Bisphosphonat vor der Parathyreoidektomie bei primärer Hyperparathyreoidismus (ZOLPHPT)

AIM Our Gesamtziel ist eine physiologische Untersuchung der Auswirkung der Bisphosphonat-Behandlung im Vergleich zu Placebo zum Zeitpunkt der Parathyroidektomie (PTX) bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus (PHPT) auf Knochen, Nieren und das kardiovaskuläre System ein Jahr nach der Operation.

Hypothese:

Bei Patienten mit PHPT und niedriger Flächenknochenmineraldichte (ABMD), Behandlung zum Zeitpunkt von PTX mit Zoledronsäure (ZOL) im Vergleich zu Placebo:

1. verbessert ABMD nicht
2. Verbessert die Knochenmikroarchitektur nicht
3. Verbessert die volumetrische Knochenmineraldichte nicht (VBMD)
4. beeinflusst Veränderungen in BTM nicht
5. Verbessert Calcium Score (CACS) nicht
6. Verbessert die arterielle Steifheit nicht (Pulswellengeschwindigkeit [PWV])

7. Verbessert keinen Grad der Nierenverkalktungen oder Harnparameter

   Endpunkte:

   Primärer Endpunkt:

   I. Auswirkungen von Zol gegen Placebo zum Zeitpunkt der Parathyreoidektomie auf ABMD an der Lendenwirbelsäule, ein Jahr nach PTX.

   Sekundäre Endpunkte:

   Ii. Auswirkungen auf ABMD bei distalem Unterarm, Oberschenkelhals und Total Hip III. Auswirkungen auf die Mikroarchitektur, gemessen durch hochauflösende periphere Computertomographie (HRPQCT).

   Iv. Auswirkungen auf biochemische Knochenumsatzmarker (BTM). V. Auswirkungen auf VBMD an der Hüfte und der Lendenwirbelsäule. Vi. Auswirkungen auf CACs. Vii. Auswirkungen auf PWV. Viii. Auswirkungen auf Nierenverkalkung und Harnanalyten.

   Hintergrund:

   PHPT ist eine häufige endokrine Störung, die durch Hyperkalzämie und unangemessen hohe Mengen an Parathyroidhormon (PTH) gekennzeichnet ist. In den meisten Fällen wird PHPT durch die Hypersekretion von PTH aus einem einzelnen Adenom (80-90%) verursacht. Es handelt sich um eine chronische Erkrankung, die zu mehreren Komplikationen wie Osteoporose, Nierenverkalken, kardiovaskulären Erkrankungen und neuropsychiatrischen Symptomen führen kann. Die chirurgische Entfernung der Nebenschilddrüse/-s, die die Hypersekretion von PTH verursacht, ist die einzige endgültige Heilung für PHPT. Es ist eine Krankheit, die Frauen in der Altersgruppe 40-70 Jahre hauptsächlich mit einem Verhältnis von 3: 4 betrifft. [1] Obwohl viele Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose bis zu einem Drittel der Patienten asymptomatisch sind. [2] Die Hypersekretion von PTH beeinflusst Knochen, was zu einer Zunahme der Knochenumsatzmarker (BTM), einer Abnahme der BMD und einem erhöhten Frakturenrisiko führt. [3-11] Erfolgreiche PTX normalisiert die Calciumhomöostase und erhöht die BMD ein Jahr nach der Operation sowohl an der Lendenwirbelsäule als auch bei der Gesamthip, während der BMD-Anstieg am distalen Unterarm gering ist. 12] Dementsprechend werden in Dänemark Patienten mit PHPT und Osteoporose am häufigsten nur mit PTX behandelt und "Watchful -Warten" in Bezug auf BMD verwendet. Wenn Osteoporose ein Jahr nach der Operation (typischerweise mit einem Bisphosphonat) aufrechterhalten wird, wird dann eingeleitet. Bisher sind begrenzte Daten zum Auswirkungen von Bisphosphonaten, wenn es zum Zeitpunkt von PTX verabreicht wird. [13,, 14] Eine retrospektive Studie, in der 24 PHPT -Patienten verglichen wurden, die mit PTX allein mit 26 PHPT -Patienten behandelt wurden, die sowohl mit Bisphosphonaten als auch mit PTX behandelt wurden, fanden keine vorteilhaften Auswirkungen auf die BMD bei der Zugabe von Bisphosphonat zu PTX. [13] In einer weiteren retrospektiven Studie war die Ko-Behandlung mit Bisphosphonat vor PTX bei Patienten mit PHPT und Osteoporose jedoch mit einem verringerten Frakturrisiko verbunden, während Bisphosphonate nach PTX kein Frakturrisiko verringert wurden. [15] Im Gegensatz dazu wurde eine RCT bei Patienten mit PHPT, die die Behandlung mit ZOL 1-3 Monaten nach PTX mit PTX allein verglichen hat, und fand einen signifikant höheren Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule und im Oberschenkelhals in der mit ZOL behandelten Gruppe. Bei der gesamten Hüfte nahm BMD jedoch in der Gruppe, die nur PTX erhielt, mehr zu. [16] Zusammengenommen haben die bisherigen Studien widersprüchliche Ergebnisse gezeigt. Da der Lendenwirbelsäule und der Oberschenkelhals relativ reich an Trabekelknochen mit höherer Umdrehung sind, während der kortikale Knochen bei der gesamten Hüfte stärker prominenter ist, können sich die Wirkungen von Bisphosphonaten und PTX je nach Knochenort unterscheiden. Daher ist unklar, ob die Behandlung mit Bisphosphonat zum Zeitpunkt von PTX den Knochen stärkt oder die natürliche Erholung des Knochens im ersten Jahr nach PTX beeinträchtigt. Nur sehr wenige Studien haben dieses Problem behandelt. Da bis zu einem Drittel der Patienten mit PHPT Osteoporose diagnostiziert wird, ist es wichtig zu klären, welcher Behandlungsansatz für die Wiederherstellung von Knochen in dieser Patientengruppe optimal ist. Um Bisphosphonate -Wirkung auf den Knochenstoffwechsel zum Zeitpunkt von PTX zu klären, führen wir eine mechanistische Studie bei Patienten mit PHPT und entweder Osteopenie oder Osteoporose durch, um die pharmakodynamischen Wirkungen auf Knochen vor PTX zu untersuchen.

   Mehrere Studien haben eine erhöhte Mortalität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung bei Patienten mit klassischem PHPT mit mittelschwerer bis stark erhöhter ionisierter Calciumspiegel berichtet, während Studien mit dem Fokus auf leichter pHPT keine erhöhte Mortalität feststellten. [17, 18] Gesamt der Tod wurde an kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) und Malignität berichtet. [17-19] ZOL ist ein bekanntes Medikament, das seit Jahrzehnten zur Behandlung von Osteoporose und malignen Knochenerkrankungen eingesetzt wird. Mögliche positive Effekte wie verringerte Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse von ZOL wurden diskutiert. [20] In einer RCT -Studie von Reid et al. [21] Untersuchung der Auswirkungen der ZOL -Infusion alle 18 Monate auf die BMD bei Frauen nach der Menopause beobachteten sie eine geringere Rate an Myokardinfarkten und zusammengesetzten kardiovaskulären Ergebnissen (definiert als Myokardinfarkt, Bedarf an Koronarrevaskularisation, Schlaganfall oder plötzlicher Tot), aber kein Schlaganfall in der Gruppe, die ZOL erhält, im Vergleich zu Placesboden. Im Gegensatz dazu fanden Metaanalysen mit der kardiovaskulären Sicherheit von ZOL keine vorteilhaften Auswirkungen auf wichtige kardiovaskuläre Ereignisse, wobei ZOL verwendet wurde. Bei einer Metaanalyse wurde jedoch ein erhöhtes Risiko einer arteriellen Fibrillation beobachtet. [22, 22,,, [22,,,, 23] In einer großen Kohortenstudie aus Dänemark und Schweden, die die Sicherheit von ZOL gegen orales Bisphosphonat untersuchten, beobachteten auch ein höheres Risiko für Vorhofflimmern, andere Arrhythmien und Herzinsuffizienz im Vergleich zu unbehandelten Personen, während die kardiovaskuläre Mortalität bei ZOL -Nutzern niedriger war. [24] Studien, die die Auswirkungen von ZOL auf kardiovaskuläre Ergebnisse untersuchen, werden in der Bevölkerung mit Osteoporose oder bei Patienten mit niedrigem BMD durchgeführt. Niemand hat jedoch den ZOLS -Effekt auf kardiovaskuläre Indizes bei Patienten mit PHPT untersucht. Calcium Score (CACS) und Pulswellengeschwindigkeit (PWV) sind starke Prädiktoren für CVD bei gesunden Personen. 26] Nur wenige Studien haben die CACs bei PHPT -Patienten untersucht. Eine Querschnittsstudie von 130 PHPT-Patienten im Vergleich zu einer Kohorte von bevölkerungsbasierten Kontrollpersonen ergab im Vergleich zu Kontrollpersonen ein höheres positives CACs. [27] Eine weitere Querschnittsstudie mit nur 20 PHPT-Patienten ergab jedoch keine erhöhten CACs im Vergleich zu gesunden Kontrollen. [28] Die als PWV gemessene zentrale arterielle Steifheit wurde als Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse und die Gesamtmortalität sowohl in der Bevölkerung mittleren Alters als auch in älterer Zeit festgestellt. [26] Einige prospektive Studien haben eine erhöhte arterielle Steifheit bei PHPT-Patienten im Vergleich zu gesunden Individuum und einer verringerten arteriellen Steifheit nach PTX berichtet. [29-31] Eine RCT-Studie zur Untersuchung des kurzfristigen Effekts von PTX auf die arterielle Steifheit beobachtete eine signifikante Abnahme des PWV-3-Monats nach PTX in PHPT mit mittelschwerer Hyperkalzämie. [32] Da Patienten mit PHPT eine erhöhte CVD -Mortalität haben, ist es von großem Interesse zu untersuchen, ob die ZOL -Infusion in PHPT einen proaktiven Einfluss auf das kardiovaskuläre System sowie vorteilhafte Wirkungen auf die Knochenarchitektur haben kann.

   Nierenkalkifikationen sind in PHPT üblich, und in vielen Studien wird die Prävalenz bei etwa 20 bis 25%bestimmt. [33-36] Die Auswirkungen von PTX auf die Remission auf die Nierenverkalkung sind jedoch sparsamer. Das Risiko einer Nephrolithiasis nimmt nach PTX ab, obwohl das Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung nach wie vor erhöht bleibt. [37-39] Hypercalciuria ist für die Entwicklung von Verkalkungen von Bedeutung, erklärt jedoch nicht vollständig das erhöhte Steinrisiko. [33, 38, 40-42] Andere Stoffwechselfaktoren im Urin können eine Rolle bei dem erhöhten Risiko für Nierenverkalkung spielen. [40,, 42] Eine Studie mit 51 PHPT -Patienten ergab eine Normalisierung der Calciumausscheidung im Urin nach PTX, jedoch nicht bei allen anderen Harnstoffwechselparametern. [43] Da nur wenige Studien die Wirkung von PTX auf Harnparameter und Nierenverkalktungen einjährig nach der Operation bewertet haben, möchten wir ein Stoffwechsel-Harnprofil und einen CT-Scan der Nieren und Harnwege in PHPT mit Nierenkalkifikationen im Vergleich zu PHPT ohne Verkalkung und Auswirkungen von PTX sowie der potenziellen Wirkung der Behandlung mit ZOL bewerten.

   Methoden

   Design:

   Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie

   Patientenfluss:

   Patienten, die an PTX an PHPT an die Universitätsklinik des Universitäts Aarhus (AUH) verwiesen wurden, werden prospektiv eingeschlossen. Wir wollen 140 Patienten mit PHPT - 70 Patienten in jede Gruppe einbeziehen. Die Patienten werden nacheinander eingeschlossen, bis die erforderliche Anzahl von Teilnehmern erreicht wurde. Die Einschreibungsfrist beträgt ungefähr 1 Jahre. Eingeschriebene Teilnehmer werden in die Interventions- oder Placebo-Gruppe randomisiert und erhalten 2-4 Wochen vor PTX entweder ZOL oder Placebo (Kochsalzwasser). Eingeschriebene Teilnehmer werden wie nachstehend detailliert untersucht (Tabelle 1). Teilnehmer, die keine Normokalzämie nach PTX archivierten, müssen ihre Teilnahme an der Studie nach (erfolglosen) PTX möglicherweise nicht fortsetzen. Ein Jahr nach der Operation wird ein Kontrollbesuch für alle Teilnehmer abgehalten. Die Teilnehmer beenden die Studie beim 12-monatigen Follow-up-Besuch nach PTX. Die Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie ein ionisiertes Kalzium> 1,35 mmol/l haben, gemessen am Tag 28.

   Intervention:

   Zol 4 mg gegen Placebo (100 ml Kochsalzwasserwasser) als einzelne intravenöse (iv) Infusion. Die Teilnehmer erhalten etwa zwei bis vier Wochen vor der PTX (Grundlinie) ZOL- oder Kochsalzlösung in der Ambulanz der Endokrinologie des Aarhus University Hospital.

   Gemäß Standards der Versorgung im Krankenhaus wird allen Patienten eine tägliche orale Ergänzung mit 800 mg elementarem Calcium in Kombination mit 38 Mikrogramm Cholecalciferol nach PTX empfohlen.

   Doppelblende: Eine Krankenschwester ohne Assoziation zum Projekt maskiert sowohl ZOL- als auch Kochsalzwasserwasser vor der Randomisierung mit nicht transparenten Beuteln, sodass sowohl Patienten als auch Forscher in der Studie für den Inhalt der Infusionsbeutel geblendet werden. Zum Zeitpunkt der Aufnahme werden die Teilnehmer randomisiert (doppelt geblendet), um 2-4 Wochen vor PTX entweder ZOL oder Placebo (Kochsalzlösung) zu erhalten. ZOL und Salzwasser werden als IV verwaltet. Infusion über 15 Minuten durch eine Studienschwester ohne andere Beziehung zur Studie. Die Randomisierung wird mit einem Computeralgorithmus durchgeführt. Insgesamt werden die Teilnehmer basierend auf Geschlecht und ionisiertem Calcium ≤ oder ≥ 1,45 mmol/l in 2 ungefähr gleich große Gruppen geschichtet. In einer der Gruppen wird auch BTM am 14. Tag und in Woche 8, 16 und 24 durchgeführt (Tabelle 1). jede Gruppe.

   Gesamtmedizinische Unterlagen:

   ZOL und Placebo (Kochsalzwasser) werden von der Krankenhausapotheke geliefert und an den Untersuchungsort geliefert. Wir werden eine Aufzeichnung des experimentellen Arzneimittels dokumentieren und mit den folgenden Informationen an die Website verabreicht: Name, Stärke, Eingangsbetrag, Erhaltsdatum, Chargennummer, Ablaufdatum, Menge an experimentellem Arzneimittel auf der Untersuchungsstelle, Datum und Initialen über die Person, die die Aufzeichnungen des gelieferten experimentellen Arzneimittels aktualisiert hat. Der Lieferschein der Apotheke kann als Dokumentationen verwendet werden, sofern sie die oben genannten Informationen enthält und nach Erhalt unterzeichnet werden.

   Einzelne medizinische Unterlagen:

   Die medizinischen Unterlagen für jeden Teilnehmer werden gründlich durchgeführt. Für die einzelnen medizinischen Unterlagen wird ein separates Dokument verwendet, um eine Blendung zu erhalten. Bevor das experimentelle Arzneimittel an den Ermittler abgegeben wird, wird eine zweite Person ohne Assoziation zum Projekt überprüfen, ob es das richtige experimentelle Medikament gemäß der Randomisierung ist. Die medizinischen Aufzeichnungen enthalten folgende Informationen: Patienten mit ID, Name, Stärke und Menge des experimentellen Arzneimittels, Chargennummer, Verfallsdatum, Menge an abgegebenem und verabreichtem Arzneimittel, Datum und Initialen der gelieferten Personen, das Arzneimittel, die Menge an experimentellem Arzneimittel zurückgegeben, und initiale von Personempfänger zurückgegeben.

   Entmischung:

   Der Ermittler hat die Verantwortung und die Möglichkeit, die Teilnehmer im Notfall nicht zu entschärfen.

   Messungen:

   ABMD werden durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA) und hochauflösende periphere Computertomographie (HRPQCT) zu Studien und am Ende der Studie gemessen. Die volumetrische Knochenmineraldichte wird durch Knochenbewertung gemessen, die im kardialen CT-Scan enthalten ist (siehe unten). Biochemistry includes blood teste of plasma levels of PTH, vitamin D metabolites (including 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] and calcitriol [1,25(OH)2D]), total and ionized calcium (Ca2+), phosphate, magnesium, albumin, sodium, potassium, creatinine, estimated glomerular filtration rate (eGFR), Cystatin C (Cysc), Aldosteron, Renin, Angiotensin 2, Argininvasopressin, Insulin, Glucose, glykiertes Hba1c, Gesamtcholesterin, Lipoprotein mit niedriger Dichte, Lipoprotein mit hoher Dichte (HDL) und Triglyceride.

   Zu einem bestimmten Zeitpunkt wird Blut auch in Bezug auf ein "BTM-Paket" analysiert, das Analysen für C-terminales Telopeptid vom Typ I-Kollagen [CTX], N-terminales Propeptid vom Typ I-Prokollagen [pinp], knochenspezifischer Alkalinphosphatase [BSAP] und Fibroblast-Wachstumsfaktor 23 [FGF-23] sowie Analysen von PlaSma und Kreaturen [FGF-23] sowie Analysen von PlaSma und Kreaturen [FGF-23] sowie Analysen von Fibroblasta [FGF-23) analysiert wird. In ungefähr der Hälfte der Teilnehmer (die erweiterte BTM -Messungen akzeptieren) werden BTM auch nach 2 Wochen und nach ungefähr 2, 4 und 6 Monaten gemessen (Tabelle 1).

   Im 24-Stunden-Urin wird das Volumen gemessen und der Urin zur Ausscheidung von Kalzium, Phosphat, Natrium, Kalium, Magnesium, Oxalat, Harnsäure und Citrat analysiert.

   Einige Analysen werden in Stapeln durchgeführt, für die Proben in einer Forschungsbiobank eingefroren und nicht analysiert werden, bevor alle Proben gesammelt wurden, darunter PTH, Vitamin -D -Metaboliten, BTM, Insulin, Aldosteron, Renin, Angiotensin 2, Argininvasopressine und Cysc sowie CYSC CYSC.

   Cardiac CT-Scan wird am Abteilung für Kardiologie des Gødstrup Regional Hospital durchgeführt und umfasst das Herz-, Nieren- und proximale Femur. Ein Herz-Ultraschall (Echo) wird zusammen mit dem CT-Scan durchgeführt. Ein EGFR ≥ 35 ml/min muss innerhalb von drei Monaten vor dem Scan gemessen werden. Andernfalls wird vor dem Scan oder am Tag eine Blutprobe durchgeführt. Aus dem kardialen CT-Scan wird die Plaque-Belastung der Koronararterie als CAC-Score gemessen. Darüber hinaus liefert der CT-Scan Daten zu VBMD an der Lendenwirbelsäule und der Hüfte, der Wirbelkompressionsfrakturen und der Nierenverkalkung.

   Tonometrie: Das Trotzmokorsystem (Xcel; ATCOR Medical, Sydney, NSW, Australien) ist eine Ultraschalluntersuchung zur Beurteilung der arteriellen Steifheit und der Pulswellenanalyse (PWA). Für Messungen von PWV wird eine aufgeblähte Oberschenkelschiebung auf den rechten Oberschenkel in Kombination mit der Karotisanwendungs-Tonometrie platziert.

   Fragebögen:

   Die Fragebögen: Parathyroid-Bewertung des Symptom Score (PAS) und der Gesundheit der Gesundheit von Hyperparathyroidismus, die die Lebensqualität (PHPQOL) zur Gesundheit des Lebens zu Studienbeginn und nach 12-monatiger Follow-up verteilt. Darüber hinaus erhalten alle Teilnehmer einen Fragebogen über mögliche Nebenwirkungen der Infusion 1 Woche und einen Monat nach Erhalt von ZOL oder Placebo (Anhang 1).

   Statistiken unter der Annahme eines mittleren BMD von 0,9 g/cm2 an der Lendenwirbelsäule und einer geschätzten Unterschiede von 2% in der BMD zwischen den Gruppen ein Jahr nach der Operation (5% signifikante Niveau, 90% Power, SDDIFF 0,03 g/cm2) 59 Teilnehmer werden in jeder Gruppe benötigt. Um Ausfälle zu berücksichtigen, werden 70 Teilnehmer in jeder Gruppe aufgenommen. QQ-Plots werden verwendet, um die Normalität zu überprüfen. Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen wird je nach Verteilung für kontinuierliche Variablen entweder mit einem gepaarten T-Test oder einem Mann-Whitney-U-Test bewertet. Wir werden die Absicht verwenden, die Analyse einschließlich aller randomisierten Teilnehmer mit einem erfolgreichen PTX zu behandeln (d. H. Die Analyse wird auf die Teilnehmer beschränkt, die die Normokalzämie nach der Operation archivieren).

   Population Die Studie wird bei erwachsenen Patienten durchgeführt, bei denen PHPT diagnostiziert wurde, bei denen ein PTX geplant ist.

   Einschlusskriterien:

   1. Postmenopausale Frauen oder Männer> 50 Jahre
   2. Eine Diagnose einer Hyperparathyroid -Hyperkalzämie aufgrund von sporadischem PHPT, das auf PTX Bezug genommen wird
   3. ABMD T -Score ≤ -1 bei totaler Hüfte, Oberschenkelhals oder Lendenwirbelsäule
   4. 25-Hydroxyvitamin D ≥ 50 nmol/l vor der Randomisierung
   5. Bereitschaft, PTX zu unterziehen

   Ausschlusskriterien:

   1. Bekannte oder vermutete familiäre Ethologie (z. B. Men1 oder 2)
   2. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <35 ml/min
   3. Bekannte Allergie gegen Bisphosphonate
   4. Geplante oder jüngste (innerhalb der letzten 3 Monate) große zahnärztliche Verfahren (z. B. Kieferchirurgie oder Zahnfeuerung)
   5. Chronische oder akute Störungen (z. B. rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Krebs) oder frühere Medikamente (z. B. Lithium, Glukokortikoide innerhalb des letzten Jahres, antiresorptiver oder knochenanabolischer Behandlung innerhalb der letzten 3 Jahre), von denen bekannt ist, dass sie den Knochenmetabolismus beeinflussen.

   Nebenwirkungen

   1. Intervention Zol ist ein bekanntes Medikament, das seit vielen Jahren bei der Behandlung von Osteoporose und anderen Stoffwechselknochenerkrankungen eingesetzt wird. Es ist gut vertragen. Es gibt jedoch einige bekannte Nebenwirkungen. Einige Teilnehmer können nach Infusion von ZOL (Grippe -ähnliche Symptome) Fieber- und Muskelschmerzen haben. Die Nebenwirkungen sind gutartig, dauern nur wenige Tage und Beschwerden können durch die Verabreichung von Paracetamol verringert werden. Darüber hinaus können einige Teilnehmer gemeinsame Schmerzen haben, die nach Wochen oft wieder verschwinden. Allergie gegen Bisphosphonat ist eine sehr seltene und ungewöhnliche Nebenwirkung. Als einzelne Infusion angegebene ZOL-Säure wird nicht erwartet, dass sie langfristige Nebenwirkungen hat. Darüber hinaus wird nicht erwartet, dass die Infusion von 100 ml Salzwasser kurz- oder langfristig Nebenwirkungen hat.
   2. Andere Nebenwirkungen während des Projekts, weniger als 300 ml Vollblut, werden gezogen und sollten den Teilnehmern keine Unangenehme geben. Darüber hinaus, um ZOL oder Kochsalzlösung zu infundieren, ein i.v. Zugang ist erforderlich. Einige finden es jedoch möglicherweise unangenehm, eine Blutuntersuchung und einen I.V. Zugang eingerichtet. An den Injektionsstellen besteht nur ein minimales Infektionsrisiko.

   Die kardiale CT wird in der täglichen klinischen Arbeit implementiert. Um mögliche Koronarstenose zu bewerten, umfasst sie eine kontrastverstärkte Sequenz mit einem Jodmittel. Die Nierenfunktion der Teilnehmer wird vor dem Scan mit einer Blutprobe bewertet (E-GFR ≥ 35 ml/min/1,73 M3) aus Sicherheitsgründen. Darüber hinaus entwickeln die Teilnehmer in sehr seltenen Fällen eine allergische Reaktion auf Jodkontrast, und daher werden die Teilnehmer vor dem CT -Scan nach früheren allergischen Reaktionen auf Jod gefragt. Darüber hinaus wird während des CT -Scans ein Arzt anwesend sein.

   Betablocker (Atenolol verabreicht sich 30 Minuten vor dem Scan oder Metoprolol, das während des Scans intravenös verabreicht wurde) oder Ivabradin (oral 30 Minuten vor dem Scan verabreicht) werden verwendet, um die Herzfrequenz während des Herz-CT-CT zu senken. Ebenso wird ein Vasodilator (Nitroglycerin) unmittelbar vor dem Scan sublingual verabreicht. Beide Betablocker, Ivabradin und Nitro-Glycerin werden mit niedrigeren Strahlungsdosen verabreicht und die Bildqualität verbessert. Dieses Standardverfahren wird auch in einer klinischen Umgebung verwendet und wird als sicher angesehen. Die potenziellen Nebenwirkungen sind Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Bauchschmerzen oder hartnäckige Verhaltensweisen und sie gelten als minimal und kurzfristig. Ein Arzt mit Erfahrung im kardialen CT bewertet die Scans auf kritische Herzerkrankungen (definiert als> 50% Stenose in der linken Hauptkoronararterie (CT -Angiographie) oder in der linken ventrikulären Ejektionsfraktion unter 30% durch Echo).

   Jeder CT-Scan verursacht eine Strahlung von 10,0 mSV, die 3 Jahren Hintergrundstrahlung entspricht. DXA- und HRPQCT-Scans sind für die Patienten ohne Beschwerden. Bei jedem DXA-Scan-Patienten erhalten Patienten eine Gesamtstrahlungsdosis von maximal 0,2 msv, die 30-tägigen Hintergrundstrahlung entspricht. Bei jedem HRPQCT -Scan erhält ein Patient eine Gesamtstrahlungsdosis von maximal 0,003 msv, die weniger als einem Tag der Hintergrundstrahlung entspricht.

   Dementsprechend erhält jeder Patient zu Studienbeginn eine Gesamtdosis, die etwas mehr als 10,2 msv entspricht, die 3,1 Jahren Hintergrundstrahlung entspricht. Wenn die Untersuchungen nach einem Jahr wiederholt werden, entspricht die Gesamtstrahlung 6,2 Jahren Hintergrundstrahlung und erhöht das Risiko, an Krebs von 25,0% auf 25,1% zu sterben. Das tatsächliche Risiko ist jedoch wahrscheinlich geringer, da diese Studie in einer älteren Bevölkerung (alle> 50 Jahre) mit einem geschätzten Durchschnittsalter von 64 Jahren durchgeführt wird. [32] Da die Untersuchung wichtige Informationen darüber liefert, ob eine Operation in dieser Patientenpopulation gefördert werden sollte, und das Vorhandensein potenzieller schwächender Komorbiditäten, die Aufmerksamkeit und weitere Behandlung erfordern, wird dieses Risiko als angemessen angesehen, und wir glauben, dass die potenziellen Gewinne aus dieser Studie die Risiken überwiegen.

   Tonometrie und Echo sind nicht-invasive Verfahren mit Ultraschall, und den Teilnehmern wird kein direkter Schaden oder Unbehagen verursacht.

   Das Management von Vorfällen und Nebenwirkungen der Produktzusammenfassung für ZOL wird bei Nebenwirkungen als Referenzdokument verwendet. Alle unerwünschten Ereignisse (vermutet oder unerwartet) werden in Fallberichtsformularen (CRF) dokumentiert und gemäß der allgemeinen Praxis des Krankenhauses behandelt. Die Registrierung von Vorfällen und Nebenwirkungen beginnt bei der Einleitung des experimentellen Arzneimittels für jeden Teilnehmer und endet bei der letzten Kontrollbesuch 12 Monate nach der Operation. Die Teilnehmer werden daher nach der Verabreichung des experimentellen Arzneimittels ungefähr 12-13 Monate nach der Verabreichung des experimentellen Arzneimittels befolgt (das 2-4 Wochen vor der Operation verabreicht wird).

   Definition nach der Mitteilung für klinische Studien sind:

   • Vorfall: Jeder nachteilige Vorfall bei einem Patienten oder einem Teilnehmer an einer klinischen Studie nach der Behandlung mit einem medizinischen Produkt, ohne dass es notwendigerweise eine Verbindung zwischen dieser Behandlung und dem nachteiligen Vorfall ist.
   • Nebenwirkung: Jede schädliche und unerwünschte Reaktion auf ein Untersuchungsmittel unabhängig von der Dosis. Ein Nebeneffekt, der nicht mit den Produktinformationen übereinstimmt.
   • Ernsthafte Zwischenfälle und Nebenwirkungen: Ein Vorfall oder eine Nebenwirkung, die unabhängig von der Dosis zum Tod führt, ist lebensbedrohlich, führt zum Krankenhausaufenthalt oder eine Verlängerung des Krankenhausaufenthalts zu, was zu einer signifikanten oder dauerhaften Behinderung führt oder zu einer angeborenen Anomalie oder einer Deformität führt.

   Es ist der Ermittler, der die Verantwortung hat, gemeldete Inzidenzen zu untersuchen und zu bewerten, und zu beurteilen, ob diese Fälle unerwünschte Reaktionen (AR) oder unerwünschte Ereignisse (SAR) sind. Innerhalb von 24 Stunden muss der Ermittler alle schwerwiegenden Inzidenzen/Nebenwirkungen dem Sponsor melden.

   Der Sponsor wird bei mutmaßlichen unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (SUSAR) sofort an Eudravigilance melden. Der Sponsor muss sicherstellen, dass alle SUSAR, die lebensbedrohlich oder tödlich sind/toten Ergebnissen sind, so schnell wie möglich und spätestens 7 Tage nach der Registrierung des Susar an Eudravigilance gemeldet werden. Alle anderen Susar müssen spätestens 15 Tage nach der Registrierung der Susar an Eudravigilance gemeldet werden. Es ist der Sponsor, der bewertet, ob ein ernsthafter Inzidenz/eine Nebenwirkung erwartet wird oder nicht nach dem Produkt -Lebenslauf und damit eine Susar oder eine erwartete ernsthafte Inzidenz-/Nebenwirkung. Susars werden elektronisch in der SUSAR-Datenbank (Eudravigilance Clinical Trial Modul E2B) unter Verwendung der E-Form gemeldet.

   Einmal im Jahr während des gesamten Testzeitraums muss der Sponsor eine Liste aller schwerwiegenden mutmaßlichen unerwünschten Ereignisse (SAR) vorbereiten, die während des Testzeitraums aufgetreten sind, und einen Bericht über die Sicherheit der Teilnehmer. Die Liste und Berichte werden den zuständigen Behörden vorgelegt, d. H. Das EU Clinical Trial Information System (CTIS) und die Central Dänemark Region -Ausschüsse zur Ethik der Gesundheitsforschung.

   Ende des Versuchs:

   Die Ergebnisse der Studie werden in Eudract so schnell wie möglich und spätestens ein Jahr nach dem Ende des Versuchs gemeldet.

   Forschungsbiobank Nur Blut und Urin werden gesammelt. Während des 1 -Jahres -Versuchs, der für biochemische Analysen verwendet wird, werden die Teilnehmer ungefähr 300 ml Vollblut gezogen. Das gesammelte biologische Material wird in einer Forschungsbiobank unter der Voraussetzung der schriftlichen Zustimmung des Teilnehmers gespeichert. Blutproben werden unter Verwendung von Standardmethoden gesammelt und in einem Gefrierschrank (-20/-80 ° C) gespeichert. Die Analyse wird am Ende der Studie der Abteilung für Biochemie des Universitätskrankenhauses Aarhus durchgeführt. Am Ende des Projekts wird übermäßiges biologisches Material zur zukünftigen Forschung in eine Biobank übertragen. Es wird im Allgemeinen eine neue Zustimmung erfordern, wenn in Zukunft ein übermäßiges biologisches Material für andere Forschungsergebnisse verwendet wird. Darüber hinaus werden in den Central Dänemark Region -Komitees zur Ethik der Gesundheitsforschung über neue Untersuchungen zu übermäßigem biologischem Material berichtet.

   Klinische Daten Die folgenden Informationen werden aus dem medizinischen Diagramm in das Forschungsprojekt bekannt gegeben: Patientendemografie, Komorbiditäten, Verwendung von Medikamenten, Rauchergeschichte und Verwendung von Alkohol, Indikation für die Operation, Frakturgeschichte, Ergebnisse des DXA-Scans, Röntgenbewegung der Wirbelsäule und CT-Scans der Nieren- und Urintrakten, histologische Diagnose der rezierten Parathoid-Dünne und der folgenden bloßen Diagnose der respektierten Paratherdroid und der folgenden THABIOCHEN. P-PTH, P-Ionisierter und Gesamtcalcium, P-Phosphat, P-Magnesium, p-Alkal-Phosphatase, P-Albumin, P-Creatinin, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR), 1,25-Dihydroxyvitamin-D und 25-Hydroxyvitamin-D. Diese Informationen werden verwendet, um die Diagnose und mögliche Komplikationen nach PHPT zu validieren.

   Persönliche Informationen und Datenhandhabung:

   Die Studie wird gemäß der Erklärung von Helsinki und dem dänischen Gesundheitsgesetz durchgeführt. Die DSGVO wird respektiert. Das Projekt wird von den Central Dänemark Region Committees für die Ethik der Gesundheitsforschung genehmigt und die Studie wird vor Beginn des Projekts in der ISRCTN -Registrierung und an der Aarhus University "Fortegegelsen" (Data Protection Agency) registriert.

   Die Studiendaten werden mithilfe von Redcap -Tools für elektronische Datenerfassungen erfasst und verwaltet, die an der Aarhus University gehostet werden. [44, 45] Redcap (Research Electronics Data Capture) ist eine sichere, webbasierte Softwareplattform, die die Datenerfassung für Forschungsstudien unterstützt. 1) eine intuitive Schnittstelle für die validierte Datenerfassung; 2) Prüfungen zur Verfolgung von Datenmanipulationen und Exportverfahren; 3) automatisierte Exportverfahren für nahtlose Daten -Downloads auf gemeinsame statistische Pakete; und 4) Verfahren zur Datenintegration und Interoperabilität mit externer Quelle.

   Die Daten werden für jeden Teilnehmer an der Studie in elektronischen Fallberichtsformularen (E-CRF nach Redcap) erfasst. Der E-CRF ist nur für autorisierte Mitarbeiter zugänglich, die an der Studie beteiligt sind. Die eingeschlossenen Teilnehmer werden darüber informiert, dass ihre Daten und Ergebnisse in einem Computer gespeichert und analysiert werden und dass alle Informationen klassifiziert werden und die lokalen Gesetze bezüglich der Daten bestätigt werden.

   Daten aus der Herz -CTS und der Echokardiographie sind elektronisch registriert. CT- und Echokardiographie-Dicom-Scan-Dateien werden auf lokalen Scanner-Festplatten gespeichert und direkt in einen angegebenen Ordner in einem pseudo-anonymisierten Formular übertragen. Bilder aus dem CT -Scan können an Unternehmen geteilt werden, die Analysen auf den Bildern durchführen.

   Die Teilnehmer werden (in der Einverständniserklärung) darüber informiert, dass die Daten in anderen Forschungsprojekten auch (in anonymisierten Formularen) verwendet werden können, wenn die Ausschüsse zur Ethik der Gesundheitsforschung zugelassen werden.

   Die Testergebnisse können in das anonymisierte Form im Projekt zum Hypoparathyreoidismus (vom wissenschaftlichen Ethikkomitee Nr. 1-10-72-169-23 zugelassen) aufgenommen werden, und das wissenschaftliche Ethikausschuss kann die Genehmigung angewendet werden, dass die Ergebnisse in anonymisierten Form in anderen zukünftigen medizinischen Studien einbezogen werden können.

   Wirtschaft der Versuch wird von den Bewerbern eingeleitet. Die finanzielle Unterstützung wurde von der Novo Nordic Foundation gewährt und zusätzliche Unterstützung wird aus öffentlichen und privaten Mitteln angewendet. Finanzielle Unterstützung wird verwendet, um die medizinische teure und Vergütung des Personals abzudecken.

   Vergütung Die Teilnehmer erhalten keine Entschädigung für die Teilnahme an dem Projekt. Sie können jedoch eine Erstattung für den Transport und das Parken erhalten.

   Die Rekrutierungspatienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, werden nach mündlicher und schriftlicher Einverständniserklärung eingeschrieben. Die Patienten werden gründlich über Effekte und mögliche Nebenwirkungen von ZOL informiert. Die Patienten werden von Ärzten entweder in der Abteilung für Endokrinologie und in der Inneren Medizin, AUH während ihrer diagnostischen Aufarbeitung für PHPT oder während ihrer Ernennung zu PTX in der Abteilung Oto-Rhino-Laryngology, AUH, angesprochen. Das Gespräch findet hinter verschlossenen Türen statt. Wenn ein Teilnehmer während des Interviews einen Assistenten wünscht, kann das Treffen an einem folgenden Tag verschoben werden. Mögliche Teilnehmer haben bis zu 2 Wochen Zeit, um zu entscheiden, ob sie am Projekt teilnehmen möchten.

   Veröffentlichungen Wir werden die Ergebnisse dieses Projekts veröffentlichen - negative, positive und nicht schlüssige Ergebnisse in internationalen Peer -Review -Zeitschriften.

   Ethische Aspekte der Teilnehmer werden gründlich über das Ziel, die Ausführung und die möglichen Nebenwirkungen des Projekts sowohl mündlich als auch in schriftlich informiert. Das Projekt ist freiwillig und die Teilnehmer können ihre Einwilligung jederzeit während des Projekts zurückziehen. Wenn sich ein Teilnehmer entscheidet, sich zurückzuziehen, wird dies ihre laufenden und zukünftigen Behandlungen nicht beeinträchtigen. Die Teilnehmer werden nur in das Projekt eingeschrieben, wenn sie eine mündliche und schriftliche Einverständniserklärung abgeben. Zol ist ein bekanntes Medikament, das seit vielen Jahren bei der Behandlung von Osteoporose eingesetzt wird. Typische Nebenwirkungen, die nach einer einzelnen Dosis beobachtet werden, sind oft mild und vorübergehend. Nach einer einzigen ZOL-Dosis werden langfristige Nebenwirkungen nicht erwartet. Placebo (100 ml Salzwasser) wird im Projekt methodischer Gründe verwendet. Alle Patienten, die in das Projekt eingeschlossen sind, werden alle PTX unterziehen und erhalten daher ohne Verzögerungen für ihre Hyperparathyroid -Hyperkalzämie.

   Wenn wir Anzeichen von unbekannten Krankheiten wie kritische Krankheitserkrankungen oder schwere Herzinsuffizienz finden, werden den Teilnehmern weitere Untersuchungen und/oder Behandlung angeboten. Bildbasierte Ergebnisse, die nicht mit dem Herzen zusammenhängen, Nieren (ohne Nebennieren) und die Wirbelsäule sind nicht Teil der Studie, und dies wird in den Teilnehmerinformationen angegeben. In früheren Studien wurde nach ihrer Teilnahme am Screening Lungenkrebs diagnostiziert, und eine retrospektive Bewertung von CT -Bildern ergab, dass die Krebserkrankung in einem früheren Stadium hätte beobachtet werden können. Dies hat zu einer Hauptbewertung bei der dänischen Agentur für Patientenbeschwerden (Dateinummer: 2018-3464) und im Berufungsausschuss (Dateinummer 2019-6646) geführt, die beide zu dem Schluss kamen, dass keine Kritik gegen die Studie abgehalten werden konnte.

   CAC-Messungen können nützlich sein, um die CVD-Risikostratifizierung zu optimieren, indem Personen mit nicht diagnostizierter subklinischer Erkrankung identifiziert werden, die eine multifaktorielle intensivierte vorbeugende Behandlung erhalten sollten, aber auch echte Risiko-Personen identifizieren sollten, bei denen teure Medikamente mit potenziellen Nebenwirkungen angemessen sind.

   Klauseln Es gibt keine Klauseln zu informieren

   Versicherung Das Projekt wird von Patientenkrankenhausversicherungen der Universitätsklinik der Aarhus abgedeckt.