Bisfosfonato prima della paratiroidectomia nell'iperparatiroidismo primario (ZOLPHPT)

Obiettivo Il nostro obiettivo generale è un'indagine fisiologica sull'effetto del trattamento del bifosfonato rispetto al placebo al momento della paratiroidectomia (PTX) in pazienti con iperparatiroidismo primario (PHPT) su osso, reni e sistema cardiovascolare di un anno dopo l'indurimento.

Ipotesi:

Nei pazienti con PHPT e bassa densità minerale ossea areale (ABMD), trattamento al momento di PTX con acido zoledronico (ZOL) rispetto al placebo:

1. non migliora ABMD
2. non migliora la microarchitettura ossea
3. non migliora la densità minerale ossea volumetrica (VBMD)
4. non influenza i cambiamenti in BTM
5. non migliora il punteggio del calcio dell'arteria coronarica (CACS)
6. non migliora la rigidità arteriosa (velocità dell'onda di impulso [PWV])

7. non migliora il grado di calcificazioni renali o parametri urinari

   Endpoint:

   Endpoint primario:

   I. Effetti di ZOL vs. placebo al momento della paratiroidectomia sull'ABMD alla colonna lombare, un anno dopo PTX.

   Endpoint secondari:

   Ii. Effetti sull'ABMD all'avambraccio distale, al collo femorale e all'anca totale III. Effetti sulla microarchitettura misurati dalla tomografia computerizzata periferica ad alta risoluzione (HRPQCT).

   IV. Effetti sui marcatori di turnover osseo biochimico (BTM). V. Effetti su VBMD all'anca e alla colonna lombare. Vi. Effetti sui CAC. Vii. Effetti su PWV. Viii. Effetti sulle calcificazioni renali e gli analiti urinari.

   Sfondo:

   Il PHPT è un disturbo endocrino comune caratterizzato da ipercalcemia e livelli inappropriati di ormone paratiroideo (PTH). Nella maggior parte dei casi, il PHPT è causato dall'ipersecrezione di PTH da un singolo adenoma (80-90%). È una malattia cronica, che può portare a diverse complicanze come osteoporosi, calcificazioni renali, malattie cardiovascolari e sintomi neuropsichiatrici. La rimozione chirurgica della ghiandola paratiroide/-S che causa l'ipersecrezione di PTH è l'unica cura definitiva per PHPT. È una malattia che colpisce principalmente le donne con un rapporto di 3: 4 nella fascia di età 40-70 anni. [1] Anche se molti pazienti sono asintomatici fino a un terzo dei pazienti hanno l'osteoporosi al momento della diagnosi. [2] L'ipersecrezione di PTH influisce sull'osso causando un aumento dei marker di turnover ossei (BTM), una diminuzione della BMD e un aumentato rischio di fratture. [3-11] PTX di successo normalizza l'omeostasi del calcio e aumenta la BMD di un anno dopo l'intervento chirurgico sia nella colonna lombare che nell'anca totale, mentre l'aumento della BMD all'avambraccio distale è minore. [10, 12] Di conseguenza, in Danimarca, i pazienti con PHPT e osteoporosi sono spesso trattati solo con PTX e "attesa attesa" è impiegata per quanto riguarda la BMD. Se l'osteoporosi è sostenuta un anno dopo l'intervento chirurgico (in genere con un bisfosfonato), allora è iniziato. Ad oggi, sono disponibili dati limitati sull'effetto dei bifosfonati se somministrati al momento di PTX. [13, 14] Uno studio retrospettivo che confrontava 24 pazienti PHPT trattati con PTX da soli a 26 pazienti PHPT trattati con bisfosfonati e PTX non ha riscontrato effetti benefici sulla BMD di aggiunta di bisfosfonato a PTX. [13] In un altro studio retrospettivo, tuttavia, il co-trattamento con il bifosfonato prima del PTX in pazienti con PHPT e osteoporosi è stato associato a una riduzione del rischio di frattura, mentre l'aggiunta di bisfosfonati dopo PTX non ha ridotto il rischio di frattura. [15] Al contrario, un RCT nei pazienti con PHPT che confronta il trattamento con ZOL 1-3 mesi dopo PTX con il solo PTX e ha riscontrato un aumento significativamente più elevato della BMD nella colonna lombare e del collo femorale nel gruppo trattati con ZOL. All'anca totale, tuttavia, la BMD è aumentata di più nel gruppo che ha ricevuto solo PTX. [16] Presi insieme gli studi finora hanno mostrato risultati contrastanti. Inoltre, poiché la colonna lombare e il collo femorale sono siti relativamente ricchi di osso trabecolare con un ritorno a turno più elevato, mentre l'osso corticale è più prominente all'anca totale, gli effetti dei bisfosfonati e PTX possono differire in base al sito osseo. Pertanto, non è chiaro se il trattamento con bisfosfonato al momento di PTX rafforza l'osso o compromette il recupero naturale dell'osso durante il primo anno dopo PTX. Solo pochissimi studi hanno affrontato questo problema. Fino a un terzo dei pazienti con PHPT viene diagnosticata l'osteoporosi, è essenziale chiarire quale approccio terapeutico è ottimale per il recupero dell'osso in questo gruppo di pazienti. Per chiarire l'effetto bisfosfonato sul metabolismo osseo al momento di PTX eseguiamo uno studio meccanicistico nei pazienti con PHPT e osteopenia o osteoporosi per studiare gli effetti farmacodinamici sull'osso prima del PTX.

   Numerosi studi hanno riportato un aumento della mortalità rispetto alla popolazione generale nei pazienti con PHPT classico con livelli di calcio ionizzati da moderati a gravemente elevati, mentre gli studi con particolare attenzione al lieve PHPT non hanno riscontrato una maggiore mortalità. [17, 18] La morte complessiva è stata segnalata da malattie cardiovascolari (CVD) e malignità. [17-19] ZOL è un farmaco ben noto usato per decenni per trattare l'osteoporosi e la malattia ossea legata alla neoplasie. Tuttavia, sono stati discussi possibili effetti positivi come la ridotta mortalità ed eventi cardiovascolari di ZOL utilizzati [20] In uno studio RCT di Reid et al. [21] Studiando gli effetti dell'infusione di ZOL ogni 18 mesi sulla BMD nelle donne in postmenopausa, hanno osservato un tasso inferiore di infarto miocardico e esiti cardiovascolari compositi (definisce come infarto miocardico, necessitano di rivascolarizzazione coronarica, ictus o morto improvviso) ma non ictus nel gruppo che riceve Zol rispetto alsebo. Al contrario, le meta-analisi che guardano alla sicurezza cardiovascolare di ZOL, non hanno riscontrato effetti benefici sui principali eventi cardiovascolari con ZOL utilizzato, tuttavia, in una meta-analisi è stato osservato un aumentato rischio di fibrillazione arteriosa. [22, 23] In un ampio studio di coorte dalla Danimarca e dalla Svezia che studiava la sicurezza di ZOL contro il bifosfonato orale ha anche osservato un rischio più elevato di fibrillazione atriale, altre aritmie e insufficienza cardiaca rispetto agli individui non trattati mentre la mortalità cardiovascolare tra gli utenti di Zol era più bassa. [24] Studi che studiano gli effetti di ZOL sugli esiti cardiovascolari sono tutti realizzati nella popolazione con osteoporosi o in pazienti con BMD basso. Tuttavia, nessuno ha studiato l'effetto ZOLS sugli indici cardiovascolari in pazienti con PHPT. Il punteggio del calcio dell'arteria coronarica (CACS) e la velocità dell'onda di impulso (PWV) sono forti predittori di CVD in individui sani. [25, 26] Solo pochi studi hanno studiato i CAC nei pazienti PHPT. Uno studio trasversale su 130 pazienti PHPT rispetto a una coorte di soggetti di controllo basati sulla popolazione ha trovato un CACS positivo più positivo nei pazienti PHPT rispetto ai controlli. [27] Tuttavia, un altro studio trasversale di soli 20 pazienti PHPT non ha riscontrato un aumento dei CAC rispetto ai controlli sani. [28] La rigidità arteriosa centrale misurata come PWV è stata stabilita come predittore di eventi cardiovascolari e mortalità per tutte le cause nella popolazione di mezza età e anziana. [26] Alcuni studi prospettici hanno riportato una maggiore rigidità arteriosa nei pazienti con PHPT rispetto all'individuo sano e una riduzione della rigidità arteriosa dopo PTX. [29-31] Uno studio RCT che studia l'effetto a breve termine di PTX sulla rigidità arteriosa ha osservato una riduzione significativa del PWV 3 mesi dopo PTX in PHPT con ipercalcemia a grave moderato. [32] Poiché i pazienti con PHPT hanno aumentato la mortalità CVD è di grande interesse studiato se l'infusione di ZOL in PHPT può avere un effetto proattivo sul sistema cardiovascolare e effetti benefici sull'architettura ossea.

   Le calcificazioni renali sono comuni in PHPT e in molti studi la prevalenza è determinata per circa il 20-25%. [33-36] Tuttavia, gli effetti di PTX sulla remissione sulle calcificazioni renali sono più scarsi. Il rischio di nefrolitiasi diminuisce a seguito di PTX, sebbene il rischio rimanga aumentato rispetto alla popolazione generale. [37-39] L'ipercalciuria è importante per lo sviluppo di calcificazioni, tuttavia non spiega completamente l'aumento del rischio di pietra. [33, 38, 40-42] Altri fattori metabolici nelle urine possono svolgere un ruolo nell'aumento del rischio di calcificazioni renali. [40, 42] Uno studio con 51 pazienti PHPT ha trovato la normalizzazione dell'escrezione del calcio urinario a seguito di PTX ma non su tutti gli altri parametri metabolici urinari. [43] Poiché solo pochi studi hanno valutato l'effetto di PTX sui parametri urinari e le calcificazioni renali di un anno dopo l'intervento chirurgico, vogliamo valutare un profilo urinario metabolico e un CT-scan di reni e tratti urinari in PHPT con calcificazioni renali rispetto al PHPT senza calcificazioni ed effetti di PTX, nonché ai potenziali effetti del trattamento con ZOL.

   Metodi

   Progetto:

   Uno studio randomizzato e doppio in doppio cieco controllato con placebo

   Flusso del paziente:

   I pazienti riferiti all'ospedale universitario di Aarhus (AUH) per PTX a causa del PHPT saranno inclusi in modo prospettico. Miriamo a includere 140 pazienti con PHPT - 70 pazienti in ciascun gruppo. I pazienti saranno arruolati consecutivamente fino al raggiungimento del numero di partecipanti richiesto. Il periodo di iscrizione sarà di circa 1 anni. I partecipanti iscritti saranno randomizzati al gruppo di intervento o placebo e riceveranno ZOL o placebo (acqua salina) 2-4 settimane prima di PTX. I partecipanti iscritti verranno esaminati come dettagliato di seguito (Tabella 1). I partecipanti che non hanno archiviato la normocalcemia a seguito di PTX potrebbero non dover continuare la loro partecipazione allo studio dopo il PTX (senza successo). Un anno dopo l'intervento chirurgico si terrà una visita di controllo per tutti i partecipanti. I partecipanti finiscono lo studio alla visita di follow-up di 12 mesi dopo PTX. I partecipanti saranno esclusi dallo studio se hanno un calcio ionizzato> 1,35 mmol/L misurato al giorno 28.

   Intervento:

   ZOL 4 mg vs. placebo (acqua salina da 100 ml) come singola infusione per via endovenosa (IV). I partecipanti riceveranno acqua ZOL o salina presso la clinica ambulatoriale dell'endocrinologia, Aarhus University Hospital circa due-quattro settimane prima di PTX (linea di base).

   Secondo lo standard di cura in ospedale, a tutti i pazienti verrà raccomandato un integratore orale giornaliero con 800 mg di calcio elementare in combinazione con 38 microgrammi di colecalciferol dopo PTX.

   Double Blinding: un'infermiera senza associazione al progetto mascherà sia l'acqua Zol che la soluzione salina prima della randomizzazione con sacchi non trasparenti in modo che sia i pazienti che gli investigatori nello studio siano accecati dal contenuto delle borse per infusione. Al momento dell'inclusione, i partecipanti verranno randomizzati (doppiamente accecato) a ricevere ZOL o placebo (salino) 2-4 settimane prima di PTX. L'acqua di Zol e salina sarà amministrata come IV. infusione per 15 minuti da un'infermiera di studio senza altra relazione con lo studio. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un algoritmo di computer. Complessivamente, i partecipanti saranno stratificati in base al genere e al calcio ionizzato ≤ o ≥ 1,45 mmol/L in 2 gruppi di dimensioni approssimativamente equamente. Uno dei gruppi avrà anche BTM eseguito al giorno 14 e alla settimana 8, 16 e 24 (Tabella 1). ogni gruppo.

   Cartelle cliniche complessive:

   ZOL e placebo (acqua salina) sono forniti dalla farmacia dell'ospedale e consegnati al sito di indagine. Documenteremo e conserveremo una registrazione di farmaci sperimentali consegnati al sito con le seguenti informazioni: nome, forza, importo ricevuto, data di ricezione, numero di lotti, data di scadenza, quantità di farmaco sperimentale sul sito di indagine, data e iniziali sulla persona che ha aggiornato i registri del farmaco sperimentale consegnato. La nota di consegna dalla farmacia può essere utilizzata come documentazione a condizione che contenga le informazioni di cui sopra e verrà firmata al momento della ricevuta.

   Cartelle cliniche individuali:

   Le cartelle cliniche per ciascun partecipante verranno eseguite accuratamente. Verrà utilizzato un documento separato per le singole cartelle cliniche per ottenere accecamento. Prima che il farmaco sperimentale venga consegnato all'investigatore, una seconda persona senza associazione al progetto controllerà che è il farmaco sperimentale corretto consegnato all'investigatore secondo la randomizzazione. Le cartelle cliniche conterranno le seguenti informazioni: ID pazienti, nome, forza e quantità del farmaco sperimentale, numero di lotti, data di scadenza, quantità di farmaco consegnata e somministrata, data e iniziali di persone consegnate e somministrato il farmaco, quantità di farmaco sperimentale restituito, data e iniziale della persona che riceve un farmaco sperimentale restituito.

   Scontrollo:

   L'investigatore ha la responsabilità e la possibilità di sconfiggere i partecipanti in caso di emergenza.

   Misurazioni:

   Gli ABMD sono misurati mediante scansioni di tomografia computerizzata periferica (HRPQCT) di assorbtiometria a doppia energia (DXA) e tomografia periferica ad alta risoluzione (HRPQCT) al basale e fine dello studio. La densità minerale ossea volumetrica viene misurata mediante valutazione ossea inclusa nella scansione CT cardiaca (vedi sotto). La biochimica comprende teste sanguigne dei livelli plasmatici di PTH, metaboliti di vitamina D (inclusi 25-idrossivitamina D [25 (OH) D] e calcitriolo [1,25 (OH) 2D]), Calcio totale e ionizzato (ca2+), fosfato, magniio, albumina, sodio, potassio, cretinine stimate di glomerina). La cistatina C (CYSC), il aldosterone, la renina, l'angiotensina 2, l'arginina vasopressina, l'insulina, il glucosio, l'HBA1C gliciato, il colesterolo totale, la lipoproteina a bassa densità (LDL), la lipoproteina ad alta densità (HDL) e i trigliceridi.

   At some time points blood is also analyzed in terms of a "BTM package" which includes analyses for C-terminal telopeptide of type I collagen [CTX], N-terminal propeptide of type I procollagen [PINP], bone specific alkaline phosphatase [BSAP]), and fibroblast growth factor 23 [FGF-23] as well as analyses of plasma Ca2+ and creatinina. In circa la metà dei partecipanti (che accettano misurazioni BTM estese), anche il BTM viene misurato dopo 2 settimane e dopo circa 2, 4 e 6 mesi (Tabella 1).

   Nelle urine di 24 ore, viene misurato il volume e l'urina viene analizzata per l'escrezione di calcio, fosfato, sodio, potassio, magnesio, ossalato, acido urico e citrato.

   Alcune analisi vengono eseguite in lotti per i quali i campioni saranno congelati in una biobanca di ricerca e non analizzati prima che siano stati raccolti tutti i campioni che includono PTH, metaboliti di vitamina D, BTM, insulina, aldosterone, renina, angiotensina 2, arginina vasopressina e CYSC e citrati urinari.

   La CT-Scan cardiaca viene eseguita presso il Dipartimento di Cardiologia presso l'ospedale regionale di Gødstrup e includerà il cuore, il rene e il femore prossimale. Un'ecografia cardiaca (eco) verrà eseguita insieme al CT-Scan. Un EGFR ≥ 35 ml/min deve essere misurato entro tre mesi prima della scansione. Altrimenti, un campione di sangue verrà eseguito prima della scansione o del giorno. Dal CT cardiaco, l'onere della placca dell'arteria coronarica sarà misurato come punteggio CAC. Inoltre, il CT-Scan fornirà dati su VBMD nella colonna lombare e all'anca, fratture di compressione vertebrale e calcificazioni renali.

   Tonometria: il sistema di sfidmocor (XCEL; Atcor Medical, Sydney, NSW, Australia) è un esame ecografico utilizzato per valutare la rigidità arteriosa e l'analisi delle onde di impulso (PWA). Per le misurazioni di PWV, verrà posizionato un bracciale femorale gonfiato sulla coscia di destra combinata con la tonometria dell'applanazione carotide.

   Questionari:

   I questionari: la valutazione paratiroideo del punteggio dei sintomi (PAS) e l'iperparatiroidismo primario la qualità della vita relativa alla salute (PHPQOL) sarà distribuita al basale e al follow-up di 12 mesi. Inoltre, tutti i partecipanti riceveranno un questionario su possibili effetti collaterali in infusione di 1 settimana e un mese dopo aver ricevuto ZOL o placebo (allegato 1).

   Statistiche supponendo un BMD medio di 0,9 g/cm2 alla colonna lombare e in ogni gruppo sono necessarie differenze stimate del 2% nella BMD tra i gruppi un anno dopo l'intervento (livello significativo 5%, 90% di potenza, SDDIFF 0,03 g/cm2) 59 partecipanti. Ai conti per gli abbandoni 70 partecipanti saranno inclusi in ciascun gruppo. I grafici QQ verranno utilizzati per verificare la normalità. La differenza tra i due gruppi verrà valutata utilizzando un test T accoppiato o un test U di Mann-Whitney a seconda della distribuzione per le variabili continue. Useremo l'intenzione di trattare l'analisi, compresi tutti i partecipanti randomizzati con un PTX di successo (ovvero l'analisi sarà limitata ai partecipanti che archiviano la normocalcemia dopo l'intervento chirurgico).

   Popolazione Lo studio viene condotto in pazienti adulti con diagnosi di PHPT in cui è pianificato un PTX.

   Criteri di inclusione:

   1. Femmine o maschi postmenopausali> 50 anni
   2. Una diagnosi di ipercalcemia iperparatiroideta dovuta a sporadico PHPT riferito a PTX
   3. ABMD T -Score ≤ -1 all'anca totale, al collo femorale o alla colonna lombare
   4. 25-idrossivitamina D ≥ 50 nmol/L prima della randomizzazione
   5. Volontà di subire PTX

   Criteri di esclusione:

   1. Etologia familiare conosciuta o sospetta (ad es. Men1 o 2)
   2. Tasso di filtrazione glomerulare stimato <35 ml/min
   3. Allergia conosciuta ai bisfosfonati
   4. Pianificato o recente (negli ultimi 3 mesi) le principali procedure dentali (ad es. Chirurgia della mascella o estrazione dei denti)
   5. Disturbi cronici o acuti (ad es. Artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, cancro) o farmaci precedenti (ad es. Litio, glucocorticoidi nell'ultimo anno, il trattamento anabolico anabolico o osseo negli ultimi 3 anni) noto per influenzare il metabolismo osseo.

   Effetti collaterali

   1. L'intervento ZOL è un farmaco ben noto che è stato usato per molti anni nel trattamento dell'osteoporosi e di altre malattie ossee metaboliche. È ben tollerato. Tuttavia, ci sono alcuni effetti collaterali noti. Alcuni partecipanti possono provare febbre e dolore muscolare dopo l'infusione di ZOL (sintomi simili all'influenza). Gli effetti collaterali sono benigni, durano solo pochi giorni e il disagio può essere ridotto dalla somministrazione di paracetamolo. Inoltre, alcuni partecipanti possono provare dolori articolari che spesso scompaiono di nuovo dopo settimane. L'allergia al bifosfonato è un effetto collaterale molto raro e insolito. Non si prevede che l'acido Zol come una singola infusione non abbia effetti collaterali a lungo termine. Inoltre, non si prevede che l'infusione di 100 ml di acqua salina non abbia effetti collaterali a breve o lungo termine.
   2. Altri effetti collaterali durante il progetto, verranno disegnati meno di 300 ml di sangue pieno e non dovrebbero dare spiacevolezza per i partecipanti. Inoltre, per infondere acqua zolo o soluzione salina un i.v. è necessario l'accesso. Tuttavia, alcuni potrebbero trovare scomodo fare un esame del sangue e un I.V. Accesso stabilito. Esiste solo un rischio minimo di infezione nei siti di iniezione.

   La TC cardiaca è implementata nel lavoro clinico quotidiano e per valutare la possibile stenosi coronarica include una sequenza potenziata dal contrasto con un agente di iodio. La funzione renale dei partecipanti viene valutata con un campione di sangue prima della scansione (E-GFR ≥ 35 ml/min/1,73 M3) per motivi di sicurezza. Inoltre, in casi molto rari, i partecipanti sviluppano una reazione allergica al contrasto di iodio e quindi ai partecipanti viene chiesto di precedenti reazioni allergiche allo iodio prima della TAC. Inoltre, un medico sarà presente durante la TAC.

   I betablockers (atenololo somministrati per via orale 30 minuti-2 ore prima della scansione o del metoprololo somministrato per via endovenosa durante la scansione) o Ivabradina (somministrata per via orale per via orale 30 min-2 ore prima della scansione) vengono utilizzati per abbassare la frequenza cardiaca durante la CT cardiaca. Allo stesso modo, un vasodilatatore (nitroglicerina) viene somministrato supremo immediatamente prima della scansione. Entrambi i betablockers, i Ivabradine e la nitro-glicerina vengono somministrati per ridurre le dosi di radiazioni e migliorare la qualità dell'immagine. Questa procedura standard viene utilizzata anche in un ambiente clinico ed è considerata sicura. I potenziali effetti collaterali sono la nausea, il mal di testa, le vertigini, il dolore addominale o l'ostpazione e sono considerati minimi e a breve termine. Un medico con esperienza nella TC cardiaca valuterà le scansioni per la malattia cardiaca critica (definita come una stenosi> 50% nell'arteria coronarica principale sinistra (angiografia CT) o frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 30% per eco).

   Ogni CT-Scan causerà una radiazione di 10,0 msv che corrisponde a 3 anni di radiazioni di fondo. Le scansioni DXA e HRPQCT sono senza disagio per i pazienti. Ad ogni paziente DXA-Scan riceve una dose di radiazione totale di 0,2 msv massima che corrisponde a 30 giorni di radiazione di fondo. Ad ogni scansione HRPQCT, un paziente riceve una dose di radiazione totale di 0,003 msv ​​massima che corrisponde a meno di un giorno di radiazione di fondo.

   Di conseguenza, al basale ogni paziente riceverà una dose totale leggermente superiore a 10,2 msv corrispondente a 3,1 anni di radiazioni di fondo. Man mano che gli esami vengono ripetuti dopo un anno, la radiazione totale corrisponderà a 6,2 anni di radiazioni di fondo e aumenterà il rischio di morire dal cancro dal 25,0% al 25,1%. Tuttavia, il rischio reale è probabilmente inferiore, poiché questo studio viene condotto in una popolazione anziana (tutti> 50 anni di età) con un'età media stimata di 64 anni. [32] Poiché l'indagine fornirà informazioni importanti sul fatto che la chirurgia debba essere incoraggiata in questa popolazione di pazienti e la presenza di potenziali comorbidità debilitanti che richiedono attenzione e ulteriori trattamenti, questo rischio è considerato ragionevole e riteniamo che i potenziali guadagni di questo studio superano i rischi.

   La tonometria e l'eco sono procedure non invasive usando gli ultrasuoni e nessun danno diretto o disagio è causato ai partecipanti.

   La gestione degli incidenti e del riepilogo del prodotto per effetti collaterali per ZOL verrà utilizzato come documento di riferimento in caso di effetti collaterali. Tutti gli eventi avversi (sospetti o insospettati) saranno documentati nei moduli del caso di clice (CRF) e gestiti in conformità con la pratica generale dell'ospedale. La registrazione di incidenti e effetti collaterali inizia dall'inizio del farmaco sperimentale per ciascun partecipante e termina all'ultima visita di controllo di 12 mesi dopo l'intervento chirurgico. I partecipanti saranno quindi seguiti per circa 12-13 mesi dopo la somministrazione del farmaco sperimentale (che viene somministrato 2-4 settimane prima dell'intervento).

   Definizione in Secondo l'avviso per gli studi clinici sono:

   • Incidente: qualsiasi incidente avverso in un paziente o un partecipante a una sperimentazione clinica dopo il trattamento con un prodotto medico senza esserci necessariamente una connessione tra questo trattamento e l'incidente avverso.
   • Effetto collaterale: qualsiasi reazione dannosa e indesiderata a un farmaco investigativo indipendentemente dalla dose. Un effetto collaterale incompatibile con le informazioni sul prodotto.
   • Seriamente incidenti e effetti collaterali: un effetto incidente o collaterale che, indipendentemente dalla dose, si traduce nella morte, è pericoloso per la vita, comporta il ricovero in ospedale o il prolungamento della degenza ospedaliera, il che si traduce in disabilità significativa o permanente o porta a un'anomalia o deformità congenita.

   È l'investigatore che ha la responsabilità di indagare e valutare incidenze segnalate e valutare se queste incidenze sono reazioni avverse (AR) o eventi avversi (SAR). Entro 24 ore l'investigatore deve segnalare tutte le incidenze/effetti collaterali gravi allo sponsor.

   Lo sponsor riferirà immediatamente all'eudravigilanza in caso di sospette reazioni avverse gravi impreviste (SUSAR). Lo sponsor deve garantire che tutti i Susar che sono letali o mortali/i risultati in morti siano registrati e segnalati a Eudravigilanza il più presto possibile e non oltre 7 giorni dopo la registrazione della Susar. Tutti gli altri Susar devono essere segnalati a Eudravigilance entro e non oltre 15 giorni dopo la registrazione del Susar. È lo sponsor che valuta se è previsto un effetto seriamente incidenza/collaterale o nessuno previsto in base al curriculum del prodotto e quindi un SUSAR o un effetto seriamente incidenza/collaborazione. Le SUSAR saranno riportate elettronicamente al database SUSAR (modulo di sperimentazione clinica EUDRAVIGLIATURA E2B) usando la forma elettronica.

   Una volta all'anno durante il periodo di prova, lo sponsor deve preparare un elenco di tutti gli eventi avversi sospetti gravi (SAR) che si sono verificati durante il periodo di prova e un rapporto sulla sicurezza dei partecipanti. L'elenco e le relazioni saranno presentati alle autorità competenti, vale a dire il sistema informativo sulla sperimentazione clinica dell'UE (CTIS) e i comitati della regione della Danimarca centrale sull'etica della ricerca sulla salute.

   Fine del processo:

   I risultati del processo saranno riportati in EUDRACT il più presto possibile e non oltre un anno dopo la fine del processo.

   RICERCA BIOBANK SOLO SANGUE E URINE Vengono raccolte. Circa 300 ml di sangue completo saranno tratti dai partecipanti durante l'anno di prova che verrà utilizzato per analisi biochimiche. Il materiale biologico raccolto sarà immagazzinato in una biobanca di ricerca, sotto la premessa del consenso scritto da parte del partecipante. I campioni di sangue vengono raccolti utilizzando metodi standard e memorizzati in un congelatore (-20/-80c). L'analisi verrà condotta alla fine dello studio presso il Dipartimento di Biochimica, Aarhus University Hospital. Alla fine del progetto il materiale biologico eccessivo verrà trasferito su una biobanca per la ricerca futura. In generale richiederà un nuovo consenso se in futuro viene utilizzato materiale biologico eccessivo per altre ricerche. Inoltre, saranno riportate nuove ricerche su materiale biologico eccessivo ai comitati della regione della Danimarca centrale sull'etica della ricerca sulla salute.

   Dati clinici Le seguenti informazioni saranno divulgate dalla tabella medica al progetto di ricerca: demografia dei pazienti, comorbilità, uso di farmaci, storia del fumo e uso di alcol, indicazioni per chirurgia, storia di frattura, risultati di scansione DXA, raggi X della colonna vertebrale e scansioni CT; P-PTH, P-ionizzato e totale di calcio, p-fosfato, p-magnesio, p-alcalina fosfatasi, p-albumina, p-creatinina, tasso di filtrazione glomerulare stimata (EGFR), 1,25-diidroxyvitamin-D e 25-idrossivitamin-D. Queste informazioni verranno utilizzate per convalidare la diagnosi e le possibili complicanze dopo PHPT.

   Informazioni personali e gestione dei dati:

   Lo studio è condotto secondo la dichiarazione di Helsinki e la legge sulla salute danese. Il GDPR sarà rispettato. Il progetto sarà approvato dai comitati della Regione della Danimarca centrale sull'etica della ricerca sulla salute e lo studio sarà registrato nel registro ISRCTN e nell'Università di Aarhus "Fortegnelsen" (Agenzia per la protezione dei dati) prima di iniziare il progetto.

   I dati di studio vengono raccolti e gestiti utilizzando strumenti di acquisizione di dati elettronici RedCap ospitati all'Università di Aarhus. [44, 45] RedCap (Research Electronics Data Capture) è una piattaforma software sicura basata sul Web progettata per supportare l'acquisizione di dati per studi di ricerca, fornendo 1) un'interfaccia intuitiva per l'acquisizione dei dati validati; 2) percorsi di audit per il monitoraggio delle procedure di manipolazione e esportazione dei dati; 3) procedure di esportazione automatizzate per download di dati senza soluzione di continuità a pacchetti statistici comuni; e 4) procedure per l'integrazione dei dati e l'interoperabilità con la fonte esterna.

   I dati verranno raccolti nei moduli di casi elettronici (E-CRF da RedCap) per ciascun partecipante allo studio. L'E-CRF è accessibile solo al personale autorizzato coinvolto nello studio. I partecipanti inclusi saranno informati che i loro dati e risultati saranno archiviati e analizzati in un computer e che tutte le informazioni sono classificate e che le leggi locali riguardanti i dati sono sostenute.

   I dati dei CT cardiaci e dell'ecocardiografia sono registrati elettronicamente. I file di scansione DICOM CT ed ecocardiografia verranno archiviati su dischi rigidi dello scanner locali e trasferiti direttamente in una cartella specificata in una forma anonimizzata con pseudo. Le immagini della TAC possono essere condivise con le aziende, che eseguiranno analisi sulle immagini.

   I partecipanti vengono notificati (nel modulo di consenso informato) che i dati possono anche essere utilizzati (in forme anonime) in altri progetti di ricerca, se concesso l'indennità da parte dei Comitati sull'etica della ricerca sulla salute.

   I risultati del test possono essere inclusi in forma anonima nel progetto sull'ipoparatiroidismo (approvato dal Comitato etico scientifico n. 1-10-72-169-23) e il comitato etico scientifico può essere applicato per l'approvazione che i risultati in forma anonima possono essere inclusi in altri futuri studi medici.

   Economia Il processo è avviato dai candidati. Il sostegno finanziario è stato concesso dalla Novo Nordic Foundation e il supporto aggiuntivo sarà richiesto da fondi pubblici e privati. Il supporto finanziario verrà utilizzato per coprire costosi medici e remunerazione del personale.

   Compensazione I partecipanti non riceveranno alcun compenso per la partecipazione al progetto. Tuttavia, possono ricevere un rimborso per il trasporto e il parcheggio.

   I pazienti di reclutamento che soddisfano i criteri di inclusione saranno arruolati dopo il consenso informato orale e scritto. I pazienti saranno accuratamente informati sugli effetti e sui possibili effetti collaterali di ZOL. I pazienti saranno contattati dai medici presso il Dipartimento di Endocrinologia e Medicina interna, AUH durante il loro lavoro diagnostico per PHPT o durante la loro nomina su PTX presso il Dipartimento di Oto-Rhino-Laryngology, AUH. La conversazione si terrà a porte chiuse. Se un partecipante desidera un assistente durante l'intervista, l'incontro può essere riprogrammato in un giorno seguente. I possibili partecipanti hanno fino a 2 settimane per decidere se vogliono partecipare al progetto.

   Pubblicazioni mireremo a pubblicare i risultati di questo progetto: risultati negativi, positivi e inconcludenti in riviste internazionali di revisione tra pari.

   Aspetti etici I partecipanti saranno accuratamente informati sull'obiettivo, l'esecuzione e i possibili effetti collaterali del progetto sia per via orale che scritti. Il progetto è volontariamente e i partecipanti possono ritirare il loro consenso in qualsiasi momento durante il progetto. Se i partecipanti decidono di ritirarsi, non influenzerà i loro trattamenti in corso e futuri. I partecipanti saranno iscritti al progetto solo se danno il pieno consenso per via orale e scritti. ZOL è un farmaco ben noto che è stato usato per molti anni in trattamento dell'osteoporosi. Gli effetti collaterali tipici osservati dopo una singola dose sono spesso lievi e transitori. Non sono previsti effetti collaterali a lungo termine dopo una singola dose di ZOL. Il placebo (100 ml di acqua salina) viene utilizzato nel progetto di ragioni metodologiche. Tutti i pazienti arruolati nel progetto subiranno tutti PTX e quindi riceveranno cure per la loro ipercalcemia iperparatiroide senza ritardi.

   Se troviamo segni di malattie sconosciute tra cui la malattia coronarica critica o l'insufficienza cardiaca grave, ai partecipanti verranno offerti ulteriori indagini e/o cure. I risultati basati sull'immagine non correlati al cuore, ai reni (esclusi le ghiandole surrenali) e la colonna vertebrale non faranno parte dello studio, e questo sarà indicato nelle informazioni sui partecipanti. In studi precedenti, ai singoli partecipanti è stato diagnosticato un cancro al polmone dopo la loro partecipazione allo screening e una valutazione retrospettiva delle immagini CT ha rivelato che la malattia del cancro avrebbe potuto essere osservata in una fase precedente. Ciò ha portato a una valutazione principale presso l'Agenzia danese per i reclami dei pazienti (numero di file: 2018-3464) e il Board of Appeal (numero di file 2019-6646), che hanno entrambi concluso che nessuna critica potrebbe essere detenuta contro lo studio.

   Le misurazioni del CAC possono essere utili per ottimizzare la stratificazione del rischio CVD identificando le persone con malattia subclinica non diagnosticata, che dovrebbero ricevere un trattamento preventivo intensificato multifattoriale, ma anche per identificare le persone a basso rischio in cui la riduzione di costosi farmaci con potenziali effetti collaterali sarebbe appropriata.

   Clausole non ci sono clausole per informare

   Assicurazione Il progetto è coperto dall'assicurazione per i pazienti dell'ospedale universitario di Aarhus.