Akkermansia Probiotics Plus Anti-PD-1 monoklonální protilátka v MSS/PMMR Pokročilá kolorektální rakovina

Safety and Efficacy of Akkermansia Probiotics Combined with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in MSS/pMMR Advanced Colorectal Cancer The investigators propose to conduct a single-center, single-arm, Phase I clinical study to explore the safety and efficacy of Akkermansia probiotics combined with anti-PD-1 monoclonal antibody in patients with MSS/pMMR advanced colorectal cancer, as stejně jako jeho dopad na střevní mikrobiotu a imunitní mikroprostředí.

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18-75 let
• Skóre stavu výkonu ECOG 0-2
• Histopatologicky potvrzená kolorektální rakovina; Imunohistochemie nádorové tkáně nebo genetické testování zobrazující PMMR nebo MSS/MSI-L typ
• Metastatický kolorektální adenokarcinom, který selhal standardní ošetření (včetně irinotekanu, oxaliplatiny, fluorouracilu, bevacizumabu, cetuximabu atd.)
• Žádné předchozí použití imunoterapie (jako jsou inhibitory imunitního kontrolního bodu, adoptivní buněčná imunoterapie atd.)
• Alespoň jedna hodnotitelná léze podle kritérií RECIST verze 1.1
• Žádná střevní obstrukce a dobrá dodržování ústní dutiny
• Adekvátní funkce kostní dřeně, játra a ledvin pro léčbu
• Podepsaný informovaný souhlas

Kritéria pro vyloučení:

• Historie alergických chorob, závažných alergií na drogy nebo známé alergie na probiotika
• Použití antibiotik nebo probiotických léčiv/zdravotnických produktů za poslední 3 měsíce
• Historie jiných malignit s intervalem bez onemocnění méně než 5 let (s výjimkou uzeného karcinomu bazálních buněk kůže, uzeného děložního karcinomu in situ a gastrointestinální nádory vyléčené endoskopickou resekcí sliznic)
• Přítomnost jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnézy autoimunitního onemocnění
• Současné použití imunosupresiv nebo hormonální terapie pokračovalo do 2 týdnů před zápisem
• Souběžné závažné infekce
• Vrozený nebo získaný imunitní nedostatek nebo aktivní hepatitida
• Souběžné závažné komplikace

Intervenční strategie:

Podle kritérií pro zařazení a vyloučení bude přijato 22 pacientů. Po registraci budou pacienti dostávat anti-PD-1 monoklonální protilátku + TKI (jako je regorafenib, fruquintinib atd.) Léčba (monoklonální protilátka PD-1 každé 3 týdny, TKI každé 4 týdny, spolu s denní kontinuální podáváním akkermansie probiotiky) (dávka: 1 kapitála/den, do ní, nebo pečerám, nebo trpělivosti, nebo trpělivosti, nebo trpělivosti, nebo trpělivosti, nebo trpělivosti, nebo pečerám, nebo pevněji ohodlá proživa, nebo s písním), do ní, do ní, do ní, do ní, do ní, než je proživa, nebo je to stažení ze studie.

Primární indikátory pozorování:

Gastrointestinální nežádoucí účinky, včetně nevolnosti, zvracení, průjmu, bolesti břicha atd. A hodnocení kvality života.

Sekundární ukazatele:

• Míra objektivní odezvy (ORR): podíl pacientů s měřitelným snížením nádorové zátěže (definované standardizovanými kritérii, jako je RECIST 1.1), kteří během léčby dosáhnou buď úplné odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR).
• Přežití bez progrese (PFS) ： Délka času během a po léčbě, kterou pacient žije s nemocí, aniž by se zhoršil. Obvykle se měří od začátku léčby (nebo randomizace v klinické studii) až do data progrese onemocnění nebo smrti z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane jako první.
• Celkové přežití (OS): doba trvání od začátku léčby (nebo randomizace v klinické studii) až do smrti z jakékoli příčiny.

Průzkumné ukazatele:

Změny v imunitním mikroprostředí, jako jsou proporce běžných imunitních buněk v periferní krvi (CD3+, CD4+, CD8+T buňky, makrofágy, dendritické buňky, MDSC atd.), Fetal Akkermansia Abundance a Metabolomics.

1. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti kombinované léčby (neúplné) kvality života přihlášených pacientů bude hodnoceno pomocí stupnice EORTC QLQ-C30. Základní a každé 3 týdny budou provedeny hematologické testy (krevní rutina, funkce jater a ledvin, elektrolyty, markery myokardu, funkce štítné žlázy atd.) Pro posouzení funkce kostní dřeně, játra a ledvin pro nežádoucí účinky. Pro vyhodnocení účinnosti nádoru bude provedeno výchozí a každé 2 měsíce zobrazení (hrudník a břišní vylepšené CT). Pacienti budou sledováni každý 2 týdny po zápisu, s následným obsahem včetně tolerance léčby, nežádoucích účinků, stavu přežití atd.
2. Exploration of the Impact of Akkermansia on Gut Microbiota and the Immune Microenvironment in Colorectal Cancer Patients Treated with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody (Incomplete) Baseline and every 3 weeks after enrollment, stool and peripheral blood samples will be collected to detect changes in fecal Akkermansia abundance and gut microbiota, as well as changes in the immune microenvironment jako jsou proporce běžných imunitních buněk v periferní krvi (CD3+, CD4+, CD8+T buňky, makrofágy, dendritické buňky, MDSC atd.).