Bisfosfonato antes da paratireoidectomia no hiperparatireoidismo primário (ZOLPHPT)

AIM Nosso objetivo geral é uma investigação fisiológica do efeito do tratamento com bisfosfonato versus placebo no momento da paratireoidectomia (PTX) em pacientes com hiperparatireoidismo primário (PHPT) no osso, rim e no sistema cardiovascular um ano após a cirurgia.

Hipótese:

Em pacientes com PHPT e baixa densidade mineral óssea de areal (ABMD), o tratamento no momento do PTX com ácido zoledrônico (ZOL) em comparação com o placebo:

1. não melhora o ABMD
2. não melhora a microarquitetura óssea
3. não melhora a densidade mineral óssea volumétrica (VBMD)
4. não influencia as mudanças no BTM
5. não melhora a pontuação de cálcio da artéria coronária (CACS)
6. não melhora a rigidez arterial (velocidade da onda de pulso [PWV])

7. não melhora o grau de calcificações renais ou parâmetros urinários

   Terminais:

   Endpoint primário:

   I. Efeitos do Zol vs. Placebo no momento da paratireoidectomia na ABMD na coluna lombar, um ano após o PTX.

   Terminais secundários:

   Ii. Efeitos na ABMD no antebraço distal, pescoço femoral e HIP total III. Efeitos na microarquitetura medidos por tomografia computadorizada periférica de alta resolução (HRPQCT).

   4. Efeitos nos marcadores de rotatividade óssea bioquímica (BTM). V. Efeitos no VBMD na coluna vertebral e lombar. Vi. Efeitos nos CACs. Vii. Efeitos no PWV. Viii. Efeitos nas calcificações renais e nos analitos urinários.

   Fundo:

   O PHPT é um distúrbio endócrino comum caracterizado por hipercalcemia e níveis inadequadamente altos do hormônio da paratireóide (PTH). Na maioria dos casos, o PHPT é causado pela hipersecreção de PTH de um único adenoma (80-90%). É uma doença crônica, que pode levar a várias complicações, como osteoporose, calcificações renais, doenças cardiovasculares e sintomas neuropsiquiátricos. A remoção cirúrgica da glândula paratireóide/-s, causando a hipersecreção de PTH, é a única cura definitiva para o PHPT. É uma doença que afeta principalmente mulheres com uma proporção de 3: 4 na faixa etária de 40 a 70 anos. [1] Embora muitos pacientes sejam assintomáticos até um terço dos pacientes tendo osteoporose no momento do diagnóstico. [2] A hipersecreção de PTH afeta os ossos, causando um aumento nos marcadores de rotatividade óssea (BTM), uma diminuição na DMO e um risco aumentado de fraturas. [3-11] O PTX bem-sucedido normaliza a homeostase do cálcio e aumenta a DMO após a cirurgia na coluna lombar e no quadril total, enquanto o aumento da DMO no antebraço distal é menor. [10, 12] Consequentemente, na Dinamarca, pacientes com PHPT e osteoporose são mais frequentemente tratados com apenas PTX e a "espera atento" é empregada em relação à DMO. Se a osteoporose for sustentada um ano após o tratamento da cirurgia (normalmente com um bisfosfonato) é, então iniciado. Até o momento, estão disponíveis dados limitados sobre o efeito dos bisfosfonatos se administrados no momento do PTX. [13, 14] Um estudo retrospectivo comparando 24 pacientes com PHPT tratados com PTX sozinho com 26 pacientes com PHPT tratados com bisfosfonatos e PTX não encontraram efeitos benéficos na DMO de adicionar bisfosfonato ao PTX. [13] Em outro estudo retrospectivo, no entanto, o co-tratamento com bisfosfonato antes do PTX em pacientes com PHPT e osteoporose foi associado a uma diminuição do risco de fratura, enquanto a adição de bisfosfonatos após o PTX não reduziu o risco de fratura. [15] Por outro lado, um ECR em pacientes com PHPT comparando o tratamento com Zol 1-3 meses após o PTX com PTX sozinho e encontrou um aumento significativamente maior na DMO na coluna lombar e no pescoço femoral no grupo tratado com Zol. No quadril total, no entanto, a DMO aumentou mais no grupo que só recebeu PTX. [16] Tomaram os estudos até agora mostraram resultados conflitantes. Além disso, como a coluna lombar e o pescoço femoral são locais relativamente ricos em osso trabecular com maior reviravolta, enquanto o osso cortical é mais proeminente no quadril total, os efeitos dos bisfosfonatos e PTX podem diferir de acordo com o local ósseo. Portanto, não está claro se o tratamento com bisfosfonato no momento do PTX fortalece o osso ou prejudica a recuperação natural do osso durante o primeiro ano após o PTX. Apenas muito poucos estudos abordaram esse problema. Como um terço dos pacientes com PHPT são diagnosticados com osteoporose, é essencial esclarecer qual abordagem de tratamento é ideal para a recuperação do osso nesse grupo de pacientes. Para esclarecer os bisfosfonatos, efeito no metabolismo ósseo na época do PTX, realizamos um estudo mecanicista em pacientes com PHPT e osteopenia ou osteoporose para estudar os efeitos farmacodinâmicos no osso antes do PTX.

   Vários estudos relataram um aumento da mortalidade em comparação com a população em geral em pacientes com PHPT clássico com níveis ionizados de cálcio moderado a gravemente elevado, enquanto estudos com foco no PHPT leve não encontraram maior mortalidade. [17, 18] A morte geral foi relatada por doenças cardiovasculares (DCV) e malignidade. [17-19] O ZOL é um medicamento bem conhecido usado por décadas para tratar a osteoporose e doença óssea relacionada à malignidade. No entanto, possíveis efeitos positivos, como mortalidade reduzida e eventos cardiovasculares de Zol utilizados. [20] Em um estudo de ECR de Reid et al. [21] Investigando os efeitos da infusão de zol a cada 18 meses na DMO em mulheres na pós -menopausa, eles observaram uma taxa mais baixa de infarto do miocárdio e resultados cardiovasculares compostos (define como infarto do miocárdio, necessidade de revascularização coronária, derrame ou morto repentino), mas não o grupo de recepção em grupo em comparação com o local em comparação com o local em comparação. Por outro lado, as metanálises que olham para a segurança cardiovascular do ZOL, não encontraram efeitos benéficos em grandes eventos cardiovasculares com Zol utilizados, no entanto, em uma metanálise, foi observado um risco aumentado de fibrilação arterial. [22, 23] Em um grande estudo de coorte da Dinamarca e da Suécia, investigando a segurança do Zol contra bisfosfonato oral também observou um maior risco de fibrilação atrial, outras arritmias e insuficiência cardíaca em comparação com indivíduos não tratados, enquanto a mortalidade cardiovascular entre os usuários de zol foi menor. [24] Estudos que investigam os efeitos do ZOL nos resultados cardiovasculares são todos fabricados na população com osteoporose ou em pacientes com baixa DMO. No entanto, ninguém investigou o efeito ZOLS nos índices cardiovasculares em pacientes com PHPT. O escore de cálcio da artéria coronariana (CACS) e a velocidade da onda de pulso (PWV) são fortes preditores de DCV em indivíduos saudáveis. [25, 26] Apenas poucos estudos investigaram os CACs em pacientes com PHPT. Um estudo transversal de 130 pacientes com PHPT em comparação com uma coorte de indivíduos com controle de base populacional encontrou CACs positivos maiores em pacientes com PHPT em comparação aos controles. [27] No entanto, outro estudo transversal de apenas 20 pacientes com PHPT não encontrou CACs aumentados em comparação com controles saudáveis. [28] A rigidez arterial central medida como PWV foi estabelecida como preditora de eventos cardiovasculares e mortalidade por todas as causas na população de meia-idade e idosa. [26] Alguns estudos prospectivos relataram um aumento da rigidez arterial em pacientes com PHPT em comparação com o indivíduo saudável e uma diminuição da rigidez arterial após o PTX. [29-31] Um estudo de ECR que investiga o efeito de curto prazo do PTX na rigidez arterial observou uma diminuição significativa no PWV em 3 meses após o PTX no PHPT com hipercalcemia moderada-grave. Como pacientes com PHPT aumentaram a mortalidade por DCV é de grande interesse investigar se a infusão de Zol no PHPT pode ter um efeito proativo no sistema cardiovascular, bem como efeitos benéficos na arquitetura óssea.

   As calcificações renais são comuns no PHPT e, em muitos estudos, a prevalência é determinada em cerca de 20 a 25%. [33-36] No entanto, os efeitos do PTX na remissão nas calcificações renais são mais escassos. O risco de nefrolitíase diminui após o PTX, embora o risco permaneça aumentado em comparação com a população em geral. [37-39] A hipercalciúria é importante para o desenvolvimento de calcificações, no entanto, não explica completamente o aumento do risco de pedra. [33, 38, 40-42] Outros fatores metabólicos na urina podem desempenhar um papel no aumento do risco de calcificações renais. [40, 42] Um estudo com 51 pacientes com PHPT encontrou normalização da excreção urinária de cálcio após o PTX, mas não em todos os outros parâmetros metabólicos urinários. [43] Como apenas poucos estudos avaliaram o efeito do PTX nos parâmetros urinários e calcificações renais, um ano após a cirurgia, queremos avaliar um perfil urinário metabólico e uma tomografia computadorizada dos rins e tratos urinários no PHPT com calcificações renais em comparação com PHPT sem calcificações e efeitos do PTX, bem como o potencial de tratamento com Zol.

   Métodos

   Projeto:

   Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo

   Fluxo do paciente:

   Os pacientes encaminhados ao Hospital Universitário de Aarhus (AUH) para PTX devido ao PHPT serão incluídos prospectivamente. Nosso objetivo é incluir 140 pacientes com PHPT - 70 pacientes em cada grupo. Os pacientes serão incluídos consecutivamente até que o número exigido de participantes seja alcançado. O período de inscrição será de aproximadamente 1 ano. Os participantes inscritos serão randomizados para o grupo de intervenção ou placebo e receberão Zol ou placebo (água salina) 2-4 semanas antes do PTX. Os participantes inscritos serão examinados conforme detalhado abaixo (Tabela 1). Os participantes que não arquivaram a normocalcemia após o PTX podem não precisar continuar sua participação no estudo após PTX (sem êxito). Um ano após a cirurgia, será realizada uma visita de controle para todos os participantes. Os participantes terminam o estudo na visita de acompanhamento de 12 meses após o PTX. Os participantes serão excluídos do estudo se tiverem um cálcio ionizado> 1,35 mmol/L medido no dia 28.

   Intervenção:

   Zol 4 mg vs. placebo (100 ml de água salina) como uma única infusão intravenosa (iv). Os participantes receberão Zol ou água salina na clínica ambulatorial de endocrinologia, Hospital Universitário de Aarhus, aproximadamente duas a quatro semanas antes do PTX (linha de base).

   De acordo com o padrão de atendimento no hospital, todos os pacientes serão recomendados um suplemento oral diário com 800 mg de cálcio elementar em combinação com 38 microgramas de colecalciferol após PTX.

   Double Blinding: Uma enfermeira sem associação ao projeto mascarará Zol e água salina antes da randomização com sacos não transparentes, para que os pacientes e os pesquisadores no estudo fiquem cegos para o conteúdo dos sacos de infusão. No momento da inclusão, os participantes serão randomizados (duplos cegos) para receber zol ou placebo (solução salina) 2-4 semanas antes do PTX. Zol e água salina serão administrados como um IV. Infusão acima de 15 minutos por uma enfermeira do estudo sem qualquer outra relação com o estudo. A randomização será realizada usando um algoritmo de computador. No geral, os participantes serão estratificados com base em gênero e cálcio ionizado ≤ ou ≥ 1,45 mmol/L em 2 grupos aproximadamente igualmente igualmente. Um dos grupos também terá o BTM realizado no dia 14 e nas semanas 8, 16 e 24 (Tabela 1). cada grupo.

   Registros médicos gerais:

   Zol e placebo (água salina) são fornecidos pela Farmácia do Hospital e entregues ao local de investigação. Documentaremos e manteremos um registro de medicamento experimental entregue ao site com as seguintes informações: nome, força, valor recebido, data de recebimento, número do lote, data de validade, quantidade de medicamento experimental no local de investigação, data e iniciais da pessoa que atualizou os registros do medicamento experimental entregue. A nota de entrega da farmácia pode ser usada como documentações, desde que contém as informações acima e será assinada após o recebimento.

   Registros médicos individuais:

   Os registros médicos para cada participante serão realizados minuciosamente. Um documento separado será usado para os registros médicos individuais para obter o ofício. Antes que o medicamento experimental seja entregue ao investigador, uma segunda pessoa sem associação ao projeto verá a verificação que é o medicamento experimental correto entregue ao investigador de acordo com a randomização. Os registros médicos conterão as seguintes informações: ID dos pacientes, nome, força e quantidade do medicamento experimental, número do lote, data de vencimento, quantidade de medicamentos entregues e administrados, data e iniciais de pessoas entregues e administraram o medicamento, a quantidade de medicamentos experimentais retornados, data e inicial da pessoa que recebe medicamentos experimentais retornados.

   Descoberta:

   O investigador tem a responsabilidade e a possibilidade de não ter fôlego em caso de emergência.

   Medidas:

   A ABMD é medida por absorciometria de raios X de energia dupla (DXA) e tomografia computadorizada periférica de alta resolução (HRPQCT) na linha de base e no final do estudo. A densidade mineral óssea volumétrica é medida pela avaliação óssea incluída na tomografia computadorizada cardíaca (veja abaixo). Biochemistry includes blood teste of plasma levels of PTH, vitamin D metabolites (including 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] and calcitriol [1,25(OH)2D]), total and ionized calcium (Ca2+), phosphate, magnesium, albumin, sodium, potassium, creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR), Cistatina C (CYSC), aldosterona, renina, angiotensina 2, arginina vasopressina, insulina, glicose, HbA1c glicada, colesterol total, lipoproteína de baixa densidade (LDL), lipoproteína de alta densidade (HDLErididos) e trigliceridididos.

   At some time points blood is also analyzed in terms of a "BTM package" which includes analyses for C-terminal telopeptide of type I collagen [CTX], N-terminal propeptide of type I procollagen [PINP], bone specific alkaline phosphatase [BSAP]), and fibroblast growth factor 23 [FGF-23] as well as analyses of plasma Ca2+ and creatinine. Em aproximadamente metade dos participantes (que aceitam medições estendidas de BTM), a BTM também é medida após 2 semanas e após aproximadamente 2, 4 e 6 meses (Tabela 1).

   Na urina 24 horas, o volume é medido e a urina é analisada quanto à excreção de cálcio, fosfato, sódio, potássio, magnésio, oxalato, ácido úrico e citrato.

   Algumas análises são realizadas em lotes para as quais as amostras serão congeladas em um biobank de pesquisa e não são analisadas antes de todas as amostras serem coletadas, que incluem PTH, metabólitos de vitamina D, BTM, insulina, aldosterona, renina, angiotensina 2, arginina vasopressina e CYSC, como citrato urinária.

   A CT-scan cardíaca é realizada no Departamento de Cardiologia do Hospital Regional de Gødstrup e incluirá o coração, o rim e o fêmur proximal. Um ultrassom cardíaco (eco) será realizado em conjunto com a CT-scan. Um EGFR ≥ 35 mL/min deve ser medido dentro de três meses antes da varredura. Caso contrário, uma amostra de sangue será realizada antes da varredura ou no dia. A partir da varredura cardíaca, a carga da placa da artéria coronária será medida como uma pontuação de CAC. Além disso, o CT-scan fornecerá dados sobre VBMD na coluna lombar e no quadril, fraturas de compressão vertebral e calcificações renais.

   Tonometria: O Sistema Sfygmocor (Xcel; Atcor Medical, Sydney, NSW, Austrália) é um exame de ultrassom usado para avaliar a rigidez arterial e a análise de ondas de pulso (PWA). Para medições de PWV, será colocado um manguito femoral inflado na coxa da parte superior, combinada com a tonometria de aplanação carotídea.

   Questionários:

   Os questionários: Avaliação da paratireóide da pontuação dos sintomas (PAS) e a qualidade de vida relacionada à saúde da saúde do hiperparatireoidismo primário (PHPQOL) serão entregues na linha de base e no acompanhamento de 12 meses. Além disso, todos os participantes receberão um questionário sobre possíveis efeitos colaterais para a infusão 1 semana e um mês após o recebimento do ZOL ou do placebo (Anexo 1).

   Estatísticas assumindo uma DMO média de 0,9 g/cm2 na coluna lombar e uma diferença estimada de 2% na DMO entre os grupos um ano após a cirurgia (5% de nível significativo, 90% de potência, SDDIFF 0,03 g/cm2) 59 participantes são necessários em cada grupo. Para contas de desistências, 70 participantes serão incluídos em cada grupo. Plots QQ serão usados ​​para verificar a normalidade. A diferença entre os dois grupos será avaliada usando um teste t pareado ou o teste U de Mann-Whitney, dependendo da distribuição para variáveis ​​contínuas. Usaremos a intenção de tratar a análise, incluindo todos os participantes randomizados com um PTX bem -sucedido (ou seja, a análise será restrita aos participantes que arquivam a normocalcemia após a cirurgia).

   População O estudo é realizado em pacientes adultos diagnosticados com PHPT nos quais um PTX é planejado.

   Critérios de inclusão:

   1. Fêmeas pós -menopausa ou homens> 50 anos
   2. Um diagnóstico de hipercalcemia hiperparatireóide devido ao PHPT esporádico referido ao PTX
   3. ABMD T -Score ≤ -1 no quadril total, pescoço femoral ou coluna lombar
   4. 25-hidroxivitamina d ≥ 50 nmol/L antes da randomização
   5. Disposição de se submeter a PTX

   Critérios de exclusão:

   1. Etologia familiar conhecida ou suspeita (por exemplo, Men1 ou 2)
   2. Taxa estimada de filtração glomerular <35 ml/min/min
   3. Alergia conhecida a bifosfonatos
   4. Procedimentos odontológicos planejados ou recentes (nos últimos 3 meses) (por exemplo, cirurgia da mandíbula ou extração dentária)
   5. Distúrbios crônicos ou agudos (por exemplo, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, câncer) ou medicamentos anteriores (por exemplo, lítio, glicocorticóides no ano passado, tratamento antiresortivo ou ósseo nos últimos 3 anos) conhecido por afetar o metabolismo ósseo.

   Efeitos colaterais

   1. A intervenção ZOL é um medicamento bem conhecido que tem sido usado por muitos anos no tratamento da osteoporose e outras doenças ósseas metabólicas. É bem tolerado. No entanto, existem alguns efeitos colaterais conhecidos. Alguns participantes podem sentir febre e dor muscular após a infusão de zol (sintomas semelhantes a gripes). Os efeitos colaterais são benignos, duram apenas alguns dias e o desconforto pode ser reduzido pela administração de paracetamol. Além disso, alguns participantes podem sentir dor nas articulações que geralmente desaparecem novamente após semanas. A alergia ao bisfosfonato é um efeito colateral muito raro e incomum. Não se espera que o ácido zol seja dado como uma única infusão forneça efeitos colaterais a longo prazo. Além disso, não se espera que a infusão de 100 ml de água salina dê efeitos colaterais a curto ou longo prazo.
   2. Outros efeitos colaterais durante o projeto, menos de 300 ml de sangue total serão coletados e não devem dar nenhum desagrado para os participantes. Além disso, infundir zol ou água salina e i.v. o acesso é necessário. No entanto, alguns podem achar desconfortável fazer um exame de sangue e um i.v. acesso estabelecido. Existe apenas um risco mínimo de infecção nos locais de injeção.

   A TC cardíaca é implementada no trabalho clínico cotidiano e, para avaliar a possível estenose coronariana, inclui uma sequência aprimorada por contraste com um agente de iodo. A função renal dos participantes é avaliada com uma amostra de sangue antes da varredura (E-GFR ≥ 35 ml/min/1,73 m3) por razões de segurança. Além disso, em casos muito raros, os participantes desenvolvem uma reação alérgica ao contraste de iodo e, portanto, os participantes são questionados sobre reações alérgicas anteriores ao iodo antes da tomografia computadorizada. Além disso, um médico estará presente durante a tomografia computadorizada.

   Betablockers (Atenolol administrado por via oral 30 min-a 2 horas antes da varredura ou metoprolol administrado por via intravenosa durante a varredura) ou a ivabradina (administrada por via oral 30 min-2 horas antes da varredura) são usadas para diminuir a frequência cardíaca durante a TC cardíaca. Da mesma forma, um vasodilatador (nitroglicerina) é administrado sub -rabulando imediatamente antes da varredura. Ambos os betablockers, ivabradina e nitro-glicerina são administrados para mais baixos doses de radiação e melhorar a qualidade da imagem. Este procedimento padrão também é usado em um ambiente clínico e é considerado seguro. Os possíveis efeitos colaterais são náusea, dor de cabeça, tontura, dor abdominal ou obstipação, e são considerados mínimos e de curto prazo. Um médico com experiência em TC cardíaca avaliará as varreduras para doenças cardíacas críticas (definidas como uma estenose> 50% na artéria coronária principal esquerda (angiografia por TC) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo abaixo de 30% por eco).

   Cada tomografia computadorizada causará uma radiação de 10,0 MSV, que corresponde a 3 anos de radiação de fundo. As varreduras de DXA e HRPQCT estão sem desconforto para os pacientes. Em cada paciente DXA-Scan, recebe uma dose total de radiação de 0,2 msv máximo, que corresponde a 30 dias de radiação de fundo. Em cada varredura de HRPQCT, um paciente recebe uma dose total de radiação de 0,003 msv ​​máximo, que corresponde a menos de um dia de radiação de fundo.

   Consequentemente, na linha de base, cada paciente receberá uma dose total ligeiramente superior a 10,2 msv correspondente a 3,1 anos de radiação de fundo. Como os exames são repetidos após um ano, a radiação total corresponderá a 6,2 anos de radiação de fundo e aumentará o risco de morrer de câncer de 25,0% para 25,1%. No entanto, o risco real é provavelmente menor, pois este estudo é realizado em uma população idosa (todos> 50 anos de idade) com uma idade média estimada de 64 anos. [32] Como a investigação fornecerá informações importantes sobre se a cirurgia deve ser incentivada nessa população de pacientes e a presença de potenciais comorbidades debilitantes que requerem atenção e tratamento adicional, esse risco é considerado razoável e acreditamos que os ganhos potenciais deste estudo superam os riscos.

   A tonometria e o eco são procedimentos não invasivos usando ultrassom, e nenhum dano ou desconforto direto é causado aos participantes.

   O gerenciamento de incidentes e o resumo do produto de efeitos colaterais para o ZOL será usado como um documento de referência em caso de efeitos colaterais. Todos os eventos adversos (suspeitos ou não suspeitos) serão documentados em formulários de relato de caso (CRF) e tratados de acordo com a prática geral do hospital. O registro de efeitos incidentes e colaterais começa no início do medicamento experimental para cada participante e termina na última visita de controle de 12 meses após a cirurgia. Portanto, os participantes serão seguidos por aproximadamente 12 a 13 meses após a administração do medicamento experimental (que é administrado 2-4 semanas antes da cirurgia).

   A definição de acordo com o aviso de ensaios clínicos é:

   • Incidente: Qualquer incidente adverso em um paciente ou participante de um ensaio clínico após o tratamento com um produto médico sem necessariamente haver uma conexão entre esse tratamento e o incidente adverso.
   • Efeito colateral: qualquer reação prejudicial e indesejada a um medicamento investigacional, independentemente da dose. Um efeito colateral que é inconsistente com as informações do produto.
   • Efeitos seriamente incidentes e colaterais: um incidente ou efeito colateral que, independentemente da dose resulta em morte, é com risco de vida, implica hospitalização ou prolongamento da internação hospitalar, o que resulta em incapacidade significativa ou permanente ou leva a uma anomalia ou deformidade congênita.

   É o investigador que tem a responsabilidade de investigar e avaliar incidências relatadas e avaliar se essas incidências são reações adversas (AR) ou eventos adversos (SAR). Dentro de 24 horas, o investigador deve relatar todas as incidências graves/efeitos colaterais ao patrocinador.

   O patrocinador se reportará imediatamente à eudravigilância em caso de qualquer suspeita de reações adversas graves inesperadas (SUSAR). O patrocinador deve garantir que todos os Susar que sejam fatais ou mortais/resultados em mortos sejam registrados e relatados à eudravigilância o mais rápido possível e o mais tardar 7 dias após o registro do SUSAR. Todos os outros Susar devem ser relatados à eudravigilância o mais tardar 15 dias após o registro do SUSAR. É o patrocinador que avalia se é esperado um efeito de incidência/incidência seriamente ou nenhum esperado de acordo com o retomado do produto e, portanto, um SUSAR ou um efeito de incidência seriamente esperado. Os SUSARs serão relatados eletronicamente ao banco de dados SUSAR (Eudravigilance Clinical Trial Module E2B) usando a forma E.

   Uma vez por ano durante o período do julgamento, o patrocinador deve preparar uma lista de todos os eventos adversos suspeitos (SAR), que ocorreram durante o período do julgamento e um relatório sobre a segurança dos participantes. A lista e os relatórios serão submetidos às autoridades competentes, ou seja, ao Sistema de Informação de Ensaios Clínicos da UE (CTIS) e aos comitês da região central da Dinamarca sobre ética em pesquisa em saúde.

   Fim do julgamento:

   Os resultados do estudo serão relatados em Eudract o mais rápido possível e o mais tardar um ano após o final do julgamento.

   Pesquisa apenas biobank sangue e urina são coletados. Aproximadamente 300 ml de sangue total serão extraídos dos participantes durante o 1 ano de julgamento, que serão usados ​​para análises bioquímicas. O material biológico coletado será armazenado em um biobank de pesquisa, sob a premissa de consentimento por escrito do participante. As amostras de sangue são coletadas usando métodos padrão e armazenadas em um freezer (-20/-80C). A análise será realizada no final do estudo do Departamento de Bioquímica, Hospital Universitário de Aarhus. No final do projeto, o material biológico excessivo será transferido para um biobank para pesquisas futuras. Geralmente, exigirá um novo consentimento se o material biológico excessivo for usado para outras pesquisas no futuro. Além disso, novas pesquisas sobre material biológico excessivo serão relatadas aos comitês da região central da Dinamarca sobre ética em pesquisa em saúde.

   Dados clínicos As informações a seguir serão divulgadas do gráfico médico para o projeto de pesquisa: demografia do paciente, co-morbidades, uso de medicamentos, histórico de tabagismo e uso de álcool, indicação de cirurgia, história da fratura, resultados de DXA, raio-x após a coluna e a coleta de rins e os rins de rins, o diagnóstico de Redyer da SULAs e o renúsculo; PTH, cálcio p-PTH, ionizado p, p-fosfato, p-magésio, fosfatase p-alcalina, p-albumina, p-criatinina, taxa de filtração glomerular estimada (EGFR), 1,25-di-hidroxitamina-D e 25-hidroxyvitamin-D. Essas informações serão usadas para validar o diagnóstico e possíveis complicações após o PHPT.

   Informações pessoais e manuseio de dados:

   O estudo é realizado de acordo com a declaração de Helsinque e a Lei de Saúde Dinamarca. O GDPR será respeitado. O projeto será aprovado pelos comitês da região central da Dinamarca sobre ética em pesquisa em saúde e o estudo será registrado no Registro ISRCTN e na Universidade de Aarhus "Fretegnessen" (Agência de Proteção de Dados) antes de iniciar o projeto.

   Os dados do estudo são coletados e gerenciados usando ferramentas de captura de dados eletrônicas RedCap hospedadas na Universidade Aarhus. [44, 45] RedCap (Captura de dados eletrônicos de pesquisa) é uma plataforma de software segura e baseada na Web, projetada para suportar a captura de dados para estudos de pesquisa, fornecendo 1) uma interface intuitiva para captura de dados validados; 2) trilhas de auditoria para rastrear procedimentos de manipulação e exportação de dados; 3) Procedimentos de exportação automatizados para downloads de dados sem costura para pacotes estatísticos comuns; e 4) procedimentos para integração e interoperabilidade de dados com fonte externa.

   Os dados serão coletados nos formulários de relato de caso eletrônico (E-CRF por RedCap) para cada participante do estudo. O E-CRF é acessível apenas à equipe autorizada envolvida no estudo. Os participantes incluídos serão informados de que seus dados e resultados serão armazenados e analisados ​​em um computador e que todas as informações são classificadas e que as leis locais relativas são confirmadas.

   Os dados dos CTs cardíacos e ecocardiografia são registrados eletronicamente. Os arquivos de digitalização DICOM de CT e ecocardiografia serão armazenados em discos rígidos do scanner local e transferidos diretamente para uma pasta especificada em um formulário pseudo-anônimo. Imagens da tomografia computadorizada podem ser compartilhadas com empresas, que realizarão análises nas imagens.

   Os participantes são notificados (no formulário de consentimento informado) de que os dados também podem ser usados ​​(em formulários anonimizados) em outros projetos de pesquisa, se concedidos subsídios pelos comitês sobre ética em pesquisa em saúde.

   Os resultados dos testes podem ser incluídos na forma anonimizada no projeto de hipoparatireoidismo (aprovado pelo Comitê de Ética Científica nº 1-10-72-169-23) e o Comitê de Ética Científica pode ser aplicada para aprovação que os resultados em forma anonimizada podem ser incluídos em outros futuros estudos médicos.

   Economia O julgamento é iniciado pelos candidatos. O apoio financeiro foi concedido pela Novo Nordic Foundation e o apoio adicional será solicitado a partir de fundos públicos e privados. O apoio financeiro será usado para cobrir o caro médico e a remuneração da equipe.

   Compensação Os participantes não receberão compensação por participar do projeto. No entanto, eles podem receber reembolso por transporte e estacionamento.

   Os pacientes de recrutamento que atendem aos critérios de inclusão serão inscritos após o consentimento oral e por escrito. Os pacientes serão completamente informados sobre os efeitos e possíveis efeitos colaterais do ZOL. Os pacientes serão abordados por médicos do Departamento de Endocrinologia e Medicina Interna, AUH durante seu trabalho de diagnóstico para PHPT ou durante sua nomeação sobre PTX no Departamento de Oto-Rhino-Laringologia, AUH. A conversa será realizada a portas fechadas. Se um participante quiser um assistente durante a entrevista, a reunião pode ser remarcada em um dia seguinte. Possíveis participantes têm até 2 semanas para decidir se desejam participar do projeto.

   Publicações Nosso objetivo é publicar resultados deste projeto - resultados negativos, positivos e inconclusivos em periódicos internacionais revisados ​​por pares.

   Aspectos éticos Os participantes serão informados minuciosamente sobre o objetivo, a execução e possíveis efeitos colaterais do projeto, tanto oralmente quanto em escritos. O projeto é voluntariamente e os participantes podem retirar seu consentimento a qualquer momento durante o projeto. Se os participantes decidirem se retirar, isso não afetará seus tratamentos em andamento e futuros. Os participantes só estarão inscritos no projeto se concederem consentimento total oralmente e por escrito. O ZOL é um medicamento bem conhecido que tem sido usado por muitos anos no tratamento da osteoporose. Os efeitos colaterais típicos observados após uma dose única são frequentemente leves e transitórios. Os efeitos colaterais a longo prazo não são esperados após uma dose única de Zol. O placebo (100 ml de água salina) é usado no projeto de razões metodológicas. Todos os pacientes inscritos no projeto serão submetidos a PTX e, portanto, receberão tratamento por sua hipercalcemia hiperparatireóide sem atrasos.

   Se encontrarmos sinais de doenças desconhecidas, incluindo doença arterial coronariana crítica ou insuficiência cardíaca grave, os participantes receberão mais investigação e/ou tratamento. As descobertas baseadas na imagem não relacionadas ao coração, os rins (excluindo as glândulas adrenais) e a coluna vertebral não farão parte do estudo, e isso será declarado nas informações do participante. Em estudos anteriores, os participantes únicos foram diagnosticados com câncer de pulmão após sua participação na triagem e uma avaliação retrospectiva das imagens de TC revelou que a doença do câncer poderia ter sido observada em um estágio anterior. Isso levou a uma avaliação principal da agência dinamarquesa para queixas de pacientes (número do arquivo: 2018-3464) e o Conselho de Apelação (número do arquivo 2019-6646), que concluíram que nenhuma crítica poderia ser realizada contra o estudo.

   As medições de CAC podem ser úteis para otimizar a estratificação de risco de DCV, identificando pessoas com doenças subclínicas não diagnosticadas, que devem receber tratamento preventivo intensificado multifatorial, mas também identificar pessoas verdadeiras de baixo risco em que a redução de medicamentos caros com possíveis efeitos colaterais seriam apropriados.

   Cláusulas Não há cláusulas para informar

   Seguro O projeto é coberto pelo seguro de paciente do Hospital Universitário de Aarhus.