Un estudio exploratorio para evaluar la eficacia y la seguridad de FCN-159 en pacientes con malformaciones arteriovenosas cerebrales

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años y ≤ 60 años.
2. Diagnóstico de malformación arteriovenosa cerebral (AVM) confirmada por DSA.
3. Spetzler-Martin Grado IV-V
4. Sin antecedentes de ruptura de los vasos AVM.
5. No hay estructuras aneurysmales que sean susceptibles de la embolización intervencionista.
6. No hay cirugía mayor en los últimos 3 meses.
7. Capaz de tragar y retener la medicación oral, sin anomalías gastrointestinales significativas que puedan afectar la absorción de drogas, como el síndrome de malabsorción, la obstrucción intestinal o la extensa resección gastrointestinal.
8. Puntaje de rendimiento de Karnofsky ≥ 50%

9. El paciente debe tener una función adecuada de órgano y médula ósea, y no debe haber recibido transfusiones de sangre o utilizar ningún medicamento de apoyo (como citocinas o eritropoyetina) para elevar los glóbulos blancos, las plaquetas o los niveles de hemoglobina dentro de los 7 días previos a la detección:

   Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 × 10^9/L. Hemoglobina ≥ 90 g/L. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L. Bilirrubina sérica total ≤ 1.5 × límite superior de lo normal (ULN), los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener ≤ 3.0 × ULN.

   Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 × Uln.

   Albúmina ≥ 3 g/dl. Creatinina <1.5 × Uln o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min. Proteína de orina <2+; Si la proteína de orina ≥ 2+, entonces la cuantificación de la proteína de orina de 24 horas debe ser ≤ 1g.

   Función de coagulación: relación internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1.5 × Uln.

10. El paciente debe firmar voluntariamente un consentimiento informado por escrito y poder completar las visitas de seguimiento.
11. Para los pacientes de potencial reproductivo: el paciente debe aceptar usar un método anticonceptivo efectivo, como la anticoncepción hormonal combinada, la anticoncepción de progestina solo con supresión de ovulación, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino (IUS), ligadura bilateral tubal, tratamiento de pareja o total de la vasectación de estudio o plena durante el período de tratamiento y al al menos 90 días de los días de estudio. Los pacientes masculinos deben aceptar evitar la donación de espermatozoides durante al menos 90 días después de la última dosis de tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con múltiples lesiones de malformación arteriovenosa (excluyendo lesiones segmentarias como el síndrome de CAM) o lesiones de malformación arteriovenosa extracraneal;
2. Diagnosticado con telangiectasia hemorrágica hereditaria (HHT), síndrome de malformación arteriovenosa de malformación capilar (CM-AVM), síndrome tumoral PTEN Hamartoma (PHT) o síndrome de Cloves;
3. Pacientes que han recibido uno de los siguientes tratamientos después del nacimiento: a. Radioterapia estereotáctica, tratamiento quirúrgico o embolización intervencionista para BAVM; b. Tratamiento farmacológico para BAVM; do. Participación en otros ensayos clínicos intervencionistas para BAVM;
4. Historia de sangrado ruptado de grupos vasculares malformados u otras causas de hemorragia cerebral, incluida la hemorragia subaracnoidea, antes del período de detección;
5. Pacientes con tumores malignos actualmente o en los últimos tres años, excepto el carcinoma de células basales de la piel no melanoma, el cáncer de mama in situ o el cáncer de cuello uterino in situ;
6. Incapaz de someterse a escaneos de resonancia magnética y/o tener contraindicaciones a la resonancia magnética (por ejemplo, interferencia con el análisis de volumen de lesión objetivo de resonancia magnética debido a prótesis, aparatos ortopédicos, etc.);
7. Incapaz de someterse a DSA y/o tener contraindicaciones a DSA (por ejemplo, alergia al agente de contraste, coagulopatía, etc.);
8. Epilepsia mal controlada;
9. Hipertensión no controlada e inestable: mediciones repetidas que muestran presión arterial sistólica> 140 mmHg o presión arterial diastólica> 90 mmHg con tratamiento antihipertensivo;
10. Disfagia, enfermedades gastrointestinales activas, síndrome de malabsorción u otras condiciones que afectan la absorción de medicamentos de estudio;
11. Piror o oclusión de la vena retiniana actual (RVO), desprendimiento del epitelio del pigmento retiniano (RPED), glaucoma u otras anormalidades significativas en los exámenes oftalmológicos;
12. Enfermedad pulmonar intersticial, incluida la neumonitis de radiación clínicamente significativa;
13. Función cardíaca o comorbilidades que cumplen con una de las siguientes condiciones: a. Tres mediciones de ECG de 12 derivaciones realizadas durante el período de detección en el centro de estudio, con un QTCF promedio> 470 ms calculado utilizando la fórmula QTCF para los instrumentos empleados; Presencia de factores de riesgo para la prolongación de QTCF, como la hipocalemia incorrectable, el síndrome de QT largo heredado o que toman medicamentos que se sabe que prolongan QTCF (principalmente medicamentos antiarrítmicos de Clase IA, IC, III). Clasificación funcional de la Asociación Corazón de Nueva York (NYHA) ≥3 insuficiencia cardíaca congestiva; do. Arritmias clínicamente significativas, incluidas, entre otros, el bloqueo completo de la rama del paquete izquierdo; d. Enfermedad coronaria documentada, clínicamente significativa, miocardiopatía o cardiopatía valvular grave; mi. Ecocardiograma que muestra la fracción de eyección ventricular izquierda (VEV) <50%; F. Bradicardia con frecuencia cardíaca <50 latidos por minuto;
14. Antecedentes familiares de muerte cardíaca repentina antes de los 50 años en un pariente de primer grado;
15. Infecciones bacterianas, fúngicas o virales activas, incluida la hepatitis B activa (antígeno de superficie de hepatitis B positivo y el ADN del virus de la hepatitis B> 1000 UI/ml, o el cumplimiento de los criterios del centro de estudio para la infección activa de la hepatitis B), la hepatitis C (ARN de virus positivo de la hepatitis C) o la infección por HIV (HIV positivo);
16. Mujeres embarazadas o lactantes;
17. Alergia conocida al fármaco de estudio, otros inhibidores de MEK1/2 o excipientes;
18. Cualquier otro factor determinado por el investigador que puede conducir a la interrupción forzada del ensayo, como enfermedades graves (incluidos los trastornos psiquiátricos) que requieren tratamiento concomitante, anormalidades de laboratorio significativas, factores familiares o sociales que pueden afectar la seguridad o la recopilación de datos del sujeto.