Bisfosfonaatti ennen lisäkilpirauhasen primaarisen hyperparatyreoosia (ZOLPHPT)

Tavoite Yleinen tavoitteemme on fysiologinen tutkimus bisfosfonaattihoidon vaikutuksesta lumelääkkeellä lisäpartaidroidektomiaa (PTX) potilailla, joilla on primaarinen hyperparatyreoosi (PHPT) luu-, munuais- ja sydän- ja verisuonijärjestelmää yhden vuoden purgerian jälkeen.

Hypoteesi:

Potilailla, joilla on PHPT ja matala areal luun mineraalitiheys (ABMD), PTX -hoidon ajankohtana zoledronihapolla (ZOL) verrattuna lumelääkkeeseen:

1. ei paranna ABMD: tä
2. ei paranna luun mikroarkkitehtuuria
3. ei paranna tilavuusluun mineraalitiheyttä (VBMD)
4. ei vaikuta muutoksiin BTM: ssä
5. ei paranna sepelvaltimoiden kalsiumpistettä (CACS)
6. ei paranna valtimoiden jäykkyyttä (pulssi -aallonopeus [PWV])

7. ei paranna munuaisten kalsifikaatioiden tai virtsaparametrien astetta

   Päätepisteet:

   Ensisijainen päätepiste:

   I. ZOL: n vs. lumelääkkeen vaikutukset lisäkilpirauhasen aikaan ABMD: hen Lannerangan selkäranka, yhden vuoden kuluttua PTX: stä.

   Toissijaiset päätepisteet:

   II. Vaikutukset ABMD: hen distaalisessa käsivarttassa, reisiluun kaulassa ja kokonaisnauhassa III. Vaikutukset mikroarkkitehtuuriin mitattuna korkearesoluutioisella perifeerisellä tietokonetomografialla (HRPQCT).

   Iv. Vaikutukset biokemiallisiin luun liikevaihtomerkeihin (BTM). V. Vaikutukset VBMD: hen lonkan ja lannerangan selkäranka. Vi. Vaikutukset CAC: iin. Vii. Vaikutukset PWV: hen. Viii. Vaikutukset munuaisten kalsifikaatioihin ja virtsa -analyytteihin.

   Tausta:

   PHPT on yleinen endokriininen häiriö, jolle on ominaista hyperkalsemia ja sopimattomasti lisäkilpirauhashormonin (PTH) taso. Useimmissa tapauksissa PHPT johtuu PTH: n hypersekretin yhdestä adenoomasta (80-90%). Se on krooninen sairaus, joka voi johtaa useisiin komplikaatioihin, kuten osteoporoosiin, munuaisten kalsifikaatioihin, sydän- ja verisuonisairauksiin ja neuropsykiatrisiin oireisiin. Lisäkilpirauhanen kirurginen poistaminen PTH: n hypersekretin aiheuttaminen on ainoa lopullinen parannuskeino PHPT: lle. Se on sairaus, joka vaikuttaa enimmäkseen naisiin, joiden suhde on 3: 4 ikäryhmässä 40–70 vuotta. [1] Vaikka monet potilaat ovat oireettomia jopa kolmannes potilaista, on osteoporoosi diagnoosin aikaan. [2] PTH: n hypersekristio vaikuttaa luun aiheuttaen luun vaihtuvuusmarkkereiden (BTM) lisääntymisen, BMD: n vähentymisen ja lisääntyneen murtumisriskin. [3-11] Menestyvä PTX normalisoi kalsiumin homeostaasin ja lisää BMD: n yhden vuoden leikkauksen jälkeen sekä lannerangan että kokonais lonkan, kun taas BMD: n lisäys distaalisessa kyynärvarressa on vähäinen. [10, 12] Tanskassa PHPT: tä ja osteoporoosia sairastavat potilaita hoidetaan useimmiten vain PTX: llä, ja BMD: n suhteen käytetään "tarkkaavaista odottamista". Jos osteoporoosi jatkuu yhden vuoden leikkauksen jälkeen (tyypillisesti bisfosfonaatilla), aloitetaan. Tähän päivään mennessä on käytettävissä rajoitettuja tietoja bisfosfonaattien vaikutuksesta, jos sitä hallitaan PTX: n yhteydessä. [13, 14] Retrospektiivinen tutkimus, jossa verrattiin 24 PTX: llä hoidettuja PHPT -potilaita 26 PHPT -potilaalle, joita hoidettiin sekä bisfosfonaateilla että PTX: llä, ei löytynyt hyödyllisiä vaikutuksia BMD: hen bisfosfonaatin lisäämisestä PTX: ään. [13] Toisessa retrospektiivisessa tutkimuksessa bisfosfonaatin kanssa ennen PTX: tä potilailla, joilla oli sekä PHPT että osteoporoosi, liittyi vähentynyt murtumisriski, kun taas bisfosfonaattien lisääminen PTX: n jälkeen ei vähentänyt murtumisriskiä. [15] Sitä vastoin RCT potilailla, joilla PHPT vertasi hoitoa ZOL: lla 1-3 kuukauden kuluttua PTX: stä pelkästään PTX: ään, ja havaitsi BMD: n huomattavasti suuremman kasvun lannerangan ja reisiluun kaulassa ryhmässä, jota hoidetaan ZOL: lla. Koko lonkan aikana BMD kuitenkin lisääntyi enemmän ryhmässä, joka sai vain PTX: n. [16] yhdessä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Lisäksi, koska lannerangan ja reisiluun kaula on kohtaa suhteellisen runsaasti trabekulaarisessa luussa, jolla on korkeampi kääntymis, kun taas aivokuoren luu on näkyvämpi lonkan kokonaismäärässä, bisfosfonaattien ja PTX: n vaikutukset voivat vaihdella luun kohdan mukaan. Siksi on epäselvää, vahvistaako bisfosfonaatilla käsittely PTX: n ajankohtana luuta vai heikentävätkö luun luonnollista palautumista ensimmäisen vuoden PTX: n jälkeen. Vain hyvin harvoissa tutkimuksissa on käsitelty tätä asiaa. Koska jopa kolmasosa PHPT -potilaista diagnosoidaan osteoporoosi, on välttämätöntä selventää, mikä hoitomenetelmä on optimaalinen luun palautumiselle tässä potilasryhmässä. Bisfosfonaattien vaikutuksen selventämiseksi luun aineenvaihduntaan PTX -ajankohtana suoritamme mekanistisen tutkimuksen potilailla, joilla on PHPT ja joko osteopenia tai osteoporoosi farmakodynaamisten vaikutusten tutkimiseksi luuhun ennen PTX: tä.

   Useat tutkimukset ovat ilmoittaneet lisääntyneen kuolleisuuden verrattuna potilailla, joilla on klassinen PHPT, jolla on kohtalainen tai vakavasti kohonnut ionisoitu kalsiumpitoisuus, kun taas tutkimukset keskittyen lievään PHPT: hen ei havaittu lisääntynyttä kuolleisuutta. [17, 18] Kuolema ilmoitettiin sydän- ja verisuonisairauksista (CVD) ja pahanlaatuisuudesta. [17-19] Zol on tunnettu lääke, jota käytetään vuosikymmenien ajan osteoporoosin ja pahanlaatuisuuteen liittyvän luusairauden hoitoon. Käytetyt mahdolliset positiiviset vaikutukset, kuten vähentynyt kuolleisuus ja sydän- ja verisuonitapahtumat, on käsitelty. [20] Reid et ai. [21] RCT -tutkimuksessa [21] Tutkiessaan zol -infuusion vaikutuksia 18 kuukauden välein postmenopausaalisten naisten BMD: hen he havaitsivat alhaisemman sydäninfarktin ja komposiittien sydän- ja verisuonitaudin tulokset (määrittelee sydäninfarktiksi, sepelvaltimoiden revaskularisaation, aivohalvauksen tai äkillisen kuolleeksi), mutta ei aivohalvauksen ZOL -ryhmässä verrattuna lumelääkkeeseen. Sitä vastoin metaanalyyseissä, joissa tarkasteltiin zolin sydän- ja verisuonitautoa, ei löytynyt hyödyllisiä vaikutuksia tärkeimpiin sydän- ja verisuonitapahtumiin, joissa käytettiin ZOL: ta, mutta yhdessä metaanalyysissä havaittiin lisääntynyt valtimoiden värähtelyn riski. [22, 22, 23] Tanskan ja Ruotsin suuressa kohorttitutkimuksessa, joka tutkii ZOL: n turvallisuutta oraalista bisfosfonaattia vastaan, havaitsi myös korkeamman eteisvärinän, muiden rytmihäiriöiden ja sydämen vajaatoiminnan riskiä verrattuna käsittelemättömiin yksilöihin, kun taas zol -käyttäjien kardiovaskulaarinen kuolleisuus oli alhaisempi. [24] Tutkimukset, joissa tutkitaan zolin vaikutuksia sydän- ja verisuonitauteihin, tehdään kaikki osteoporoosin populaatiossa tai potilailla, joilla on alhainen BMD. Kukaan ei kuitenkaan ole tutkinut ZOLS -vaikutusta sydän- ja verisuonihakemuksiin potilailla, joilla on PHPT. Sepelvaltimoiden kalsiumpistemäärä (CACS) ja pulssi -aallonopeus (PWV) ovat voimakkaita CVD: n ennustajia terveissä yksilöissä. [25, 26] Vain harvoissa tutkimuksissa on tutkittu CAC: tä PHPT -potilailla. Poikkileikkaustutkimuksessa, jossa oli 130 PHPT-potilasta, verrattuna väestöpohjaisten kontrollikohteiden ryhmään havaittiin suurempi positiivinen CACS PHPT-potilailla verrattuna kontrolleihin. [27] Toisessa poikkileikkaustutkimuksessa, jossa oli vain 20 PHPT-potilasta PWV: ksi mitattu keskusvaltimo jäykkyys on perustettu kardiovaskulaaristen tapahtumien ennustajaksi ja kaikesta syystä kuolleisuudelle sekä keski-ikäisessä että vanhuksessa. [26] Muutamassa mahdollisessa tutkimuksessa on ilmoitettu lisääntyneen valtimoiden jäykkyyden PHPT-potilailla verrattuna terveisiin yksilöihin ja vähentyneen valtimojäykkyyden PTX: n jälkeen [29-31] RCT-tutkimuksessa, jossa tutkittiin PTX: n lyhytaikaista vaikutusta valtimoiden jäykkyyteen, havaittiin PWV: n 3 kuukauden merkittävää laskua PTX: n jälkeen PHPT: ssä kohtalaisen vakaan hyperkalsemian kanssa. [32] Koska PHPT -potilailla on lisääntynyt CVD -kuolleisuus on erittäin kiinnostavaa tutkia, onko ZOL -infuusiolla PHPT: ssä ennakoiva vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään sekä hyödyllisiä vaikutuksia luun arkkitehtuuriin.

   Munuaisten kalsifikaatiot ovat yleisiä PHPT: ssä, ja monissa tutkimuksissa esiintyvyyden määritetään olevan noin 20-25%. [33-36] PTX: n vaikutukset remissioon munuaisten kalsifikaatioihin ovat kuitenkin harvempia. Nefrolitiaasin riski vähenee PTX: n jälkeen, vaikka riski on edelleen lisääntynyt verrattuna väestöön. [37-39] Hyperkalciuria on tärkeätä kalsifioinnin kehitykselle, mutta se ei kuitenkaan selitä täysin lisääntynyttä kiviriskiä. [33, 38, 40-42] Muilla virtsan metabolisilla tekijöillä voi olla rooli lisääntyneessä munuaisten kalsifikaation riskissä. [40, 42] Yksi tutkimus, jossa oli 51 PHPT -potilasta, havaittiin virtsan kalsiumin erittymisen normalisoituminen PTX: n jälkeen, mutta ei kaikilla muilla virtsan metabolisilla parametreilla. [43] Koska vain harvoissa tutkimuksissa on arvioitu PTX: n vaikutusta virtsan parametreihin ja munuaisten kalsifikaatioihin yhden vuoden leikkauksen jälkeen, haluamme arvioida metabolista virtsaprofiilia ja munuaisten ja virtsavirtojen CT-SCAN: ta PHPT: ssä, jolla on munuaisten kalsiumia verrattuna PHPT: hen ilman PTX: n kalsiumia ja vaikutuksia, samoin kuin ZOL: n hoidon hoidon mahdolliset vaikutukset.

   Menetelmät

   Design:

   Satunnaistettu, kaksoissokkotuki lumelääkekontrolloitu tutkimus

   Potilaan virtaus:

   Potilaat, jotka viittasivat Aarhus -yliopistosairaalaan (AUH) PTX: lle PHPT: n takia, sisällytetään ennakoivasti. Pyrimme sisällyttämään 140 potilasta, joilla on PHPT - 70 potilasta kussakin ryhmässä. Potilaat otetaan mukaan peräkkäin, kunnes vaadittu määrä osallistujia on saavutettu. Ilmoittautumisaika on noin yksi vuosi. Ilmoittautuneet osallistujat satunnaistetaan interventio- tai lumelääkeryhmään ja saavat joko zol- tai lumelääkettä (suolaliuosvesi) 2-4 viikkoa ennen PTX: tä. Osallistujat tutkitaan alla yksityiskohtaisesti (taulukko 1). Osallistujien, jotka eivät ark. Normokalsemiaa PTX: n jälkeen, ei ehkä tarvitse jatkaa osallistumistaan ​​tutkimukseen (epäonnistuneen) PTX: n jälkeen. Yhden vuoden leikkauksen jälkeen kaikille osallistujille järjestetään valvontavierailu. Osallistujat lopettavat tutkimuksen 12 kuukauden seurantavierailulla PTX: n jälkeen. Osallistujat jätetään tutkimuksen ulkopuolelle, jos heillä on ionisoitu kalsium> 1,35 mmol/l mitattuna päivänä 28.

   Interventio:

   Zol 4 mg vs. lumelääke (100 ml suolaliuosvettä) yhtenä laskimonsisäisenä (IV) infuusiona. Osallistujat saavat zol- tai suolaliuoksen vettä endokrinologian avohoidossa, Aarhus University Hospital -sairaalassa noin kaksi neljä viikkoa ennen PTX: tä (lähtökohta).

   Sairaalan hoidon standardin mukaan kaikkia potilaita suositellaan päivittäistä oraalista lisäystä, jossa on 800 mg alkuainetta kalsiumia yhdessä 38 mikrogramman kanssa kolekkiferolia PTX: n jälkeen.

   Kaksinkertainen sokeus: Sairaanhoitaja, jolla ei ole yhteyttä projektiin Sisällyttämishetkellä osallistujat satunnaistetaan (kaksinkertainen sokaistu) joko zol- tai lumelääke (suolaliuos) 2-4 viikkoa ennen PTX: tä. Zol- ja suolaliuosvettä annetaan IV. Tutkimuksen sairaanhoitajan infuusio 15 minuutissa ilman mitään muuta suhdetta tutkimukseen. Satunnaistaminen suoritetaan tietokonealgoritmilla. Kaiken kaikkiaan osallistujat kerrostuvat sukupuolen ja ionisoidun kalsiumin ≤ ≥ 1,45 mmol/l: n perusteella 2: n suunnilleen yhtä kokoiseen ryhmään. Yhdessä ryhmissä on myös BTM esitetty päivänä 14 ja viikolla 8, 16 ja 24 (taulukko 1). Jokainen ryhmä.

   Yleiset sairauskertomukset:

   ZOL ja lumelääke (suolaliuosvesi) toimitetaan sairaalan apteekki ja toimitetaan tutkintapaikalle. Dokumentoimme ja pidämme sivustolle toimitetun kokeellisen lääkkeen seuraavilla tiedoilla: nimi, vahvuus, vastaanotettu määrä, vastaanottopäivä, eränumero, voimassaolopäivä, kokeellisen lääkkeen määrä tutkintapaikalla, päivämäärä ja nimikirjaimet henkilölle, joka on päivittänyt toimitetun kokeellisen lääkkeen tietueet. Apteekin toimitusilmoitusta voidaan käyttää asiakirjoina, jos se sisältää yllä olevat tiedot, ja se allekirjoitetaan vastaanottamisen jälkeen.

   Yksittäiset sairaalarekisterit:

   Jokaisen osallistujan sairauskertomukset suoritetaan perusteellisesti. Yksittäisiin sairauskertomuksiin käytetään erillistä asiakirjaa sokean saamiseksi. Ennen kuin kokeellinen lääke toimitetaan tutkijalle, toinen henkilö, jolla ei ole yhteyttä hankkeeseen Hoitotiedot sisältävät seuraavat tiedot: Potilaat tunniste, nimi, lujuus ja määrä kokeellisen lääkkeen, eränumero, vanhenemispäivä, toimitettujen lääkkeiden määrä, annettu lääke, päivämäärä ja nimikirjaimet toimitettuja ja antaneet lääkkeen, palautetun kokeellisen lääkkeen palautetun kokeellisen lääkkeen määrä ja alkuperäinen henkilö.

   Sulku:

   Tutkijalla on vastuu ja mahdollisuus estää osallistujia hätätilanteessa.

   Mittaukset:

   ABMD mitataan kahden energian röntgen-absorptiometrialla (DXA) ja korkearesoluutioisella perifeerisen tietokonetomografian (HRPQCT) skannauksella tutkimuksen lähtötilanteessa ja lopussa. Sydämen CT-SCAN: iin sisältyy tilavuusluun mineraalitiheys luun arvioinnilla (katso alla). Biokemia sisältää verenkiertoa PTH: n plasmatasoista, D-vitamiinimetaboliitteista (mukaan lukien 25-hydroksivitamiinin D [25 (OH) D] ja kalsitrioli [1,25 (OH) 2d]), kokonais- ja ionisoitu kalsium (CA2+), fosfaatti, magnesium, albumiini, natrium, potsium, luokitus Kystatiini C (CYSC), aldosteroni, reniini, angiotensiini 2, arginiinin vasopressiini, insuliini, glukoosi, glykotoitu HbA1c, kokonaiskolesteroli, matalan tiheyden lipoproteiini (LDL), korkean tiheyden lipoproteiini (HDL) ja triglyseridit.

   Jossain ajankohdassa verta analysoidaan myös "BTM-paketin" perusteella, joka sisältää tyypin I kollageenin [CTX] C-terminaalisen telintin imepeptidin analyysit, tyypin I procollagen [PINP], luuspesifinen alkalinen fosfataasi [BSAP]) ja fibroblast-kasvutekijä 23 [FGF-23] samoin kuin Plasma- ja Creainine ja Creainine ja Creainine. Noin puolessa osallistujista (jotka hyväksyvät laajennetut BTM -mittaukset) BTM mitataan myös 2 viikon kuluttua ja noin 2, 4 ja 6 kuukauden kuluttua (taulukko 1).

   24 tunnin virtsassa mitataan tilavuus, ja virtsaa analysoidaan kalsiumin, fosfaatin, natriumin, kaliumin, magnesiumin, oksalaatin, virtsahappo- ja sitraatin erittymisen vuoksi.

   Jotkut analyysit suoritetaan erissä, joille näytteitä jäädytetään tutkimusbiopankissa, eikä niitä analysoida ennen kaikkia näytteitä, jotka sisältävät PTH: n, D -vitamiinimetaboliitit, BTM, insuliini, aldosteroni, reniini, angiotensiini 2, arginiini -vasopressiini ja Cysc.

   Sydän CT-SCAN suoritetaan Gødstrupin alueellisen sairaalan kardiologian laitoksella, ja siihen sisältyy sydän, munuaiset ja proksimaalinen reisiluu. Sydämen ultraääni (kaiku) suoritetaan yhdessä CT-skannauksen kanssa. EGFR ≥ 35 ml/min on mitattava kolmen kuukauden kuluessa ennen skannausta. Muutoin verinäyte suoritetaan ennen skannausta tai päivää. Sydämen CT-skannauksesta sepelvaltimovaltimoiden plakkitaakka mitataan CAC-pisteeksi. Lisäksi CT-SCAN tarjoaa tietoja VBMD: stä lannerangan ja lonkan, selkärangan puristusmurtumien ja munuaisten kalsifikaatioiden kanssa.

   Tonometria: Sphygmocor -järjestelmä (xcel; Atcor Medical, Sydney, NSW, Australia) on ultraäänitutkimus, jota käytetään valtimoiden jäykkyyden ja pulssiaalianalyysin (PWA) arviointiin. PWV: n mittauksia varten paistettu reisiluun mansetti asetetaan reiden oikealle reidelle yhdistettynä kaulavaltimon tonometriaan.

   Kyselylomakkeet:

   Kyselylomakkeet: Lisäkilpirauhasen arviointi oireiden pistemäärästä (PAS) ja primaarisesta hyperparatyreoosista Healthiin liittyvä elämänlaatu (PHPQOL) jaetaan lähtötilanteessa ja 12 kuukauden seurannassa. Lisäksi kaikki osallistujat saavat kyselylomakkeen mahdollisista sivuvaikutuksista infuusioon 1 viikossa ja kuukauden kuluttua joko ZOL: n tai lumelääkkeen (liite 1) vastaanottamisesta.

   Tilastot olettaen keskimääräisen BMD: n olevan 0,9 g/cm2 lannerangan selkärangan kohdalla ja arvioidut 2%: n BMD: n erot ryhmien välillä vuoden kuluttua leikkauksesta (5% merkitsevä taso, 90%: n voima, SDDIFF 0,03 g/cm2) 59 osallistujaa tarvitaan jokaisessa ryhmässä. Jokaiseen ryhmään sisällytetään keskeyttämisen selvittämiseksi 70 osallistujaa. Normaalisuuden tarkistamiseen käytetään QQ-PLOT-ohjelmia. Ero näiden kahden ryhmän välillä arvioidaan käyttämällä joko paritettua t-testiä tai Mann-Whitney U-testiä jatkuvien muuttujien jakautumisesta riippuen. Käytämme aikomusta hoitaa analyysiä, mukaan lukien kaikki satunnaistetut osallistujat onnistuneella PTX: llä (ts. Analyysi rajoittuu osallistujiin, jotka arkistoivat normokalsemiaa leikkauksen jälkeen).

   Väestö Tutkimus suoritetaan aikuisilla potilailla, joilla on diagnosoitu PHPT, jolle PTX on suunniteltu.

   Sisällyttämiskriteerit:

   1. Postmenopausaaliset naaraat tai miehet> 50 vuotta
   2. PTX: lle viitattu hyperparatyroidien hyperkalsemian diagnoosi PTX: lle
   3. ABMD T -pistemäärä ≤ -1 koko lonkan, reisiluun kaulassa tai lannerangassa
   4. 25-hydroksivitamiini D ≥ 50 nmol/L ennen satunnaistamista
   5. Halukkuus läpikäymään PTX

   Poissulkemiskriteerit:

   1. Tunnettu tai epäilty perheektologia (esim. Men1 tai 2)
   2. Arvioitu glomerulaarisen suodatusnopeus <35 ml/min
   3. Tunnettu allergia bisfosfonaateille
   4. Suunniteltu tai viimeaikainen (viimeisen 3 kuukauden aikana) suuret hammaslääketieteelliset toimenpiteet (esim. Leuan leikkaus tai hampaiden uuttaminen)
   5. Krooniset tai akuuttit häiriöt (esim. Nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, syöpä) tai aikaisemmat lääkkeet (esim. Litium, glukokortikoidit viime vuoden aikana, antiresorptiivisen tai luun anabolisen hoidon aikana viimeisen 3 vuoden aikana), joiden tiedetään vaikuttavan luun aineenvaihduntaan.

   Sivuvaikutukset

   1. Interventio Zol on tunnettu lääke, jota on käytetty monien vuosien ajan osteoporoosin ja muiden metabolisten luusairauksien hoidossa. Se on hyvin siedetty. On kuitenkin joitain tunnettuja sivuvaikutuksia. Jotkut osallistujat saattavat kokea kuume- ja lihaskipuja zolin infuusion jälkeen (flunssa, kuten oireet). Haittavaikutukset ovat hyvänlaatuisia, kestävät vain muutama päivä ja epämukavuutta voidaan vähentää antamalla parasetamolia. Lisäksi jotkut osallistujat saattavat kokea nivelkipuja, jotka katoavat usein jälleen viikkojen kuluttua. Allergia bisfosfonaattia kohtaan on hyvin harvinainen ja harvinainen sivuvaikutus. Yhdenä infuusiona annetun zolhapon ei odoteta antavan pitkäaikaisia ​​sivuvaikutuksia. Lisäksi 100 ml: n suolaliuosvettä infuusion ei odoteta antavan lyhytaikaisia ​​tai pitkäaikaisia ​​sivuvaikutuksia.
   2. Muita sivuvaikutuksia projektin aikana vedetään alle 300 ml täydellistä verta, eikä sen pitäisi antaa osallistujille epämiellyttävää. Lisäksi zol- tai suolaliuosveden infusoimiseksi i.v. pääsy on välttämätöntä. Jotkut saattavat kuitenkin olla epämiellyttävää, että verikoe on suoritettu ja i.v. Perustettu pääsy. Injektiokohdissa on vain vähän infektioriski.

   Sydämen CT toteutetaan jokapäiväisessä kliinisessä työssä, ja mahdollisen sepelvaltimoiden stenoosin arvioimiseksi se sisältää kontrastin parantuneen sekvenssin jodiaineen kanssa. Osallistujien munuaistoiminta arvioidaan verinäytteellä ennen skannausta (E-GFR ≥ 35 ml/min/1,73 M3) Turvallisuussyistä. Lisäksi hyvin harvinaisissa tapauksissa osallistujat kehittävät allergisen reaktion jodikontrastiin, ja siksi osallistujilta kysytään aikaisemmista jodireaktioista ennen CT -skannausta. Lisäksi lääkäri on läsnä CT -skannauksen aikana.

   Bedablockers (atenololia, joka annettiin suun kautta 30 min-2 tuntia ennen skannauksen aikana annettua skannausta tai metoprololia) tai ivabradiinia (annetaan oraalisesti 30 min-2 tuntia ennen skannausta) käytetään sydämen CT: n aikana sykkeen alentamiseen. Samoin verisuoniaineen (nitroglyseriini) annetaan sublinguaalisesti välittömästi ennen skannausta. Sekä bedablockerit, ivabradiini että nitroglyseriini annetaan pienemmille säteilyannoksille ja parantamaan kuvanlaatua. Tätä vakiomenettelyä käytetään myös kliinisessä ympäristössä, ja sitä pidetään turvallisena. Mahdolliset sivuvaikutukset ovat pahoinvointia, päänsärkyä, huimausta, vatsakipuja tai esteitä, ja niitä pidetään vähäisinä ja lyhyellä aikavälillä. Lääkäri, jolla on kokemusta sydämen CT: stä, arvioi kriittisen sydänsairauden skannaukset (määritelty> 50%: n stenoosiksi vasemmassa päävaltimossa (CT -angiografia) tai vasemman kammion ejektiofraktiossa alle 30% kaikuilla).

   Jokainen CT-skannaus aiheuttaa säteilyn 10,0 MSV, mikä vastaa 3 vuoden taustasäteilyä. DXA- ja HRPQCT-skannaukset eivät ole epämukavuutta potilaille. Jokaisessa DXA-skannauspotilas saa kokonaissäteilyannoksen maksimaalisesti 0,2 mSV, mikä vastaa 30 päivän taustasäteilyä. Jokaisessa HRPQCT -skannauksessa potilas saa kokonaissäteilyannoksen maksimaalisesti 0,003 MSV, mikä vastaa alle yhden päivän säteilyä.

   Vastaavasti jokainen potilas saa lähtötilanteessa hiukan yli 10,2 mSV: n kokonaisannoksen, joka vastaa 3,1 vuotta taustasäteilyä. Koska tutkimukset toistetaan vuoden kuluttua, kokonaissäteily vastaa 6,2 vuotta taustasäteilyä ja lisää kuoleman riskiä syöpästä 25,0%: sta 25,1%: iin. Todellinen riski on kuitenkin todennäköisesti pienempi, koska tämä tutkimus suoritetaan vanhusten väestössä (kaikki> 50 -vuotiaita), joiden arvioitu mediaani on 64 vuotta. [32] Koska tutkimuksessa annetaan tärkeätä tietoa siitä, olisiko leikkausta rohkaista tässä potilaspopulaatiossa ja mahdollisten heikentävien komorbidisten haittojen läsnäolosta, jotka vaativat huomiota ja jatkohoitoa, tätä riskiä pidetään kohtuullisena, ja uskomme, että tämän tutkimuksen mahdolliset hyödyt ovat suuremmat kuin riskit.

   Tonometria ja kaiku ovat ei-invasiivisia menettelyjä ultraäänellä, eikä osallistujille aiheudu suoraa haittaa tai epämukavuutta.

   Tapahtumien ja sivuvaikutusten hallintaa tuotteen yhteenveto ZOL: lle käytetään referenssiasiakirjana sivuvaikutusten tapauksessa. Kaikki haittavaikutukset (epäilty tai epäilty) dokumentoidaan tapauslomakkeissa (CRF) ja hoidetaan sairaalan yleisen käytännön mukaisesti. Tapahtumien ja sivuvaikutusten rekisteröinti alkaa kokeellisen lääkkeen aloittamisesta jokaiselle osallistujalle ja päättyy viimeiseen ohjausvierailuun 12 kuukauden leikkauksen jälkeen. Siksi osallistujia seurataan noin 12-13 kuukauden ajan kokeellisen lääkkeen antamisen jälkeen (joka on annettu 2–4 viikkoa ennen leikkausta).

   Määritelmä kliinisten tutkimusten ilmoituksen mukaan:

   • Tapahtuma: mahdolliset potilaan tai osallistujan haitalliset tapahtumat lääketieteellisellä tuotteella tapahtuvan hoidon jälkeen ilman, että tämän hoidon ja haitallisen tapahtuman välillä on välttämättä yhteyttä.
   • Sivuvaikutus: kaikki haitalliset ja ei -toivotut reaktiot tutkittavaan lääkkeeseen annoksesta riippumatta. Sivuvaikutus, joka on ristiriidassa tuotetietojen kanssa.
   • Vakavasti tapahtumat ja sivuvaikutukset: Tapahtuma- tai sivuvaikutus, joka annoksesta riippumatta kuolemaan, on hengenvaarallinen, aiheuttaa sairaalahoidon sairaalahoitoa tai pidentymistä, mikä johtaa merkittävään tai pysyvään vammaisuuteen tai johtaa synnynnäiseen poikkeavuuteen tai epämuodostumaan.

   Tutkijan vastuulla on tutkia ja arvioida ilmoitettuja tapauksia ja arvioida, ovatko nämä tapaukset haittavaikutuksia (AR) vai haittavaikutuksia (SAR). 24 tunnin kuluessa tutkijan on ilmoitettava kaikki vakavat tapaukset/sivuvaikutukset sponsorille.

   Sponsori raportoi välittömästi Eudravigilanssille, jos epäillään odottamattomia vakavia haittavaikutuksia (SUSAR). Sponsorin on varmistettava, että kaikki Susar, jotka ovat hengenvaarallisia tai tappavia/tuloksia kuolleissa, on rekisteröity ja ilmoitetaan eudravigilanssille mahdollisimman pian ja viimeistään 7 päivää sen jälkeen, kun Susar on rekisteröity. Kaikesta muista Susarista on ilmoitettava Eudravigilance -yritykselle viimeistään 15 päivää sen jälkeen, kun Susar on rekisteröity. Sponsori arvioi, odotetaanko vakavasti esiintyvyyttä/sivuvaikutusta vai sitä ei odoteta tuotteen jatkamisen mukaan ja siten Susar tai odotettu vakava esiintyvyys/sivuvaikutus. Susars raportoidaan sähköisesti Susar-tietokantaan (Eudravigilance Clinical Resence -moduuli E2B) käyttämällä E-muotoa.

   Kun sponsorin on laadittu koko vuoden ajan koekauden ajan, sponsorin on laadittava luettelo kaikista koeajan aikana tapahtuneista vakavista epäiltyistä haittavaikutuksista (SAR) ja raportti osallistujien turvallisuudesta. Luettelo ja raportit toimitetaan toimivaltaisille viranomaisille, ts. EU: n kliinisen tutkimuksen tietojärjestelmälle (CTI) ja Tanskan alueen komiteoille terveystutkimuksen etiikasta.

   Kokeen loppu:

   Tutkimuksen tulokset ilmoitetaan eudractissa mahdollisimman pian ja viimeistään vuoden kuluttua oikeudenkäynnin päättymisestä.

   Tutkimusbiopankki vain veri ja virtsa kerätään. Osallistujilta saadaan noin 300 ml täydellistä verta yhden vuoden aikana, jota käytetään biokemiallisiin analyyseihin. Kerätty biologinen materiaali säilytetään tutkimuksen biopankissa osallistujan kirjallisen suostumuksen johdolla. Verinäytteet kerätään käyttämällä standardimenetelmiä ja varastoidaan pakastimeen (-20/-80C). Analyysi suoritetaan tutkimuksen lopussa Biokemian laitoksella, Aarhus University Hospital -sairaalassa. Hankkeen lopussa liiallinen biologinen materiaali siirretään biopankkiin tulevaa tutkimusta varten. Se vaatii yleensä uuden suostumuksen, jos tulevaisuuden muihin tutkimuksiin käytetään liiallista biologista materiaalia. Lisäksi uusi tutkimus liiallista biologista aineistoa koskevat tutkimukset Tanskan alueen komiteoille terveystutkimuksen etiikasta.

   Kliiniset tiedot Seuraavat tiedot paljastetaan lääketieteellisestä kaaviosta tutkimusprojektiin: potilaan väestö, samanaikaisesti sairaudet, lääkkeiden käyttö, tupakointihistoria ja alkoholin käyttö, indikaatio leikkaukseen, murtumishistoria, DXA-skannauksen tulokset, selkäranka- ja CT-skannaukset munuaisten/urza-traktioiden histologisen diagnoosin biologinen diagnoosi; P-PTH, P-ionisoitu ja kokonaiskalsium, p-fosfaatti, p-magnesium, p-alcaliinifosfataasi, p-albumiini, p-kreatiniini, arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (EGFR), 1,25-dihydroksi-ditamin-D ja 25-hydroksivitamiini-d. Näitä tietoja käytetään diagnoosin ja mahdollisten komplikaatioiden validointiin PHPT: n jälkeen.

   Henkilökohtaiset tiedot ja tietojen käsittely:

   Tutkimus tehdään Helsingin julistuksen ja Tanskan terveyslain mukaan. GDPR: tä kunnioitetaan. Tanskan Keski -alueen terveystutkimuksen etiikan komiteat hyväksyvät hankkeen, ja tutkimus rekisteröidään ISRCTN -rekisterissä ja Aarhusin yliopistossa "Fortegnelsen" (tietosuojavirasto) ennen hankkeen aloittamista.

   Tutkimustiedot kerätään ja hallitaan käyttämällä RedCap Electronic Data Capture -työkaluja, joita isännöi Aarhus -yliopistossa. [44, 45] RedCap (Research Electronics Data Capture) on turvallinen, verkkopohjainen ohjelmistoalusta, joka on suunniteltu tukemaan tutkimuksen tiedonkeruuta, tarjoamalla 1) intuitiivinen rajapinta validoidun tiedonkeruun; 2) tarkastuspolut tietojen manipuloinnin ja vientimenettelyjen seuraamiseksi; 3) automatisoidut vientimenettelyt saumattomien tietojen lataamiseksi yleisiin tilastollisiin paketteihin; ja 4) tietojen integroinnin ja yhteentoimivuuden menettelyt ulkoisen lähteen kanssa.

   Tiedot kerätään elektronisissa tapausraporttilomakkeissa (E-CRF RedCap) jokaiselle tutkimuksen osallistujalle. E-CRF on saatavilla vain tutkimukseen osallistuvalle valtuutetulle henkilöstölle. Osallistujille ilmoitetaan, että heidän tietonsa ja tuloksensa tallennetaan ja analysoidaan tietokoneeseen ja että kaikki tiedot luokitellaan ja että paikallisia tietoja koskevat lait hyväksytään.

   Sydämen CTS: n ja ehokardiografian tiedot on rekisteröity sähköisesti. CT- ja ehokardiografia DICOM-skannaustiedostot tallennetaan paikallisiin skannerin kiintolevyihin ja siirretään suoraan määriteltyyn kansioon pseudo-anonyymilomakkeessa. CT -skannauksen kuvia voidaan jakaa yrityksille, jotka tekevät analyysejä kuvista.

   Osallistujille ilmoitetaan (tietoisen suostumuksen lomakkeessa), että tietoja voidaan käyttää myös muissa tutkimusprojekteissa (nimettömissä lomakkeissa), jos terveystutkimusetiikkaa koskevat komiteat myöntävät.

   Testitulokset voidaan sisällyttää nimettömään muotoon hypoparatiareoosia käsittelevään hankkeeseen (tieteellisen etiikan komitea nro 1-10-72-169-23) ja tieteellisen etiikan komiteaa voidaan soveltaa hyväksyntää varten, että tulokset anonyymoituneessa muodossa voidaan sisällyttää muihin tuleviin lääketieteellisiin tutkimuksiin.

   Taloustiede Kokeen aloittavat hakijat. Novo Nordic -säätiö on myöntänyt taloudellista tukea, ja julkisista ja yksityisistä varoista haketaan lisätukea. Taloudellista tukea käytetään lääketieteellisen kalliiden ja henkilöstön palkan kattamiseen.

   Korvaus Osallistujat eivät saa korvauksia projektiin osallistumisesta. He voivat kuitenkin saada korvauksia kuljetuksista ja pysäköinnistä.

   Rekrytointipotilaat, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, ilmoittautuvat suullisen ja kirjallisen tietoisen suostumuksen jälkeen. Potilaat ovat tietoisia ZOL: n vaikutuksista ja mahdollisista sivuvaikutuksista. Lääkärit lähestyvät potilaita joko endokrinologian ja sisätautien laitoksella, Auh-diagnostiikkatyössään PHPT: n kanssa tai heidän nimittämisensä aikana PTX: stä Oto-Rhino-Laryngologian AUH: n osastolla. Keskustelu pidetään suljettujen ovien takana. Jos osallistuja haluaa avustajan haastattelun aikana, kokous voidaan muuttaa seuraavana päivänä. Mahdollisilla osallistujilla on jopa 2 viikkoa päättää, haluavatko he osallistua projektiin.

   Julkaisut pyrimme julkaisemaan tämän projektin tulokset - negatiiviset, positiiviset, samoin kuin epäselvät tulokset kansainvälisissä vertaisarvioiduissa lehdissä.

   Eettiset näkökohdat Osallistujille ilmoitetaan perusteellisesti projektin tavoitteesta, toteutuksesta ja mahdollisista sivuvaikutuksista sekä suullisesti että kirjallisista. Projekti on vapaaehtoisesti, ja osallistujat voivat peruuttaa suostumuksensa milloin tahansa projektin aikana. Jos osallistujat päättävät vetäytyä, se ei vaikuta heidän meneillään oleviin ja tuleviin hoitomuotoihinsa. Osallistujat ilmoittautuvat projektiin vain, jos he antavat täyden suostumuksen suullisesti ja kirjoitetussa. Zol on tunnettu lääke, jota on käytetty monien vuosien ajan osteoporoosin hoidossa. Yhden annoksen jälkeen havaitut tyypilliset sivuvaikutukset ovat usein lievää ja siirtymävaihetta. Pitkäaikaisia ​​sivuvaikutuksia ei odoteta yhden ZOL-annoksen jälkeen. Lumelääkettä (100 ml suolaliuosvettä) käytetään metodologisista syistä. Kaikille projektiin ilmoittautuneille potilaille tehdään kaikki PTX ja he saavat siksi hoitoa hyperparatyroidien hyperkalsemiaan ilman viivästyksiä.

   Jos löydämme merkkejä tuntemattomista sairauksista, mukaan lukien kriittiset sepelvaltimoiden tauti tai vakava sydämen vajaatoiminta, osallistujille tarjotaan lisätutkimuksia ja/tai hoito. Kuvapohjaiset havainnot, jotka eivät liity sydämeen, munuaiset (lukuun ottamatta lisämunuaisten rauhasia), ja selkäranka ei ole osa tutkimusta, ja tämä esitetään osallistujien tiedoissa. Aikaisemmissa tutkimuksissa yksittäisillä osallistujille diagnosoitiin keuhkosyöpä heidän osallistumisensa jälkeen seulontaan ja CT -kuvien retrospektiivinen arviointi paljasti, että syöpätauti olisi voitu havaita aikaisemmassa vaiheessa. Tämä on johtanut Tanskan potilaiden valitusviraston (tiedostonumero: 2018-3464) ja muutoksenhautakunnan (tiedostonumero 2019-6646) pääarviointiin, joka päätteli, että tutkimusta ei voida torjua kritiikkiä.

   CAC-mittaukset voivat olla hyödyllisiä CVD-riskin stratifikaation optimoimiseksi tunnistamalla diagnosoimattoman subkliinisen sairauden henkilöt, joiden tulisi saada monitekijäinen tehostettu ennaltaehkäisevä hoito, mutta myös tunnistaa todelliset matalan riskin henkilöt, joiden kalliiden lääkkeiden vähentäminen mahdollisilla sivuvaikutuksilla olisi tarkoituksenmukaista.

   Lausekkeita ei ole ilmoitettava lausekkeita

   Vakuutus Projekti kattaa Aarhus University Hospital -potilasvakuutus.