Une étude exploratoire pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du FCN-159 chez les patients atteints de malformations artérioveineuses cérébrales

Critères d'inclusion:

1. Âge ≥ 18 ans et ≤ 60 ans.
2. Diagnostic de malformation artérioveineuse cérébrale (AVM) confirmée par la DSA.
3. Spetzler-Martin Grade IV-V
4. Aucune histoire de rupture des navires AVM.
5. Aucune structure anévrismale qui se prête à l'embolisation interventionnelle.
6. Aucune intervention chirurgicale majeure au cours des 3 derniers mois.
7. Capable d'avaler et de conserver les médicaments oraux, sans anomalies gastro-intestinales significatives qui pourraient affecter l'absorption des médicaments, comme le syndrome de la malabsorption, l'obstruction intestinale ou une résection gastro-intestinale étendue.
8. Score de performance Karnofsky ≥ 50%

9. Le patient doit avoir une fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate et ne doit pas avoir reçu de transfusions sanguines ou utiliser des médicaments de soutien (tels que les cytokines ou l'érythropoïétine) pour élever les globules blancs, les plaquettes ou les niveaux d'hémoglobine dans les 7 jours précédant le dépistage:

   Nombre de neutrophiles absolus ≥ 1,0 × 10 ^ 9 / L. Hémoglobine ≥ 90 g / L. Nombre de plaquettes ≥ 100 × 10 ^ 9 / L. La bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN), les patients atteints du syndrome de Gilbert peuvent avoir ≤ 3,0 × ULN.

   L'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × ULN.

   Albumine ≥ 3 g / dl. Créatinine <1,5 × uln ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml / min. Protéine urinaire <2+; Si la protéine d'urine ≥ 2+, alors la quantification de la protéine d'urine 24 heures doit être ≤ 1g.

   Fonction de coagulation: rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activé (APTT) ≤ 1,5 × uln.

10. Le patient doit signer volontairement un consentement éclairé écrit et être en mesure de terminer les visites de suivi.
11. Pour les patients en potentiel de reproduction: le patient doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace, telle que la contraception hormonale combinée, la contraception progestative uniquement à la suppression de l'ovulation, le dispositif intra-utérine (DIU), le système intra-utérin (IUS), la ligature tubale bilatérale, les jours de vasectomy du partenaire, ou le traitement de la dernière étude. Les patients masculins devraient accepter d'éviter le don de sperme pendant au moins 90 jours après la dernière dose de traitement.

Critères d'exclusion:

1. Les patients présentant plusieurs lésions de malformation artérioveineuses (à l'exclusion des lésions segmentaires telles que le syndrome de CAMS) ou des lésions de malformation artérioveineuses extracrâniennes;
2. Diagnostiqué avec une télangiectasie hémorragique hémorragique (HHT), le syndrome de malformation artérioveineuse capillaire (CM-AVM), le syndrome tumoral de la hamartome PTEN (PHTS) ou le syndrome de CLAVES;
3. Les patients qui ont reçu l'un des traitements suivants après la naissance: a. Radiothérapie stéréotaxique, traitement chirurgical ou embolisation interventionnelle pour le BAVM; né Traitement pharmacologique pour le BAVM; c. Participation à d'autres essais cliniques interventionnels pour le BAVM;
4. Antécédents de saignement rompu à partir de grappes vasculaires mal formées ou d'autres causes d'hémorragie cérébrale, y compris une hémorragie sous-arachnoïde, avant la période de dépistage;
5. Les patients atteints de tumeurs malignes actuellement ou au cours des trois dernières années, à l'exception du carcinome basal des cellules basales non mélanomes, d'un cancer du sein in situ ou d'un cancer du col utérin in situ;
6. Impossible de subir des examens IRM et / ou d'avoir des contre-indications à l'IRM (par exemple, une interférence avec l'analyse du volume des lésions cibles de l'IRM en raison des prothèses, des accolades, etc.);
7. Impossible de subir une DSA et / ou d'avoir des contre-indications à la DSA (par exemple, allergie à l'agent de contraste, coagulopathie, etc.);
8. Épilepsie mal contrôlée;
9. Hypertension non contrôlée et instable: mesures répétées montrant la pression artérielle systolique> 140 mmHg ou la pression artérielle diastolique> 90 mmHg avec traitement antihypertenseur;
10. La dysphagie, les maladies gastro-intestinales actives, le syndrome de la malabsorption ou d'autres conditions affectant l'absorption des médicaments d'étude;
11. Piror ou occlusion de la veine rétinienne (RVO), détachement d'épithélium pigmentaire rétinien (RPED), glaucome ou autres anomalies significatives dans les examens ophtalmologiques;
12. Maladie pulmonaire interstitielle, y compris la pneumonite de radiothérapie cliniquement significative;
13. Fonction cardiaque ou comorbidités qui répondent à l'une des conditions suivantes: a. Trois mesures ECG à 12 dérivations effectuées pendant la période de dépistage au centre d'étude, avec un QTCF moyen> 470 ms calculé en utilisant la formule QTCF pour les instruments utilisés; Présence de facteurs de risque de prolongation du QTCF, tels que l'hypokaliémie non correctable, a hérité du syndrome de QT long ou de prendre des médicaments connus pour prolonger le QTCF (principalement des médicaments antiarythmiques de classe IA, IC, III). Classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ≥3 insuffisance cardiaque congestive; c. Arythmies cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter, le bloc de branche de faisceau gauche complet; d. Maladie coronarienne documentée et cliniquement significative, cardiomyopathie ou maladie cardiaque valvulaire grave; e. L'échocardiogramme montrant une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) <50%; f. Bradycardie avec une fréquence cardiaque <50 battements par minute;
14. Antécédents familiaux de mort cardiaque soudaine avant l'âge de 50 ans dans un parent au premier degré;
15. Infections bactériennes, fongiques ou virales actives, y compris l'hépatite B active (antigène de surface de l'hépatite B positive et ADN du virus de l'hépatite B> 1000 UI / ml, ou répondant aux critères du centre d'étude pour l'infection active de l'hépatite B), l'hépatite C (le virus de l'hépatite C positive) ou l'infection par le VIH (VIH positif);
16. Femmes enceintes ou allaitées;
17. Allergie connue au médicament d'étude, à d'autres inhibiteurs de MEK1 / 2, ou excipients;
18. Tous les autres facteurs déterminés par l'enquêteur qui peuvent conduire à l'arrêt forcé de l'essai, tels que des maladies graves (y compris les troubles psychiatriques) nécessitant un traitement concomitant, des anomalies de laboratoire importantes, des facteurs familiaux ou sociaux qui peuvent affecter la sécurité ou la collecte de données du sujet.