Testování zanubrutinibu a tislelizumabu a standardu péče o léčbu pacientů s progresivním lymfomem po terapii anti-CD19 Car-T buněčné terapie (OZUHN-024)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Věk ≥ 18 let 2. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas a dodržovat protokol studie 3. Radiologicky měřitelné onemocnění (≥ 1 uzlové léze> 2,0 cm v nejdelším průměru a/nebo extranodální léze> 1,0 cm v nejdelším průměru) 4. Intervenční rameno: Intervenční rameno: více než jedno místem 3 3.

  5. relaps nebo refrakterní velký lymfom B buněk po CD19 řízenou terapii CAR-T buněk do 6 týdnů před zápisem (histologické potvrzení vysoce doporučeno, i když není povinné) 6. Intervenční rameno: Hemoglobin ≥ 80 g/l Při screeningu 7. Intervenční rameno: Ekologická rameno: Ekor. Stav výkonu 2 při screeningu 10. AST a Alt <2,5x Uln při screeningu 11. Celkový bilirubin séra <1,5x Uln, s výjimkou pacientů s dokumentovaným Gilbertsovým syndromem při screeningu 12. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min (jak se odhaduje rovnicí Cockcroft-Gault) při screeningu

  * Počty mohou být podporovány růstovými faktory nebo transfuzemi podle standardního transfúzního protokolu, ale nevinné) 6. Intervenční rameno: hemoglobin ≥ 80 g/l při screeningu

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Drůměrná délka života <30 dní v době zápisu 2. předchozí expozice inhibitoru BTK nebo PD-1 kdykoli před zápisem 3. Předchozí anafylaktická reakce na monoklonální protilátkovou terapii kdykoli před zápisem 4. Na vyšší než fyziologické dávky (10mg denně) předběžnou prednisonovou předběžnou léčbu. Onemocnění postižení CNS 7. Historie předchozího alogenního transplantace nebo transplantace orgánů 8. Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácející diatézy včetně, ale neomezená: - anamnéza závažné poruchy krvácení, jako je hemofilia A, hemofilie B, von Willebrandová onemocnění nebo anamnéza spontánního blechu nebo jiná léčebná přístřeší nebo intránční onemocnění nebo intránční onemocnění nebo intránční onemocnění nebo jinou hemofilií nebo intraniální onemocnění nebo jinou hemofilií B, hemofilie B, von Willebrandová onemocnění nebo anamnéza hemofilie B, hemofilia B, von Willebrandová onemocnění nebo jiná hemofilia b, hemofilia B, von Willebrand Onemocnění nebo jiná hemofilie. Dny před první dávkou studie léčiva 9. Obtížnost s nebo neschopností polykat perorální léky nebo známé podmínky, které by významně ovlivnily gastrointestinální funkci, která by omezila absorpci perorálního léku 10. Historie chronické nebo aktivní nekontrolované bakteriální nebo plísňové infekce; Lidský lymfotropní virus T-buněk typu 1 séropozitivní stav 11. Sérologický stav odrážející aktivní virovou hepatitidu B nebo C. Pacienti s přítomností HBCAB, ale absence HBSAG, jsou způsobilí, pokud je DNA viru hepatitidy B (HBV) nedetekovatelná (<20IU), a pokud jsou ochotni být na vhodné profylaxi a podléhají monitorování reaktivace HBV, pokud je klinicky uvedena. (b) Přítomnost protilátky viru hepatitidy C (HCV). Pacienti s přítomností protilátky HCV jsou způsobilí, pokud je HCV RNA nedetekovatelná.

  12. Jednotlivci se známou aktivní infekcí HIV jsou způsobilí, pokud jsou CD4 a virové titry kontrolovány 13. Jakákoli vážná mezipkurzní nemoc, stav ohrožující život nebo dysfunkce orgánového systému včetně:

  (1) Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění/historie včetně: a) prodlouženého QTC> 480 ms, (b) historie mobitz II druhého stupně nebo srdečního bloku třetího stupně bez trvalého kardiostimulátoru v situaci, (c) nekontrolovanou hypertenzi, což je indikováno minimem 2 po sobě jdoucích krevních odečtu při 2 otočeních při 23.s. a nebo nebo v průměru a nebo v průměru a nebo v průměru a nebo v průměru a nebo v průměru a nebo v průběhu 100 mmhg a nebo je uvedeno na 2 po sobě jdoucí krve, přičemž se při 2 ponorné krve a 100 mmhg a nebo na 2 po sobě jdoucím. Screening, (d) nekontrolované nebo anamnéza symptomatických arytmií (tj. Trvalá komorová tachykardie, komorová fibrilace, torsades de pointes), e) městnavé srdeční selhání nebo třída NYHA ≥ 3, (f) infarkt myokardu do 6 měsíců od screeningu. (2) anamnéza významných cerebrovaskulárních příhod, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před zápisem; Historie dalších aktivních malignit do 2 let před zápisem, s výjimkou přiměřeně ošetřeného karcinomu insitu děložního čípku; lokalizovaný bazální buňka nebo spinocelulární karcinom kůže; nebo předchozí malignita omezená a léčena lokálně (chirurgický zákrok nebo jiná modalita) s léčebným záměrem.

  14. Pacienti s plodným potenciálem musí praktikovat vysoce efektivní metody (oddíl 6.7.1.1) antikoncepce zahájené před první dávkou studijního léčiva po dobu trvání studie a po dobu 120 dnů po poslední dávce zanubrutinibu nebo tiselizumabu 15. Pacienti s mužem jsou způsobilí, pokud jsou vasektomizováni nebo pokud souhlasí s použitím antikoncepce bariéry s jinými vysoce účinnými metodami během období studie a po dobu ≥ 120 dnů po poslední dávce zanubrutinibu nebo tislelizumabu.

  16. Hlavní chirurgie do 4 týdnů od první dávky studijního léčiva 17. Očkování živou vakcínou do 28 dnů před první dávkou studie léčiva 18. Pacient vyžaduje léčbu warfarinem nebo jinými antagonisty vitamínu K 19. Těžká nebo oslabující plicní onemocnění (dušnost v klidu, významná dušnost, městnavé obstrukční plicní onemocnění).

  20. Historie intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy nebo plicní fibrózy, s výjimkou těch, které vyvolaly radiační terapii.

  21. aktivní a symptomatická plísňová, bakteriální a/nebo virová infekce; Lidský lymfotropní virus T-buněk typu 1 séropozitivní stav typu 1.

  22. Jakákoli nemoc nebo stav, který podle názoru vyšetřovatele může ovlivnit bezpečnost léčby nebo hodnocení jakéhokoli koncového bodu studie.

  23. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza těžkých autoimunitních onemocnění; Patří mezi ně, ale nejsou omezeny na anamnézu imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelining) neuropatie, gilain-barr syndrom, myasthenia gravis, systémová lupus erythematosus, kolitida, kolitida, kolitida, clonsitis tietitis, clonsativní onemocnění, kolitida, drsná kolitida, kolitida, kolitida. Hepatitida, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom nebo klinicky projevující antifosfolipidový syndrom. Poznámka: Subjekty se mohou zaregistrovat, pokud mají vitiligo, ekzém, diabetes mellitus typu I nebo endokrinní nedostatky, včetně tyreoiditidy zvládnuté s náhradními hormony včetně fyziologických dávek kortikosteroidů. Subjekty se Sjögrenovým syndromem a psoriázou kontrolovanou lokálními léky a subjekty s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky nebo protilátky proti podnětu antititů, by měly být vyhodnoceny na přítomnost cílového zapojení orgánů a potenciální potřeby systémové léčby, ale jinak by měly být jinak způsobilé.

  24. Stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 20 mg denně prednisonu nebo ekvivalentní) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od studijního léčiva, s výjimkou PCNSL a SCNSL. Poznámka: Dávky nahrazení nadledvin ≤ 20 mg denně prednison nebo ekvivalenty jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění; Subjekty mají povoleno používat lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí).

  25. Hlavní chirurgie za poslední 4 týdny před prvním dnem screeningu. 26. Pacienti s kontraindikací pro zanubrutinib a tiskelizumab 27. Těhotné nebo kojící ženy. 28. Hypersenzitivita na zanubrutinib a tislelizumab nebo některá z jiných složek použitelných studijních léků 29. Pacienti s toxicitou (v důsledku předchozí protirakovinné terapie), kteří se nezotavili na základní nebo stabilizovanou, s výjimkou AES, které nepředstavují pravděpodobné bezpečnostní riziko 30. S nekontrolovanými abnormalitami laboratorních testů v diabetu nebo> stupně 1 v draslíku, sodíku nebo korigovaném vápníku navzdory standardní lékařské léčbě nebo ≥ hypoalbuminémii ≥ 3 ≤ 14 dní před randomizací.