Akkermansia probiotika plus anti-PD-1 monoklonalt antistof i MSS/PMMR avanceret kolorektal kræft

Safety and Efficacy of Akkermansia Probiotics Combined with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in MSS/pMMR Advanced Colorectal Cancer The investigators propose to conduct a single-center, single-arm, Phase I clinical study to explore the safety and efficacy of Akkermansia probiotics combined with anti-PD-1 monoclonal antibody in patients with MSS/pMMR advanced colorectal cancer, as well som dens indflydelse på tarmmikrobiota og immunmikromiljøet.

Inkluderingskriterier:

• Alder 18-75 år
• ECOG Performance Status score på 0-2
• Histopatologisk bekræftet kolorektal kræft; Tumorvæv immunohistokemi eller genetisk test, der viser PMMR eller MSS/MSI-L-type
• Metastatisk kolorektal adenocarcinom, der har mislykket standardbehandlinger (inklusive irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, bevacizumab, cetuximab osv.)
• Ingen forudgående anvendelse af immunterapi (såsom immunkontrolinhibitorer, adoptivcelleimmunoterapi osv.)
• Mindst en vurderbar læsion i henhold til RECIST version 1.1 Kriterier
• Ingen tarmobstruktion og god mundtlig overholdelse
• Tilstrækkelig knoglemarv, lever og nyrefunktion til at modtage behandling
• Underskrevet informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Historie om allergiske sygdomme, alvorlige medikamentallergier eller kendte allergier over for probiotiske medikamenter
• Brug af antibiotika eller probiotiske lægemidler/sundhedsprodukter inden for de sidste 3 måneder
• Historie om andre maligniteter med et sygdomsfrit interval på mindre end 5 år (undtagen for hærdet basalcellekarcinom i huden, hærdet livmoderhalscarcinom in situ, og gastrointestinale tumorer, der er helbredet ved endoskopisk slimhinderesektion)
• Tilstedeværelse af enhver aktiv autoimmun sygdom eller historie af autoimmun sygdom
• Aktuel brug af immunsuppressiva eller hormonbehandling, fortsat inden for 2 uger før tilmeldingen
• Samtidig alvorlige infektioner
• Medfødt eller erhvervet immunmangel eller aktiv hepatitis
• Samtidig alvorlige komplikationer

Interventionsstrategi:

I henhold til inkluderings- og ekskluderingskriterierne rekrutteres 22 patienter. Efter tilmelding vil patienter modtage anti-PD-1 monoklonalt antistof + TKI (såsom regorafenib, fruquintinib osv.) Behandling (PD-1 monoklonalt antistof hver 3. uge, TKI hver 4. uge) sammen med daglig kontinuerlig administration af Akkermansia Probiotics (Songke) (dosis: 1 kapsul Tilbagetrækning fra undersøgelsen.

Primære observationsindikatorer:

Gastrointestinale bivirkninger, herunder kvalme, opkast, diarré, mavesmerter osv., Og livskvalitetsvurdering.

Sekundære indikatorer:

• Objektiv responsrate (ORR): Andelen af ​​patienter med en målbar reduktion i tumorbelastning (defineret ved standardiserede kriterier såsom RECIST 1.1), der opnår enten en komplet respons (CR) eller en delvis respons (PR) i løbet af behandlingen.
• Progression-fri overlevelse (PFS) ： Længden af ​​tid under og efter behandling, at en patient lever med sygdommen uden at den bliver værre. Det måles typisk fra starten af ​​behandlingen (eller randomisering i et klinisk forsøg) indtil datoen for sygdomsprogression eller død af enhver årsag, alt efter hvad der forekommer først.
• Samlet overlevelse (OS): Varigheden fra starten af ​​behandlingen (eller randomisering i et klinisk forsøg) indtil døden af ​​enhver årsag.

Udforskende indikatorer:

Ændringer i immunmikromiljøet, såsom proportioner af almindelige immunceller i perifert blod (CD3+, CD4+, CD8+T -celler, makrofager, dendritiske celler, MDSC osv.), Foster Akkermansia -overflod, tarmmikrobiota og metabolomics.

1. Evaluering af sikkerheden og effektiviteten af ​​kombineret behandling (ufuldstændig) livskvalitet for tilmeldte patienter vil blive vurderet ved hjælp af EORTC QLQ-C30-skalaen. Baseline og hver 3. uge, hæmatologiske tests (blodrutine, lever- og nyrefunktion, elektrolytter, myokardielle markører, skjoldbruskkirtelfunktion osv.) Blev blive udført for at vurdere knoglemarv, lever og nyrefunktion for bivirkninger. Baseline og hver 2. måned udføres billeddannelse (bryst og abdominal forbedret CT) for at evaluere tumoreffektivitet. Patienter vil blive fulgt op hver 2. uge efter tilmelding, med opfølgningsindhold inklusive behandlingstolerance, bivirkninger, overlevelsesstatus osv.
2. Undersøgelse af virkningen af ​​Akkermansia på tarmmikrobiota og immunmikromiljøet hos kolorektal kræftpatienter behandlet med anti-PD-1 monoklonalt antistof (ufuldstændig) baseline og hver 3. uge efter tilmelding, afføring og perifere blodprøver vil blive opsamlet for at opdage ændringer i fecal akkermansien Mikromiljø, såsom proportioner af almindelige immunceller i perifert blod (CD3+, CD4+, CD8+T -celler, makrofager, dendritiske celler, MDSC osv.).