurdering inkludert i CTIAC CT-skanning (se nedenfor). Biokjemi inkluderer blodprøve av plasmanivåer av PTH, D-vitamin-metabolitter (inkludert 25-hydroksyvitamin D [25 (OH) D] og kalsitriol [1,25 (OH) 2D]), total og ionisert kalsium (Ca2+), fosfat, estimert glomin, sodium, sodium, sodium (ca2+). (EGFR), cystatin C (CYSC), aldosteron, renin, angiotensin 2, arginin vasopressin, insulin, glukose, glykert HbA1c, total kolesterol, lipoprotein med lav tetthet og ldl), høy tetthet lipoprotein (HDL) og tiglycerider.

   På noen tidspunkter blir blod også analysert i form av en "BTM-pakke" som inkluderer analyser for C-terminalt teppeptid av type I kollagen [CTX], N-terminal propeptid av type I procollagen [PINP], beinspesifikk alkalisk fosfatase [BSAP]), og fabroes av plasmafaktor 23. kreatinin. Hos omtrent halvparten av deltakerne (som aksepterer utvidede BTM -målinger), måles BTM også etter 2 uker og etter omtrent 2, 4 og 6 måneder (tabell 1).

   I 24-timers urin måles volumet, og urinen blir analysert for utskillelse av kalsium, fosfat, natrium, kalium, magnesium, oksalat, urinsyre og sitrat.

   Noen analyser utføres i partier som prøver vil bli frosset i en forskningsbiobank og ikke analysert før alle prøver er samlet inn som inkluderer PTH, vitamin D -metabolitter, BTM, insulin, aldosteron, renin, angiotensin 2, arginin vasopressin og cysc så vel som urinær sitrate.

   CTIAC CT-Scan utføres ved Institutt for kardiologi ved Gødstrup Regional Hospital og vil omfatte hjerte, nyre og proksimal lårben. En hjerte-ultralyd (ECHO) vil bli utført sammen med CT-skanning. En EGFR ≥ 35 ml/min må måles innen tre måneder før skanningen. Ellers vil en blodprøve bli utført før skanningen eller på dagen. Fra hjertets CT-skanning vil koronararterie-plakkbyrden bli målt som en CAC-score. Videre vil CT-scan gi data om VBMD ved korsryggen og hofte, ryggvirvelkompresjonsbrudd og nyrekalsifikasjoner.

   Tonometry: Sphygmocor -systemet (Xcel; Atcor Medical, Sydney, NSW, Australia) er en ultralydundersøkelse som brukes til å vurdere arteriell stivhet og pulsbølgeanalyse (PWA). For målinger av PWV vil en oppblåst femoral mansjett bli plassert på høyre-øvre lår kombinert med halspennapplanasjonstonometri.

   Spørreskjemaer:

   Spørreskjemaene: Parathyroid Assessment of Symptoms Score (PAS) og primær hyperparatyreoidisme Helse-relatert livskvalitet (PHPQOL) vil bli delt ut ved baseline og ved 12-måneders oppfølging. Videre vil alle deltakerne motta et spørreskjema om mulige bivirkninger til infusjon 1-uke og en måned etter å ha mottatt enten ZOL eller placebo (vedlegg 1).

   Statistikk forutsatt at en gjennomsnittlig BMD på 0,9 g/cm2 ved korsryggen og en estimert forskjeller på 2% i BMD mellom grupper ett år etter operasjonen (5% signifikant nivå, 90% kraft, SDDIFF 0,03 g/cm2) 59 deltakere er nødvendig i hver gruppe. For å redegjøre for frafall, vil 70 deltakere bli inkludert i hver gruppe. QQ-plots vil bli brukt til å se etter normalitet. Forskjellen mellom de to gruppene vil bli vurdert ved bruk av enten en sammenkoblet t-test eller Mann-Whitney U-test avhengig av distribusjon for kontinuerlige variabler. Vi vil bruke intensjoner om å behandle analyse inkludert alle randomiserte deltakere med en vellykket PTX (dvs. analyse vil være begrenset til deltakere som arkiverer normokalsemi etter operasjon).

   Befolkning Studien utføres hos voksne pasienter som er diagnostisert med PHPT hvor en PTX er planlagt.

   Inkluderingskriterier:

   1. Postmenopausale kvinner eller menn> 50 år
   2. En diagnose av hyperparatyreoidee hyperkalsemi på grunn av sporadisk PHPT henvist til PTX
   3. ABMD T -poengsum ≤ -1 ved total hofte-, lårhals eller korsryggen
   4. 25-hydroksyvitamin D ≥ 50 nmol/l Før randomisering
   5. Vilje til å gjennomgå PTX

   Eksklusjonskriterier:

   1. Kjent eller mistenkt familiær etologi (f.eks. MEN1 eller 2)
   2. Estimert glomerulær filtreringshastighet <35 ml/min
   3. Kjent allergi mot bisfosfonater
   4. Planlagte eller nyere (i løpet av de siste tre månedene) Store tannprosedyrer (f.eks. Kjeveoperasjon eller tannekstraksjon)
   5. Kroniske eller akutte lidelser (f.eks. Revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, kreft) eller tidligere medisiner (f.eks. Litium, glukokortikoider i løpet av det siste året, antiresorptiv eller beinanabolsk behandling i løpet av de siste 3 årene) kjent for å påvirke benmetabolismen.

   Bivirkninger

   1. Intervensjon Zol er et kjent medikament som har blitt brukt i mange år i behandling av osteoporose og andre metabolske beinsykdommer. Det tolereres godt. Imidlertid er det noen kjente bivirkninger. Noen deltakere kan oppleve feber og muskelsmerter etter infusjon av ZOL (influensa som symptomer). Bivirkningene er godartede, varer bare noen få dager, og ubehag kan reduseres ved administrering av paracetamol. Videre kan noen deltakere oppleve leddsmerter som ofte forsvinner igjen etter uker. Allergi mot bisfosfonat er en veldig sjelden og en uvanlig bivirkning. Zol acid gitt som en enkelt infusjon forventes ikke å gi noen langsiktige bivirkninger. Videre forventes ikke infusjon av 100 ml saltvann å gi noen kort- eller langsiktige bivirkninger.
   2. Andre bivirkninger under prosjektet, mindre enn 300 ml fullt blod vil bli trukket og bør ikke gi noen ubehagelighet for deltakerne. For å tilføre zol eller saltvann en i.v. Tilgang er nødvendig. Noen kan imidlertid synes det er ubehagelig å få en blodprøve tatt og en i.v. tilgang etablert. Det er bare en minimal risiko for infeksjon på injeksjonsstedene.

   Hjertediagen CT er implementert i hverdags klinisk arbeid, og for å evaluere mulig koronarstenose inkluderer den en kontrastforbedret sekvens med et jodmiddel. Deltakernes nyrefunksjon blir evaluert med en blodprøve før skanningen (E-GFR ≥ 35 ml/min/1,73 M3) av sikkerhetsmessige årsaker. Videre utvikler deltakerne i svært sjeldne tilfeller en allergisk reaksjon på jodkontrast, og derfor blir deltakerne spurt om tidligere allergiske reaksjoner på jod før CT -skanningen. Dessuten vil en lege være til stede under CT -skanningen.

   Betablockers (atenolol administrert oralt 30 min-2 timer før skanningen eller metoprolol administrert intravenøst ​​under skanningen) eller ivabradin (administrert oralt 30 min-2 timer før skanningen) brukes til å senke hjertefrekvensen under hjertets CT. På samme måte administreres en vasodilator (nitroglyserin) sublinguelt umiddelbart før skanningen. Både Betablockers, Ivabradine og nitro-glyserin administreres til lavere stråledoser og forbedrer bildekvaliteten. Denne standardprosedyren brukes også i klinisk setting, og den anses som trygt. De potensielle bivirkningene er kvalme, hodepine, svimmelhet, magesmerter eller hindring, og de anses som minimale og på kort sikt. En medisinsk lege med erfaring med CTIAC CT vil evaluere skanningen for kritisk hjertesykdom (definert som en> 50% stenose i venstre hovedkoronararterie (CT -angiografi) eller utkastingsfraksjon fra venstre ventrikkel under 30% av Echo).

   Hver CT-skanning vil forårsake en stråling på 10,0 mSv som tilsvarer 3 års bakgrunnsstråling. DXA- og HRPQCT-skanninger er uten ubehag for pasientene. Ved hver DXA-skanning får pasient en total stråledose med maksimal 0,2 mSv som tilsvarer 30 dager bakgrunnsstråling. Ved hver HRPQCT -skanning mottar en pasient en total stråledose med maksimal 0,003 mSv som tilsvarer mindre enn en dag med bakgrunnsstråling.

   Følgelig vil hver pasient ved baseline få en total dose litt høyere enn 10,2 mSv som tilsvarer 3,1 års bakgrunnsstråling. Ettersom undersøkelsene gjentas etter ett år, vil den totale strålingen tilsvare 6,2 års bakgrunnsstråling og øke risikoen for å dø av kreft fra 25,0% til 25,1%. Imidlertid er den faktiske risikoen sannsynligvis mindre, ettersom denne studien utføres i en eldre befolkning (hele> 50 år) med en estimert median alder på 64 år. [32] Ettersom undersøkelsen vil gi viktig informasjon om kirurgi skal oppmuntres i denne pasientpopulasjonen og tilstedeværelsen av potensielle svekkende komorbiditeter som krever oppmerksomhet og videre behandling, anses denne risikoen som rimelig, og vi mener at potensielle gevinster fra denne studien oppveier risikoen.

   Tonometri og ekko er ikke-invasive prosedyrer ved bruk av ultralyd, og ingen direkte skade eller ubehag er forårsaket av deltakerne.

   Håndtering av hendelser og bivirkninger Produktsammendrag for ZOL vil bli brukt som referansedokument i tilfelle bivirkninger. Alle bivirkninger (mistenkt eller intetanende) vil bli dokumentert i Case Report Forms (CRF) og håndtert i samsvar med sykehusets generelle praksis. Påmelding av hendelser og bivirkninger starter ved igangsetting av eksperimentelt medikament for hver deltaker og slutter ved det siste kontrollbesøket 12-måneders etter kirurgi. Deltakerne vil derfor bli fulgt i omtrent 12-13 måneder etter administrering av det eksperimentelle medikamentet (som administreres 2-4 uker før operasjonen).

   Definisjon i i henhold til varselet for kliniske studier er:

   • Hendelse: Enhver negativ hendelse hos en pasient eller en deltaker i en klinisk studie etter behandling med et medisinsk produkt uten at det nødvendigvis er en forbindelse mellom denne behandlingen og den ugunstige hendelsen.
   • Bivirkning: Enhver skadelig og uønsket reaksjon på et undersøkelsesmedisin uavhengig av dosen. En bivirkning som er i strid med produktinformasjonen.
   • Seriøst hendelse og bivirkninger: en hendelse eller bivirkning som uavhengig av dosen resulterer i død, er livstruende, medfører sykehusinnleggelse eller forlengelse av sykehusopphold, noe som resulterer i betydelig eller permanent funksjonshemming eller fører til en medfødt anomali eller deformitet.

   Det er etterforskeren som har ansvaret for å undersøke og evaluere rapporterte forekomster og vurdere om disse forekomstene er bivirkninger (AR) eller bivirkninger (SAR). Innen 24 timer må etterforskeren rapportere alle alvorlige forekomster/bivirkninger til sponsor.

   Sponsor vil umiddelbart rapportere til Eudravigilance i tilfelle mistenkt uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR). Sponsor må sørge for at all Susar som er livstruende eller dødelig/resulterer i døde blir registrert og rapportert til eudravigilance så snart som mulig og senest 7 dager etter at Susar er registrert. All annen Susar må rapporteres til eudravigilance senest 15 dager etter at Susar er registrert. Det er sponsoren som evaluerer om det forventes en alvorlig forekomst/bivirkning, eller ingen forventet i henhold til produkt CV og dermed en Susar eller en forventet alvorlig forekomst/bivirkning. Susars vil bli rapportert elektronisk til Susar-databasen (Eudravigilance Clinical Trial Module E2B) ved bruk av E-Form.

   En gang i året gjennom prøveperioden, må sponsoren utarbeide en liste over alle alvorlige mistenkte bivirkninger (SAR) som skjedde i løpet av prøveperioden og en rapport om deltakernes sikkerhet. Listen og rapportene vil bli sendt til de kompetente myndighetene, dvs. EUs informasjonssystem for kliniske studier (CTIS) og Central Danmark Region Committee on Health Research Ethics.

   Slutten av rettssaken:

   Resultatene av rettsaken vil bli rapportert i Eudract så snart som mulig og senest ett år etter slutten av rettsaken.

   Forskningsbiobank bare blod og urin blir samlet. Omtrent 300 ml fullt blod vil bli trukket fra deltakerne i løpet av 1 -studiet som skal brukes til biokjemiske analyser. Samlet biologisk materiale vil bli lagret i en forskningsbiobank, under forutsetningen om skriftlig samtykke fra deltakeren. Blodprøver blir samlet ved bruk av standardmetoder og lagres i en fryser (-20/-80c). Analyse vil bli utført på slutten av studien ved Institutt for biokjemi, Aarhus University Hospital. På slutten av prosjektet vil overdreven biologisk materiale bli overført til en biobank for fremtidig forskning. Det vil generelt kreve et nytt samtykke hvis overdreven biologisk materiale brukes til annen forskning i fremtiden. Videre vil ny forskning på overdreven biologisk materiale bli rapportert til Central Danmark Region Committee on Health Research Ethics.

   Kliniske data Følgende informasjon vil bli avslørt fra det medisinske diagrammet til forskningsprosjektet: pasientdemografi, komorbiditeter, bruk av medisiner, røykehistorie og bruk av alkohol, indikasjon for kirurgi, bruddhistorie, resultater av DXA-skanning, røntgen av ryggraden og CT-skanningen til nyrene og urin-traktatene, histologisk diagnostikk-parathanenes skanninger av nyrene og urin/ray-en-rayet i ryggraden; P-PTH, P-ionized and total calcium, P-phosphate, P-magnesium, P-alkaline phosphatase, P-albumin, P-creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR), 1,25-dihydroxyvitamin-D and 25-hydroxyvitamin-D. Denne informasjonen vil bli brukt til å validere diagnosen og mulige komplikasjoner etter PHPT.

   Personlig informasjon og datahåndtering:

   Studien er utført i henhold til Helsingfors -erklæringen, og den danske helseloven. GDPR vil bli respektert. Prosjektet vil bli godkjent av Central Danmark Region Committee on Health Research Ethics, og studien vil bli registrert i ISRCTN -registeret og på Aarhus University "Fortegnelsen" (Data Protection Agency) før de starter prosjektet.

   Studiedata blir samlet og administreres ved hjelp av REDCAP elektroniske datafangstverktøy som er vert ved Aarhus University. [44, 45] REDCAP (Research Electronics Data Capture) er en sikker, nettbasert programvareplattform designet for å støtte datafangst for forskningsstudier, og gir 1) et intuitivt grensesnitt for validert datafangst; 2) revisjonsstier for sporing av datamanipulering og eksportprosedyrer; 3) automatiserte eksportprosedyrer for sømløse data nedlastinger til vanlige statistiske pakker; og 4) prosedyrer for dataintegrasjon og interoperabilitet med ekstern kilde.

   Dataene vil bli samlet inn i elektroniske saksrapportskjemaer (E-CRF av REDCAP) for hver deltaker i studien. E-CRF er bare tilgjengelig for autorisert personale som er involvert i studien. Deltakerne inkludert vil bli informert om at dataene og resultatene deres vil bli lagret og analysert på en datamaskin og at all informasjon er klassifisert og at lokale lover angående data blir opprettholdt.

   Data fra hjerte -CTS og ekkokardiografi er elektronisk registrert. CT og Echocardiography DICOM-skannefiler vil bli lagret på lokale skanner harddisker og overført direkte til en spesifisert mappe i en pseudo-anonymisert form. Bilder fra CT -skanningen kan deles med selskaper, som vil utføre analyser på bildene.

   Deltakerne blir varslet (i det informerte samtykkeskjemaet) om at dataene også kan brukes (i anonymiserte former) i andre forskningsprosjekter, hvis de blir gitt godtgjørelse av komiteene for helseforskningsetikk.

   Testresultatene kan inkluderes i anonymisert form i prosjektet om hypoparathyreoidisme (godkjent av den vitenskapelige etiske komiteen # 1-10-72-169-23) og den vitenskapelige etiske komiteen kan brukes for godkjenning at resultatene i anonymisert form kan inkluderes i andre fremtidige medisinske studier.

   Økonomi Rettsaken initieres av søkerne. Økonomisk støtte har blitt gitt av Novo Nordic Foundation, og tilleggsstøtte vil bli søkt fra offentlige og private midler. Økonomisk støtte vil bli brukt til å dekke medisinsk dyr og godtgjørelse av ansatte.

   Kompensasjon Deltakerne vil ikke motta noen kompensasjon for å delta i prosjektet. Imidlertid kan de motta refusjon for transport og parkering.

   Rekrutteringspasienter som oppfyller inkluderingskriteriene, vil bli registrert etter muntlig og skriftlig informert samtykke. Pasienter vil bli grundig informert om effekter og mulige bivirkninger av ZOL. Pasienter vil bli kontaktet av leger enten ved Institutt for endokrinologi og indremedisin, AUH under deres diagnostiske opparbeidelse for PHPT eller under avtalen om PTX ved Institutt for Oto-Rhino-Layngology, AUH. Samtalen vil bli holdt bak lukkede dører. Hvis en deltaker vil ha en assistent under intervjuet, kan møtet omlegges på dagen etter. Mulige deltakere har opptil 2 uker på å bestemme seg for om de vil delta i prosjektet.

   Publikasjoner Vi vil ha som mål å publisere resultater fra dette prosjektet - negative, positive og uoverensstemmende resultater i internasjonale fagfellevurderte tidsskrifter.

   Etiske aspekter deltakerne vil bli informert grundig om prosjektets mål, utførelse og mulige bivirkninger både muntlig og skriftlig. Prosjektet er frivillig, og deltakerne kan trekke samtykke når som helst i løpet av prosjektet. Hvis en deltakere bestemmer seg for å trekke seg, vil det ikke påvirke deres pågående og fremtidige behandlinger. Deltakerne vil bare bli registrert i prosjektet hvis de gir fullt samtykke muntlig og skriftlig. ZOL er et kjent medikament som har blitt brukt i mange år i behandling av osteoporose. Typiske bivirkninger observert etter en enkelt dose er ofte milde og forbigående. Det forventes ikke langsiktige bivirkninger etter en enkelt dose ZOL. Placebo (100 ml saltvann) brukes i prosjektet av metodologiske årsaker. Alle pasienter som er påmeldt i prosjektet vil alle gjennomgå PTX og får derfor behandling for deres hyperparatyreoide -hyperkalsemi uten forsinkelser.

   Hvis vi finner tegn på ukjente sykdommer inkludert kritisk koronararteriesykdom eller alvorlig hjertesvikt, vil deltakerne bli tilbudt videre undersøkelse og/eller behandling. Bildebaserte funn som ikke er relatert til hjertet, nyrer (unntatt binyrekjertler) og ryggraden vil ikke være en del av studien, og dette vil bli oppgitt i deltakerinformasjonen. I tidligere studier fikk enkeltdeltakere diagnosen lungekreft etter deres deltakelse i screeningen og en retrospektiv evaluering av CT -bilder avdekket at kreftsykdommen kunne ha blitt observert på et tidligere stadium. Dette har ført til en hovedevaluering hos det danske byrået for pasientklager (filnummer: 2018-3464) og appellstyret (filnummer 2019-6646), som begge konkluderte med at det ikke kunne holdes kritikk mot studien.

   CAC-målinger kan være nyttige for å optimalisere CVD-risikostratifisering ved å identifisere personer med udiagnostisert subklinisk sykdom, som bør få multifaktoriell intensivert forebyggende behandling, men også for å identifisere ekte personer med lav risiko der reduksjon av dyre medisiner med potensielle bivirkninger ville være passende.

   Klausuler Det er ingen klausuler å informere

   Forsikring Prosjektet dekkes av Aarhus University Hospital Patient Insurance.