Průzkumná studie pro vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti FCN-159 u pacientů s mozkovými arteriovenózními malformacemi

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let a ≤ 60 let.
2. Diagnóza mozkových arteriovenózních malformace (AVM) potvrzená DSA.
3. Spetzler-Martin Grade IV-V
4. Žádná historie prasknutí plavidel AVM.
5. Žádné aneurysmální struktury, které jsou přístupné intervenční embolizaci.
6. Během posledních 3 měsíců žádná velká operace.
7. Schopný polykat a udržet perorální léky, bez významných gastrointestinálních abnormalit, které by mohly ovlivnit absorpci léčiva, jako je syndrom malabsorpce, obstrukce střev nebo rozsáhlá gastrointestinální resekce.
8. Skóre výkonu Karnofsky ≥ 50%

9. Pacient musí mít dostatečnou funkci orgánu a kostní dřeně a nesmí dostávat krevní transfuze nebo používat žádné podpůrné léky (jako jsou cytokiny nebo erytropoetin) ke zvýšení bílých krvinek, destiček nebo hladin hemoglobinu do 7 dnů před screeningem:

   Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 10^9/l. Hemoglobin ≥ 90 g/l. Počet destiček ≥ 100 × 10^9/l. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranici normálního (ULN) může mít pacienti s Gilbertovým syndromem ≤ 3,0 x ULN.

   Aspartát aminotransferáza (AST) a alanin aminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × Uln.

   Albumin ≥ 3 g/dl. Kreatinin <1,5 × ULN nebo kreatinin clearance ≥ 50 ml/min. Protein moči <2+; Pokud protein moči ≥ 2+, musí být kvantifikace proteinu moči ≤ 1g.

   Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × Uln.

10. Pacient musí dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas a být schopen dokončit následné návštěvy.
11. U pacientů s reprodukčním potenciálem: Pacient musí souhlasit s použitím účinné antikoncepční metody, jako je kombinovaná hormonální antikoncepce, antikoncepce pouze progestinu s potlačováním ovulace, intrauterinní zařízení (IUD), intrauterinní systém (IUS), po poslední léčbě a nejméně 90 dnů po posledním doba studovaně. Pacienti s muži by se měli dohodnout, že se zabrání darování spermií po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce léčby.

Kritéria pro vyloučení:

1. Pacienti s více arteriovenózními malformačními lézemi (s výjimkou segmentových lézí, jako je syndrom CAMS) nebo extrakraniální arteriovenózní malformační léze;
2. Diagnóza s dědičnou hemoragickou telangiektasií (HHT), syndromem malformace kapilární malformace (CM-AVM), syndrom nádoru hamartomu PTEN (PHT) nebo hřebíčkový syndrom;
3. Pacienti, kteří po narození dostali jednu z následujících léčebných postupů: Stereotaktická radiační terapie, chirurgická léčba nebo intervenční embolizace pro BAVM; b. Farmakologická léčba BAVM; C. Účast na jiných intervenčních klinických studiích pro BAVM;
4. Historie prasklého krvácení z malformovaných vaskulárních shluků nebo jiných příčin krvácení mozku, včetně subarachnoidálního krvácení, před období screeningu;
5. Pacienti s maligními nádory v současné době nebo během posledních tří let, s výjimkou nemelanomového karcinomu kožních bazálních buněk, rakoviny prsu in situ nebo rakovina děložního čípku;
6. Nelze podstoupit skenování MRI a/nebo mít kontraindikace na MRI (např. Interference s analýzou objemu cílové léze MRI v důsledku protetiky, rovnátka atd.);
7. Nelze podstoupit DSA a/nebo mít kontraindikace na DSA (např. Alergie kontrastního činidla, koagulopatie atd.);
8. Špatně kontrolovaná epilepsie;
9. Nekontrolovaná, nestabilní hypertenze: Opakovaná měření ukazující systolický krevní tlak> 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak> 90 mmHg s antihypertenzivním ošetřením;
10. Dysfagie, aktivní gastrointestinální onemocnění, syndrom malabsorpce nebo jiné podmínky ovlivňující absorpci studijních léčiv;
11. Okluze piror nebo současná žíla sítnice (RVO), oddělení epitelu sítnicového pigmentu (RPED), glaukom nebo jiné významné abnormality v oftalmologických vyšetření;
12. Intersticiální onemocnění plic, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy;
13. Srdeční funkce nebo komorbidity, které splňují jednu z následujících podmínek: Tři 12-hlasové měření EKG provedené během období screeningu ve studijním centru, s průměrným QTCF> 470 ms vypočteným pomocí vzorce QTCF pro použité nástroje; Přítomnost rizikových faktorů pro prodloužení QTCF, jako je neopravitelná hypokalémie, zdědila dlouhý syndrom QT nebo užívání léků, které jsou známo, že prodlužují QTCF (hlavně třída IA, IC, III antiarhythmická léčiva). Funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) ≥3 Kongestivní srdeční selhání; C. Klinicky významné arytmie, včetně, ale nejen na úplný blok větev levého svazku; d. Zdokumentované klinicky významné onemocnění koronárních tepen, kardiomyopatie nebo těžké chlopní srdeční choroby; E. Echokardiogram vykazující ejekční frakci levé komory (LVEF) <50%; F. Bradycardia se srdeční frekvencí <50 tepů za minutu;
14. Rodinná anamnéza náhlé srdeční smrti před 50 let v příbuzném prvního stupně;
15. Aktivní bakteriální, plísňová nebo virová infekce, včetně aktivní hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a viru hepatitidy B> 1000 IU/ML nebo splnění kritérií studovaného centra pro aktivní infekci hepatitidy B), hepatitidy C (pozitivní hepatitida C virus);
16. Těhotné nebo kojící ženy;
17. Známá alergie na studijní léčivo, jiné inhibitory MEK1/2 nebo pomocné látky;
18. Jakékoli další faktory stanovené vyšetřovatelem, které mohou vést k nucenému přerušení studie, jako jsou závažná onemocnění (včetně psychiatrických poruch) vyžadující doprovodnou léčbu, významné laboratorní abnormality, rodinné nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost nebo sběr údajů subjektu.