Akkermansia-Probiotika plus Anti-PD-1-monoklonaler Antikörper bei MSS/PMMR Advanced Darmkrebs

Safety and Efficacy of Akkermansia Probiotics Combined with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in MSS/pMMR Advanced Colorectal Cancer The investigators propose to conduct a single-center, single-arm, Phase I clinical study to explore the safety and efficacy of Akkermansia probiotics combined with anti-PD-1 monoclonal antibody in patients with MSS/pMMR advanced colorectal cancer, as ebenso wie die Auswirkungen auf Darmmikrobiota und die Immunmikroumgebung.

Einschlusskriterien:

• Alter 18-75 Jahre
• ECOG-Leistungsstatusbewertung von 0-2
• Histopathologisch bestätigter Darmkrebs; Tumorgewebe-Immunhistochemie oder Gentests mit PMMR- oder MSS/MSI-L-Typ
• Metastasierter kolorektales Adenokarzinom, das Standardbehandlungen nicht bestanden hat (einschließlich Irinotecan, Oxaliplatin, Fluorouracil, Bevacizumab, Cetuximab usw.)
• Keine vorherige Anwendung der Immuntherapie (z. B. Inhibitoren für Immun -Checkpoint, adoptive Zellimmuntherapie usw.)
• Mindestens eine bewertbare Läsion gemäß Recist Version 1.1 -Kriterien
• Keine Darmobstruktion und gute orale Einhaltung
• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, um eine Behandlung zu erhalten
• Unterzeichnete Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte allergischer Erkrankungen, schwerer Arzneimittelallergien oder bekannten Allergien gegen probiotische Arzneimittel
• Verwendung von Antibiotika oder probiotischen Arzneimitteln/Gesundheitsprodukten in den letzten 3 Monaten
• Vorgeschichte anderer Malignitäten mit einem krankheitsfreien Intervall von weniger als 5 Jahren (mit Ausnahme des geheilten Basalzellkarzinoms der Haut, dem geheilten Halskarzinom in situ und gastrointestinalen Tumoren durch endoskopische Schleimhautresektion)
• Vorhandensein einer aktiven Autoimmunerkrankung oder der Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen
• Aktuelle Verwendung von Immunsuppressiva oder Hormontherapie, fortgesetzt innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung
• Gleichzeitige schwere Infektionen
• Angeborener oder erworbener Immunfehler oder aktiver Hepatitis
• Gleichzeitige schwere Komplikationen

Interventionsstrategie:

Nach den Einschluss- und Ausschlusskriterien werden 22 Patienten rekrutiert. Nach der Aufnahme erhalten die Patienten einen monoklonalen Anti-PD-1-Antikörper + TKI (wie Regorafenib, Fruquintinib usw.) (PD-1-monoklonale Antikörper alle 3 Wochen, alle 4 Wochen), zusammen mit der täglichen kontinuierlichen Verabreichung von Akkermansie-Probiotik (Songke) (dosis) (dosis 1. Rückzug aus der Studie.

Primäre Beobachtungsindikatoren:

Magen -Darm -Nebenwirkungen, einschließlich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen usw. und Lebensqualität.

Sekundärindikatoren:

• Objektive Ansprechrate (ORR): Der Anteil der Patienten mit einer messbaren Verringerung der Tumorbelastung (definiert durch standardisierte Kriterien wie Recist 1.1), die im Verlauf der Behandlung entweder eine vollständige Reaktion (CR) oder eine teilweise Reaktion (PR) erreichen.
• Progressionsfreies Überleben (PFS): Die Zeitdauer während und nach der Behandlung, die ein Patient mit der Krankheit lebt, ohne dass sie sich verschlimmern. Es wird typischerweise ab Beginn der Behandlung (oder Randomisierung in einer klinischen Studie) bis zum Datum des Fortschreitens oder des Todes von Krankheiten aus irgendeinem Ursache gemessen, je nachdem, was zuerst eintritt.
• Gesamtüberleben (OS): Die Dauer von Beginn der Behandlung (oder Randomisierung in einer klinischen Studie) bis zum Tod aus irgendeinem Ursache.

Erkundungsindikatoren:

Veränderungen in der Immunmikroumgebung wie Proportionen häufiger Immunzellen in peripherem Blut (CD3+, CD4+, CD8+T -Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen, MDSC usw.), fetale Akkermansie -Häufigkeit, Darmmikrobiota und Metabolome.

1. Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der kombinierten Behandlung (unvollständig) Lebensqualität der eingeschriebenen Patienten wird anhand der Skala von EORTC QLQ-C30 bewertet. Die Grundlinie und alle 3 Wochen werden hämatologische Tests (Blutroutine, Leber- und Nierenfunktion, Elektrolyte, Myokardmarker, Schilddrüsenfunktion usw.) durchgeführt, um Knochenmark, Leber und Nierenfunktion für unerwünschte Reaktionen zu bewerten. Die Grundlinie und alle 2 Monate werden die Bildgebung (Brust- und Abdominal -CT) durchgeführt, um die Tumorwirksamkeit zu bewerten. Die Patienten werden alle 2 Wochen nach der Einschreibung mit Follow-up-Inhalten einschließlich Behandlungstoleranz, Nebenwirkungen, Überlebensstatus usw. nachgefolgt.
2. Untersuchung der Auswirkung von Akkermansie auf Darmmikrobiota und der immunmikroumgebung bei Darmkrebspatienten, die mit monoklonalem Anti-PD-1-Antikörper (unvollständig) und alle 3 Wochen nach der Aufnahme, Stuhl- und peripheren Blutproben, um Veränderungen in der Fecal-Akkermer-Abundanz zu erfassen, und alle 3 Wochen nach dem Einschreibung in den In-Kkermermermännern und -mikro-Proben. Mikroumgebung wie Proportionen gemeinsamer Immunzellen im peripheren Blut (CD3+, CD4+, CD8+T -Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen, MDSC usw.).