Test af zanubrutinib og tislelizumab samt standard for pleje af behandlingen af ​​patienter med progressiv lymfom efter anti-CD19 CAR-T-celleterapi (OZUHN-024)

Inkluderingskriterier:

• 1. Alder ≥ 18 år 2.. Able og villig til at give skriftligt informeret samtykke og til at overholde undersøgelsesprotokollen 3. radiologisk målbar sygdom (≥ 1 nodal læsion> 2,0 cm i den længste diameter og/eller ekstranodale læsion> 1,0 cm i den længste diameter) 4. Interventionsarm: radiologisk målbar sygdom pr. Skriftlig kriterium #3 med mere end én sted.

  5. Tilbagefald eller ildfast stor B-cellelymfom efter CD19 Rettet bil-T-celleterapi inden for 6 uger før tilmelding (histologisk bekræftelse stærkt anbefalet, skønt ikke obligatorisk) 6. Interventionsarm: Hemoglobin ≥ 80 g/l ved screening 7. Interventionsarm: blodpladeoptælling ≥ 75 x 109 Ved screening 8. Intervention Arm: Neutrophil Tælling ≥ 1 Status 2 ved screening 10. AST og ALT <2,5x ULN ved screening 11. Serum Total Bilirubin <1,5x ULN, undtagen hos patienter med dokumenteret Gilberts-syndrom ved screening 12. Kreatinin-clearance ≥ 30 ml/min (som estimeret af Cockcroft-Gault ligning) ved screening

  * Tællinger kan understøttes med vækstfaktorer eller transfusioner pr. Standard transfusionsprotokolisk anbefalet, selvom det ikke er obligatorisk) 6. Interventionsarm: Hemoglobin ≥ 80 g/l ved screening

Ekskluderingskriterier:

• 1. levealder <30 dage på tidspunktet for tilmelding 2. forudgående eksponering for BTK- eller PD-1-hæmmer på ethvert tidspunkt før tilmelding 3. forudgående anafylaktisk reaktion på monoklonal antistofbehandling på ethvert tidspunkt før tilmelding. Inddragelsessygdom 7. Historie om forudgående allogen transplantation eller organtransplantation 8. Aktiv blødning eller historie med blødning af diamese inklusive, men ikke begrænset til: - Historie om alvorlig blødningsforstyrrelse såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrand sygdom eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller anden medicinsk intervention - Historie om slagtilfælde eller intracranial hemorrhage inden for 180 dage før dose 9. med eller ikke i stand til at sluge oral medicin eller kendte tilstande, der ville påvirke gastrointestinal funktion, der ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin 10. Historie med kronisk eller aktiv, ukontrolleret bakteriel eller svampeinfektion; Human T-celle lymfotropisk virus type 1 seropositiv status 11. Serologisk status, der afspejler aktiv viral hepatitis B eller C -infektion som følger: (A) tilstedeværelse af hepatitis B -overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B -kerneantistof (HBCAB). Patienter med tilstedeværelse af HBCAB, men fravær af HBsAg, er berettigede, hvis hepatitis B -virus (HBV) DNA ikke kan påvises (<20IU), og hvis de er villige til at være på passende profylakse og gennemgå overvågning for HBV -reaktivering, hvis det er klinisk indikeret. (B) Tilstedeværelse af hepatitis C -virus (HCV) antistof. Patienter med tilstedeværelse af HCV -antistof er berettigede, hvis HCV RNA ikke kan påvises.

  12. Personer med kendt aktiv HIV -infektion er berettigede, hvis CD4 og virale titre kontrolleres 13. Enhver alvorlig intercurrent sygdom, livstruende tilstand eller organsystemdysfunktion inklusive:

  (1) Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom/historie inklusive: (a) Langvarig QTC> 480ms, (b) Historie om Mobitz II anden grad eller tredje grad hjerteblok uden en permanent pacemaker in situ, (c) ukontrolleret hypertension som angivet af et minimum af 2 sammenhængende blodtryklæsning ved 2 separate lejligheder, der viser systolisk BP> 170 mmhg og/eller diae af> 105 mmHg ved screening, (d) ukontrolleret eller historie med symptomatiske arytmier (dvs. Vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes), (e) kongestiv hjertesvigt eller NYHA -klasse ≥ 3, (f) myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening. (2) historie med betydelige cerebrovaskulære begivenheder, herunder slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før tilmeldingen; Historie om andre aktive maligniteter inden for 2 år efter tilmelding, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in-situ karcinom i livmoderhalsen; lokaliseret basalcelle eller pladecellecarcinom af hud; eller tidligere malignitet begrænset og behandlet lokalt (kirurgi eller anden modalitet) med helbredende intention.

  14. Kvindelige patienter med fødedygtige potentiale skal praktisere yderst effektive metoder (afsnit 6.7.1.1) af prævention initieret før den første dosis af undersøgelsesmedicin, i undersøgelsen af ​​undersøgelsen og i ≥ 120 dage efter den sidste dosis af zanubrutinib eller tislelizumab 15. Mandlige patienter er berettigede, hvis de er vasektomiseret, eller hvis de er enige om brugen af ​​barriere -prævention med andre yderst effektive metoder i undersøgelsesbehandlingsperioden og i ≥ 120 dage efter den sidste dosis af zannubrutinib eller tislelizumab.

  16. Større kirurgi inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesmedicin 17. Vaccination med en levende vaccine inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin 18. Patienten kræver behandling med warfarin eller andre vitamin K -antagonister 19. Alvorlig eller svækkende lungesygdom (dyspnø i hvile, betydelig åndenød, kongestiv obstruktiv lungesygdom).

  20. Historie om interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis eller lungefibrose, bortset fra dem, der er induceret af strålebehandling.

  21. aktiv og symptomatisk svampe-, bakteriel og/eller viral infektion; Human T-celle lymfotropisk virus type 1 seropositiv status.

  22. Enhver sygdom eller tilstand, der efter efterforskerens mening kan påvirke behandlingen af ​​behandlingen eller evalueringen af ​​ethvert studieendel.

  23. aktive autoimmune sygdomme eller historie med alvorlige autoimmune sygdomme; Disse inkluderer, men er ikke begrænset til en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, guillain-barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, forbindelsesvævssygdomme, scleroderma, inflammatorisk towel sygdom, crohners sygdomme Autoimmun hepatitis, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson-syndrom eller klinisk manifesterer antiphospholipid-syndrom. Bemærk: Personer har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, eksem, type I -diabetes mellitus eller endokrine mangler, herunder thyroiditis styret med udskiftningshormoner, herunder fysiologiske doser af kortikosteroider. Personer med Sjögrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og individer med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer eller antithyroidea -antistoffer, bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinddragelse og potentielt behov for systemisk behandling, men ellers skal være berettiget.

  24. En tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 20 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medikamenter inden for 14 dage efter undersøgelsen af ​​lægemiddeladministration, bortset fra PCNSL og SCNSL. Bemærk: Adrenal erstatningsdoser ≤ 20 mg daglig prednison eller ækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; Personer har tilladelse til at bruge aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationelle kortikosteroider (med minimal systemisk absorption).

  25. Større kirurgi i de sidste 4 uger før den første screeningsdag. 26. Patienter med kontraindikationer for zanubrutinib og tislelizumab 27. Gravide eller ammende kvinder. 28. Overfølsomhed over for zannubrutinib og tislelizumab eller nogen af ​​de andre ingredienser i de relevante undersøgelsesmedicin 29. Patienter med toksiciteter (som et resultat af tidligere anticancerterapi), som ikke er kommet sig til baseline eller stabiliseret, bortset fra AE'er, der ikke udgør en sandsynlig sikkerhedsrisiko 30. Med ukontrolleret diabetes eller> klasse 1 laboratorietest abnormiteter i kalium, natrium eller korrigeret calcium på trods af standard medicinsk behandling eller ≥ grad 3 hypoalbuminæmi ≤ 14 dage før randomisering.