Prueba de zanubrutinib y tislelizumab, así como el estándar de atención para el tratamiento de pacientes con linfoma progresivo después de la terapia con células CAR-T anti-CD19 (OZUHN-024)

Criterios de inclusión:

• 1. Edad ≥ 18 años 2. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito y cumplir con el Protocolo de estudio 3. Enfermedad radiológicamente medible (≥ 1 lesión nodal> 2.0 cm en el diámetro más largo, y/o lesión extranodal> 1.0cm en el diámetro más largo) 4. Arm: Enfermedad de la intervención de intervención de intervención #3 con más de un sitio de enfermedad.

  5. Recaída o refractario en el linfoma de células B grandes post-CD19 Terapia de células CAR-T dentro de las 6 semanas previas a la inscripción (confirmación histológica altamente recomendada, aunque no es obligatoria) 6. Arm de intervención: Hemoglobina ≥ 80 g/L en la detección 7. Arma de intervención: Recuento de plaquetas ≥ 75 x 109 en la detección de 8. ARM de intervención: Conde de neutrófilos ≥ 1.0 x 109/LATERING ATINGING 9. Estado de rendimiento de ECOG 2 en la detección 10. AST y ALT <2.5X Uln en la detección 11. Bilirrubina total sérica <1.5x Uln, excepto en pacientes con síndrome de Gilberts documentado en la detección 12. Liquidación de creatinina ≥ 30 ml/min (según lo estimado por Cockcroft-Gault) en la detección

  * Los recuentos pueden ser respaldados con factores de crecimiento o transfusiones según el protocolio de transfusión estándar que se recomienda aunque no sea obligatorio) 6. Arm de intervención: hemoglobina ≥ 80 g/L al detección

Criterios de exclusión:

• 1. Esperanza de vida <30 días en el momento de la inscripción 2. Exposición previa al inhibidor BTK o PD-1 en cualquier momento anterior a la inscripción 3. Reacción anafiláctica previa a la terapia de anticuerpos monoclonales en cualquier momento anterior a la inscripción 4. Dosis más altas de la enfermedad fisiológica. Enfermedad de participación del SNCC 7. Historia de trasplante alogénico previo u trasplante de órganos 8. Hemorragia activa o antecedentes de la diátesis de sangrado que incluye, entre otros: - Historia de trastorno hemorrágico severo que requiere hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de Von Willebrand, o antecedentes de hemorragias espontáneas que requieren transfusiones sanguíneas o otra hemocrenda de hemocencia, historia de Stroke o Historio Intracezo o Intervención Intraciliatoria dentro de la hemánía de Stroke 180. Primera dosis del medicamento del estudio 9. Dificultad o no puede tragar medicamentos orales, o condiciones conocidas que afectarían significativamente la función gastrointestinal que limitaría la absorción de la medicación oral 10. Historia de infección bacteriana o fúngica crónica o activa, no controlada; Virus linfotrópico de células T humanas Tipo 1 Estado seropositivo 11. Estado serológico que refleja la infección activa de hepatitis B o C de la hepatitis B o C de la siguiente manera: (a) Presencia de antígeno superficial de hepatitis B (HBSAG) o anticuerpo de núcleo de hepatitis B (HBCAB). Los pacientes con presencia de HBCAB, pero la ausencia de HBSAG, son elegibles si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable (<20iu), y si están dispuestos a estar en la profilaxis apropiada y se someten a monitoreo de la reactivación del VHB si está clínicamente indicada. (B) Presencia de anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC). Los pacientes con presencia de anticuerpo de VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable.

  12. Los individuos con infección por VIH activa conocida son elegibles si se controlan CD4 y los títulos virales 13. Cualquier enfermedad intercurrente grave, condición amenazante de vida o disfunción del sistema de órganos que incluya:

  (1) Clinically significant cardiovascular disease/history including: (a) prolonged QTc > 480ms, (b) history of Mobitz II second degree or third degree heart block without a permanent pacemaker in situ, (c) uncontrolled hypertension as indicated by a minimum of 2 consecutive blood pressure reading on 2 separate occasions showing systolic BP > 170 mmHg and/or diastolic BP > 105mmHg en la detección, (d) no controlado o antecedentes de arritmias sintomáticas (es decir. taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de puntos), (e) insuficiencia cardíaca congestiva o clase NYHA ≥ 3, (f) infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la detección. (2) Historia de eventos cerebrovasculares significativos que incluyen accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses previos a la inscripción; Historia de otras neoplasias malignas activas dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, con la excepción del carcinoma in situ de cuello uterino adecuadamente tratado; Carcinoma de células basales localizadas o de células escamosas de la piel; o malignidad previa confinada y tratada localmente (cirugía u otra modalidad) con intención curativa.

  14. Las pacientes con potencial de maternidad deben practicar métodos altamente efectivos (Sección 6.7.1.1) de la anticoncepción iniciada antes de la primera dosis del fármaco de estudio, durante la duración del estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis de zanubrutinib o tislelizumab 15. Los pacientes masculinos son elegibles si están vasectomizados o si acuerdan el uso de la anticoncepción de la barrera con otros métodos altamente efectivos durante el período de tratamiento del estudio y durante ≥ 120 días después de la última dosis de zanubrutinib o tislelizumab.

  16. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio 17. Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días previos a la primera dosis del medicamento del estudio 18. El paciente requiere tratamiento con warfarina u otros antagonistas de vitamina K 19. Enfermedad pulmonar severa o debilitante (disnea en reposo, falta de respiración significativa, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva).

  20. Historia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis o fibrosis pulmonar no infecciosa, excepto los inducidos por la radioterapia.

  21. Infección fúngica, bacteriana y/o viral activa y sintomática; Estado seropositivo de virus linfotrópico de células T humano.

  22. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del tratamiento o la evaluación de cualquier punto final del estudio.

  23. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes graves; these include but are not limited to a history of immune related neurologic disease, multiple sclerosis, autoimmune (demyelinating) neuropathy, Guillain-Barre syndrome, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, connective tissue diseases, scleroderma, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, autoimmune hepatitis, Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson o síndrome antifosfolípido clínicamente manifiesto. Nota: Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitiligo, eccema, diabetes mellitus tipo I o deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis manejada con hormonas de reemplazo, incluidas dosis fisiológicas de corticosteroides. Los sujetos con síndrome de Sjögren y psoriasis controlados con medicamentos tópicos y sujetos con serología positiva, como anticuerpos antinucleares o anticuerpos antitiroideos, deben evaluarse por la presencia de la participación de los órganos objetivo y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero de lo contrario debería ser elegible.

  24. Una condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 20 mg de prednisona diaria o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresoros dentro de los 14 días posteriores a la administración de medicamentos del estudio, excepto PCNSL y SCNSL. NOTA: Las dosis de reemplazo suprarrenal ≤ 20 mg de prednisona o equivalentes diarios se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune activa; Los sujetos pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatacionales (con una absorción sistémica mínima).

  25. Cirugía mayor en las últimas 4 semanas antes del primer día de detección. 26. Pacientes con contraindicaciones para zanubrutinib y tislelizumab 27. Mujeres embarazadas o lactantes. 28. Hipersensibilidad a zanubrutinib y tislelizumab o cualquiera de los otros ingredientes de los medicamentos de estudio aplicables 29. Los pacientes con toxicidades (como resultado de la terapia anticancerígena previa) que no se han recuperado al inicio o estabilizado, excepto los EA que no constituyen un riesgo de seguridad probable 30. Con diabetes no controlada o> anomalías de prueba de laboratorio de grado 1 en potasio, sodio o calcio corregido a pesar del manejo médico estándar o ≥ hipoalbuminemia de grado 3 ≤ 14 días antes de la aleatorización.