Uno studio esplorativo per valutare l'efficacia e la sicurezza di FCN-159 nei pazienti con malformazioni artero-venose cerebrali

Criteri di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni e ≤ 60 anni.
2. Diagnosi di malformazione artero -venosa cerebrale (AVM) confermata dal DSA.
3. Spetzler-Martin Grade IV-V
4. Nessuna storia di rottura delle navi AVM.
5. Nessuna struttura aneurismica suscettibile di embolizzazione interventistica.
6. Nessun grave intervento chirurgico negli ultimi 3 mesi.
7. In grado di deglutire e trattenere farmaci orali, senza significative anomalie gastrointestinali che potrebbero influire sull'assorbimento dei farmaci, come la sindrome da malassorbimento, l'ostruzione intestinale o la resezione gastrointestinale estesa.
8. Punteggio per le prestazioni di Karnofsky ≥ 50%

9. Il paziente deve avere un'adeguata funzione di organo e midollo osseo e non deve aver ricevuto trasfusioni di sangue o utilizzare farmaci di supporto (come citochine o eritropoietina) per elevare i globuli bianchi, le piastrine o i livelli di emoglobina entro 7 giorni prima dello screening:

   Conte di neutrofili assoluti ≥ 1,0 × 10^9/L. Emoglobina ≥ 90 g/L. Conte di piastrine ≥ 100 × 10^9/L. Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 × limite superiore di normale (ULN), i pazienti con sindrome di Gilbert possono avere ≤ 3,0 × ULN.

   Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × Uln.

   Albumina ≥ 3 g/dl. Creatinina <1,5 × clearance ULN o creatinina ≥ 50 ml/min. Proteina di urina <2+; Se la proteina delle urine ≥ 2+, la quantificazione della proteina delle urine 24 ore su 24 deve essere ≤ 1G.

   Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN.

10. Il paziente deve firmare volontariamente un consenso informato scritto ed essere in grado di completare le visite di follow-up.
11. Per i pazienti con potenziale riproduttivo: il paziente deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, come contraccezione ormonale combinata, contraccezione solo a progestin con la soppressione dell'ovulazione, il dispositivo intrauterino (IUD), il sistema integrante (IUS) dopo il periodo di trattamento per il periodo di trattamento, per il periodo di trattamento, per il periodo di trattamento, per il periodo di trattamento, per il periodo di trattamento, per il periodo di trattamento, per il periodo di trattamento, per lo studio bilaterale, la vasectomia del partner o il partner per il periodo di trattamento e l'ultimo difetto per il periodo di trattamento con il periodo di trattamento con l'ultimo difetto e lo studio bilaterale trattamento. I pazienti di sesso maschile dovrebbero concordare di evitare la donazione di spermatozoi per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose di trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con lesioni di malformazione artero -venosa multipla (escluse lesioni segmentali come la sindrome di CAMS) o lesioni di malformazione artero -venosa extracranica;
2. Diagnosticato con telangiectasia emorragica ereditaria (HHT), sindrome da malformazione arteriota-allero-venosa (CM-AVM), sindrome tumorale dell'amartoma PTEN (PHTS) o sindrome da ginocchia;
3. Pazienti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti dopo la nascita: a. Radiazione stereotassica, trattamento chirurgico o embolizzazione interventistica per BAVM; B. Trattamento farmacologico per BAVM; C. Partecipazione ad altri studi clinici interventistici per BAVM;
4. Storia di sanguinamento rotto da cluster vascolari malformati o altre cause dell'emorragia cerebrale, inclusa l'emorragia subaracnoide, prima del periodo di screening;
5. Pazienti con tumori maligni attualmente o negli ultimi tre anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali cutanee non melanoma, del carcinoma mammario in situ o del carcinoma cervicale in situ;
6. Impossibile sottoporsi a scansioni di risonanza magnetica e/o avere controindicazioni alla risonanza magnetica (ad esempio, interferenza con l'analisi del volume della lesione target MRI dovuta a protesi, parentesi graffe, ecc.);
7. Incapace di sottoporsi a DSA e/o avere controindicazioni al DSA (ad esempio, allergia agli agenti di contrasto, coagulopatia, ecc.);
8. Epilessia scarsamente controllata;
9. Ipertensione non controllata e instabile: misurazioni ripetute che mostrano pressione arteriosa sistolica> 140 mmHg o pressione diastolica> 90 mmHg con trattamento antiipertensivo;
10. Disfagia, malattie gastrointestinali attive, sindrome da malabsorbimento o altre condizioni che influenzano l'assorbimento dei farmaci di studio;
11. Peror o attuale occlusione della vena retinica (RVO), distacco di epitelio del pigmento retinico (RPED), glaucoma o altre anomalie significative negli esami oftalmologici;
12. Malattia polmonare interstiziale, compresa la polmonite da radiazioni clinicamente significative;
13. Funzione cardiaca o comorbidità che soddisfano una delle seguenti condizioni: a. Tre misurazioni ECG a 12 lead condotte durante il periodo di screening presso il centro di studio, con un QTCF medio> 470 ms calcolato usando la formula QTCF per gli strumenti impiegati; Presenza di fattori di rischio per il prolungamento del QTCF, come l'iprokalemia non correggibile, la sindrome di QT a lungo ereditata o l'assunzione di farmaci noti per prolungare QTCF (principalmente farmaci antiaritmici IA, IC, III). Classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) ≥3 insufficienza cardiaca congestizia; C. Aritmie clinicamente significative, incluse ma non limitate al blocco di ramo del pacchetto di sinistra completo; D. Documentata malattia coronarica clinicamente significativa, cardiomiopatia o malattia valvolare grave; e. Ecocardiogramma che mostra frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%; F. Bradicardia con frequenza cardiaca <50 battiti al minuto;
14. Storia familiare di morte cardiaca improvvisa prima dei 50 anni in un parente di primo grado;
15. Infezioni batteriche, fungini o virali attivo, tra cui l'epatite B attiva (antigene superficiale dell'epatite B positivo e il virus dell'epatite B DNA> 1000 UI/mL, o che soddisfano i criteri del centro di studio per l'infezione da epatite B attiva), l'epatite C (virus Epatite C positivo) o l'infezione da HIV (HIV positivo);
16. Donne incinte o allattanti;
17. Allergia nota al farmaco di studio, altri inibitori MEK1/2 o eccipienti;
18. Qualsiasi altro fattore determinato dall'investigatore che può portare a una sospensione forzata del processo, come malattie gravi (compresi i disturbi psichiatrici) che richiedono un trattamento concomitante, anomalie di laboratorio significative, fattori familiari o sociali che possono influire sulla sicurezza o la raccolta dei dati del soggetto.