Um estudo exploratório para avaliar a eficácia e a segurança do FCN-159 em pacientes com malformações arteriovenosas do cérebro

Critérios de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos e ≤ 60 anos.
2. Diagnóstico de malformação arteriovenosa cerebral (AVM) confirmada pelo DSA.
3. SPETZLER-MARTIN GRADE IV-V
4. Nenhuma história de ruptura dos navios AVM.
5. Nenhuma estrutura aneurismais que são passíveis de embolização intervencionista.
6. Nenhuma grande cirurgia nos últimos 3 meses.
7. Capaz de engolir e reter medicamentos orais, sem anormalidades gastrointestinais significativas que podem afetar a absorção de medicamentos, como síndrome de má absorção, obstrução intestinal ou ressecção gastrointestinal extensa.
8. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥ 50%

9. O paciente deve ter função adequada de órgãos e medula óssea e não deve ter recebido transfusões de sangue ou usado medicamentos de apoio (como citocinas ou níveis de eritropoietina) para elevar os glóbulos brancos, plaquetas ou níveis de hemoglobina dentro de 7 dias antes da triagem:

   Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 10^9/L. Hemoglobina ≥ 90 g/L. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN), pacientes com síndrome de Gilbert podem ter ≤ 3,0 × ULN.

   Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

   Albumina ≥ 3 g/dl. Creatinina <1,5 × ULN ou depuração creatinina ≥ 50 ml/min. Proteína da urina <2+; Se a proteína da urina ≥ 2+, a quantificação da proteína urina de 24 horas deve ser ≤ 1g.

   Função de coagulação: relação normalizada internacional (INR) e tempo parcial de tromboplastina parcial ativado (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

10. O paciente deve assinar voluntariamente um consentimento informado por escrito e poder concluir as visitas de acompanhamento.
11. For patients of reproductive potential: the patient must agree to use an effective contraceptive method, such as combined hormonal contraception, progestin-only contraception with ovulation suppression, intrauterine device (IUD), intrauterine system (IUS), bilateral tubal ligation, partner's vasectomy, or complete abstinence during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of study treatment. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em evitar a doação de esperma por pelo menos 90 dias após a última dose de tratamento.

Critérios de exclusão:

1. Pacientes com múltiplas lesões de malformação arteriovenosa (excluindo lesões segmentares como a síndrome de CAMS) ou lesões de malformação arteriovenosa extracranianas;
2. Diagnosticado com tenngiectasia hemorrágica hereditária (HHT), síndrome de malformação de malformação capilar-arteriovena (CM-AVM), síndrome do tumor de hamartoma de PTEN (PHTs) ou síndrome de cravo;
3. Pacientes que receberam um dos seguintes tratamentos após o nascimento: a. Terapia de radiação estereotática, tratamento cirúrgico ou embolização intervencionista para BAVM; b. Tratamento farmacológico para BAVM; c. Participação em outros ensaios clínicos intervencionistas para BAVM;
4. História de sangramento rompido de aglomerados vasculares malformados ou outras causas de hemorragia cerebral, incluindo hemorragia subaracnóidea, antes do período de triagem;
5. Pacientes com tumores malignos atualmente ou nos últimos três anos, exceto o carcinoma celular basal não melanoma da pele, câncer de mama in situ ou câncer cervical in situ;
6. Não é possível passar por varreduras de ressonância magnética e/ou ter contra -indicações à ressonância magnética (por exemplo, interferência na análise de volume de lesão alvo de ressonância magnética devido a próteses, aparelhos etc.);
7. Não é possível passar por DSA e/ou ter contra -indicações para o DSA (por exemplo, alergia ao agente de contraste, coagulopatia, etc.);
8. Epilepsia mal controlada;
9. Hipertensão instável e não controlada: medições repetidas mostrando pressão arterial sistólica> 140 mmHg ou pressão arterial diastólica> 90 mmHg com tratamento anti -hipertensivo;
10. Disfagia, doenças gastrointestinais ativas, síndrome de má absorção ou outras condições que afetam a absorção de medicamentos para o estudo;
11. Piror ou oclusão atual da veia da retina (RVO), descolamento de epitélio de pigmentos da retina (REP), glaucoma ou outras anormalidades significativas nos exames oftalmológicos;
12. Doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite de radiação clinicamente significativa;
13. Função cardíaca ou comorbidades que atendem a uma das seguintes condições: a. Três medidas de ECG de 12 chumbo realizadas durante o período de triagem no centro de estudo, com um QTCF médio> 470 ms calculado usando a fórmula QTCF para os instrumentos empregados; Presença de fatores de risco para o prolongamento do QTCF, como hipocalemia incansável, síndrome do QT herdado ou tomado medicamentos conhecidos por prolongar o QTCF (principalmente medicamentos antiarrítmicos de classe IA, IC, III). Classificação funcional da Associação de Coração de Nova York (NYHA) ≥3 Insuficiência cardíaca congestiva; c. Arritmias clinicamente significativas, incluindo, entre outros, o bloco de ramificação de pacote esquerdo completa; d. Doença arterial coronariana documentada, clinicamente significativa, cardiomiopatia ou doença cardíaca valvular grave; e. Ecocardiograma mostrando fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%; f. Bradicardia com freqüência cardíaca <50 batidas por minuto;
14. História familiar de morte cardíaca súbita antes dos 50 anos em um parente de primeiro grau;
15. Infecções bacterianas ativas, fúngicas ou virais, incluindo hepatite B ativa (antígeno de superfície da hepatite B positivo e DNA do vírus da hepatite B> 1000 UI/mL ou atendendo aos critérios do centro de estudo para infecção ativa da hepatite B), HEPATITION (HEPATITE POSITIVA Positiva C.
16. Mulheres grávidas ou amamentando;
17. Alergia conhecida ao medicamento de estudo, outros inibidores MEK1/2 ou excipientes;
18. Quaisquer outros fatores determinados pelo investigador que possam levar à descontinuação forçada do estudo, como doenças graves (incluindo distúrbios psiquiátricos) que requerem tratamento concomitante, anormalidades laboratoriais significativas, fatores familiares ou sociais que podem afetar a segurança do sujeito ou a coleta de dados.