Testowanie zanubrutynibu i tislelizumabu, a także jako standard opieki nad leczeniem pacjentów z postępującym chłoniakiem po anty-CD19 (OZUHN-024)

Kryteria włączenia:

• 1. Wiek ≥ 18 lat 2. Zdolne i chętne do dostarczenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania protokołu badania 3. Choroba mierzalna radiologicznie (≥ 1 uszkodzenie węzłowe> 2,0 cm w najdłuższej średnicy i/lub uszkodzenie pozaszpielowemu> 1,0 cm w najdłuższej średnicy).

  5. Nawotnienie lub oporne na ognio dużego chłoniaka B komórek B po CD19 terapia komórek CAR-T w ciągu 6 tygodni przed włączeniem (potwierdzenie histologiczne wysoce zalecane, chociaż nie obowiązkowe) 6. Ramię interwencyjne: liczba hemoglobiny ≥ 80 g/l podczas badania przesiewowej 7. Ramię interwencji: Płytkowe ≥ 75 x 109 przy badaniu 8. Ramię interwencji Ramię interwencji ARM INTERENCJI ARMILE ARMILING ≥ 109/L ARM: ECOG: Status wydajności 2 przy badaniu 10. AST i ALT <2,5x ULN przy badaniu 11. Całkowita bilirubina w surowicy <1,5x URN, z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta podczas badania przesiewowego 12. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (jak oszacowano równanie Cockcroft-gault) podczas badań przesiewowych

  * Liczba może być wspierana czynnikami wzrostu lub transfuzji zgodnie ze standardowym protokołu transfuzji, choć nie obowiązkowe) 6. Ramię interwencyjne: hemoglobina ≥ 80 g/l podczas badań przesiewowych

Kryteria wykluczenia:

• 1. Oczekiwana długość życia <30 dni w momencie zapisania 2. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor BTK lub PD-1 w dowolnym momencie przed zapisaniem się 3. Wcześniejsza reakcja anafilaktyczna na leczenie przeciwciała monoklonalne w dowolnym czasie przed zapisaniem się 4. W wyższej niż fizjologiczne dawki (10 mg dziennie) dziennie prednison co najmniej 7 dni rozpoczęcia próbnego 5. Nieprzestrzeniona autoimunologiczna choroba 6. Choroba zaangażowania w CNS 7. Historia wcześniejszego allogenicznego przeszczepu lub przeszczepu narządu 8. Aktywne krwawienie lub historia skrzestu krwawienia, w tym między innymi: - Historia ciężkiego zaburzenia krwawienia, takiego jak hemofilia A, hemofilia B, von Willebrand Choroba, lub historia spontanicznego krwawienia krwawienia lub innej interwencji medycznej lub innej interwencji medycznej lub innej interwencji medycznej lub innej medycznej lub innej medycznej interwencji lub innej medycznej interwencji lub innej medycznej interwencji lub innej medycznej. Przed pierwszą dawką badania leku 9. Trudność z lub niezdolnym do przełknięcia doustnych leków lub znanych warunków, które znacząco wpłynęłyby na funkcję przewodu pokarmowego, które ograniczałyby wchłanianie doustnych leków 10. Historia przewlekłej lub aktywnej, niekontrolowanej infekcji bakteryjnej lub grzybowej; Human T-komórek limfotropowy wirus seropozytywny typ 1. Status serologiczny odzwierciedlający aktywne wirusowe zakażenie wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C w następujący sposób: (a) Obecność antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B (HBSAG) lub przeciwciała rdzenia zapalenia wątroby typu B (HBCAB). Pacjenci z obecnością HBCAB, ale brak HBSAG, kwalifikują się, jeśli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalny (<20IU) i jeśli są gotowi być na odpowiedniej profilaktyce i poddać się monitorowaniu reaktywności HBV, jeśli jest to klinicznie. (b) Obecność przeciwciała wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Pacjenci z obecnością przeciwciała HCV kwalifikują się, jeśli HCV RNA jest niewykrywalny.

  12. Osoby ze znaną aktywną infekcją HIV kwalifikują się, jeśli CD4 i mianki wirusowe są kontrolowane 13. Wszelkie poważne choroby międzykresowe, stan zagrażający życiu lub dysfunkcja układu narządów, w tym:

  (1) Klinicznie istotna choroba/historia sercowo -naczyniowa, w tym: (a) przedłużone QTC> 480 ms, (b) Historia drugiego stopnia Mobitz II lub bloku serca trzeciego stopnia bez stałego rozrusznika rozrusznika in situ, (c) niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, jak wskazano przez minimum 2 kolejnych ciśnienia krwi w 2 osobnych sytuacjach. Badanie przesiewowe, (d) niekontrolowane lub historia objawowych arytmii (tj. Trzymana częstoskurcz komorowy, fibracja komorowa, Torsades de Pointes), (E) Zorganiczna niewydolność serca lub klasa NYHA ≥ 3, (f) zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badań przesiewowych. (2) historia znaczących zdarzeń naczyń mózgowych, w tym udar lub krwotok wewnątrzczaszkowy w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją; Historia innych aktywnych nowotworów nowotworowych w ciągu 2 lat od zapisania się, z wyjątkiem odpowiedniego leczonego raka szyjki macicy; zlokalizowany rak komórkowy podstawy lub płaskonabłonkowy skóry; lub wcześniejsze złośliwość ograniczona i leczona lokalnie (operacja lub inna modalność) z intencją leczniczą.

  14. Pacjenci o potencjale dziecięcym muszą praktykować wysoce skuteczne metody (sekcja 6.7.1.1) antykoncepcji zapoczątkowanych przed pierwszą dawką leku badanego, przez czas badania i przez ≥ 120 dni po ostatniej dawce zanubrutynibu lub Tislelizumabu 15. Pacjenci płci męskiej kwalifikują się, jeśli wazektomizowani lub jeśli zgadzają się na zastosowanie antykoncepcji barierowej z innymi wysoce skutecznymi metodami podczas badania leczenia i przez ≥ 120 dni po ostatniej dawce zanubrutynibu lub tislelizumabu.

  16. Główna operacja w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku 17. Szczepienia na żywo szczepionka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badania 18. Pacjent wymaga leczenia warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K 19. Ciężka lub wyniszczająca choroba płuc (duszność w spoczynku, znaczna krótkość oddechu, zastoinowa obturacyjna choroba płuc).

  20. Historia śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfektywne zapalenie płuc lub zwłóknienie płucne, z wyjątkiem tych wywołanych przez radioterapię.

  21. aktywny i objawowy grzyb, bakteryjna i/lub wirusowa infekcja; Human T-komórek limfotropowy wirus seropozytywny typu 1.

  22. Każda choroba lub warunek, który zdaniem badacza może wpłynąć na bezpieczeństwo leczenia lub oceny dowolnego punktu końcowego badania.

  23. Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia ciężkich chorób autoimmunologicznych; Obejmują one między innymi historię choroby neurologicznej powiązanej z odpornością, stwardnienie rozsiane, neuropatia autoimmunologiczna (demielinizacyjna), zespół guillain-barre, miastenii gravis, chorobę rumieniową, chorobę okładzinową, zapalenie stawów reumatoidalnych, armitowane zapalenie stawów, armitowane zapalenie stawów, armiacyjne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie stawów, artymunologiczne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie stawów. Zapalenie wątroby, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevens-Johnsona lub klinicznie objawiający zespół antyfosfolipidowy. UWAGA: Badani mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo, wyprysk, cukrzycę typu I lub niedobory hormonalne, w tym zapalenie tarczycy zarządzane hormonami zastępczymi, w tym fizjologicznymi dawkami kortykosteroidów. Osobów z zespołem Sjögrena i łuszczycą kontrolowaną z miejscowymi lekami i osobami z pozytywną serologią, takimi jak przeciwciała przeciwjądrowe lub przeciwciała przeciwtarobowe, należy ocenić pod kątem obecności docelowego zaangażowania narządu i potencjalnej potrzeby leczenia ogólnoustrojowego, ale inaczej powinny być kwalifikowane.

  24. Stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 20 mg dziennie prednizonu lub równoważnego) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni od badania leku, z wyjątkiem PCNSL i SCNSL. UWAGA: Dawki zastępcze nadnerczy ≤ 20 mg dziennie prednizon lub równoważniki są dozwolone przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej; Badani mogą stosować aktualne, oka, śródwodnikowe, donosowe i inhalacyjne kortykosteroidy (z minimalną wchłanianiem ogólnoustrojowym).

  25. Główna operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni przed pierwszym dniem badań przesiewowych. 26. Pacjenci z przeciwwskazaniami dla zanubrutynibu i tislelizumabu 27. Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji. 28. Nadwrażliwość na zanubrutynib i tislelizumab lub którykolwiek z innych składników obowiązujących badanych leków 29. Pacjenci z toksycznością (w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej), którzy nie odzyskali się na wyjściowe lub ustabilizowane, z wyjątkiem AE, które nie stanowi prawdopodobnego ryzyka bezpieczeństwa 30. Z niekontrolowaną cukrzycą lub> nieprawidłowościami testu laboratoryjnego stopnia 1 w potasu, sodu lub skorygowanym wapnie pomimo standardowego postępowania medycznego lub ≥ hipoalbuminemii klasy 3 ≤ 14 dni przed randomizacją.