Testando o zanubrutinibe e o tislelizumab, bem como o padrão de atendimento para o tratamento de pacientes com linfoma progressivo após a terapia de células CAR-T anti-CD19 (OZUHN-024)

Critérios de inclusão:

• 1 Idade ≥ 18 anos 2. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir com o protocolo de estudo 3. Doença radiologicamente mensurável (lesão nodal ≥ 1> 2,0 cm no diâmetro mais longo e/ou de lesão extranodal, por meio de um diâmetro mais longo do diâmetro mais longo.

  5. Linfoma de células B grande e refratário Pós-CD19 Terapia celular Car-T direcionada dentro de 6 semanas antes da inscrição (confirmação histológica altamente recomendada, embora não obrigatória) 6. braço de intervenção: Hemoglobin ≥ 80 g/L na triagem 7. Status de desempenho 2 na triagem 10. AST e ALT <2,5x ULN na triagem 11. Bilirrubina total sérica <1,5x ULN, exceto em pacientes com síndrome de Gilberts documentada na triagem 12. depuração da creatinina ≥ 30 ml/min (conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault) na triagem

  * As contagens podem ser apoiadas com fatores de crescimento ou transfusões, conforme o protocolimento padrão de transfusão recomendado, embora não seja obrigatório) 6. Braço de intervenção: hemoglobina ≥ 80 g/L na triagem

Critérios de exclusão:

• 1. Expectativa de vida <30 dias no momento da inscrição 2. Exposição prévia ao inibidor de BTK ou PD-1 a qualquer momento antes da matrícula 3. Reação anafilática anterior à terapia de anticorpos monoclonais a qualquer momento antes da matrícula de 7 dias antes de 7 dias de renda. CNS involvement disease 7. History of prior allogeneic transplant or organ transplant 8. Active bleeding or history of bleeding diathesis including, but not limited to: - History of severe bleeding disorder such as hemophilia A, hemophilia B, von Willebrand disease, or history of spontaneous bleeding requiring blood transfusion or other medical intervention - History of stroke or intracranial hemorrhage within 180 days before Primeira dose do medicamento do estudo 9. Dificuldade ou incapaz de engolir medicamentos orais, ou condições conhecidas que afetariam significativamente a função gastrointestinal que limitaria a absorção da medicação oral 10. História de infecção bacteriana ou fúngica crônica, ou ativa, não controlada; Vírus linfotrópico de células T humanas Tipo 1 Status soropositivo 11. Status sorológico refletindo a infecção ativa da hepatite B ou C da seguinte forma: (a) presença de antígeno da superfície da hepatite B (HBSAG) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBCAB). Pacientes com presença de HBCAB, mas ausência de HbsAg são elegíveis se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável (<20IU) e, se estiverem dispostos a estar na profilaxia apropriada e sofrer um monitoramento para a reativação do HBV, se clinicamente indicado. (b) Presença de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV). Pacientes com presença de anticorpo HCV são elegíveis se o RNA do HCV for indetectável.

  12. Os indivíduos com infecção ativa conhecida do HIV são elegíveis se o CD4 e os títulos virais forem controlados 13. Qualquer doença intercorrente grave, condição com risco de vida ou disfunção do sistema de órgãos, incluindo:

  (1) Clinically significant cardiovascular disease/history including: (a) prolonged QTc > 480ms, (b) history of Mobitz II second degree or third degree heart block without a permanent pacemaker in situ, (c) uncontrolled hypertension as indicated by a minimum of 2 consecutive blood pressure reading on 2 separate occasions showing systolic BP > 170 mmHg and/or diastolic BP > 105mmHg at triagem, (d) descontrolada ou história de arritmias sintomáticas (ou seja. Taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pontos), (e) insuficiência cardíaca congestiva ou classe NYHA ≥ 3, (f) infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem. (2) História de eventos cerebrovasculares significativos, incluindo AVC ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da inscrição; História de outras neoplasias ativas dentro de 2 anos após a inscrição, com exceção do carcinoma in situ tratado adequadamente; célula basal localizada ou carcinoma espinocelular da pele; ou malignidade anterior confinada e tratada localmente (cirurgia ou outra modalidade) com intenção curativa.

  14. Pacientes do potencial feminino de gravidez devem praticar métodos altamente eficazes (Seção 6.7.1.1) da contracepção iniciada antes da primeira dose de medicamento do estudo, durante a duração do estudo e por ≥ 120 dias após a última dose de zanubrutinibe ou tislelizumab 15. Os pacientes do sexo masculino são elegíveis se vasectomizados ou se concordarem com o uso de contracepção de barreira com outros métodos altamente eficazes durante o período de tratamento do estudo e por ≥ 120 dias após a última dose de zanubrutinibe ou tislelizumab.

  16. Cirurgia importante dentro de 4 semanas após a primeira dose de medicamento de estudo 17. Vacinação com uma vacina viva dentro de 28 dias antes da primeira dose de medicamento de estudo 18. O paciente requer tratamento com varfarina ou outros antagonistas da vitamina K 19. Doença pulmonar grave ou debilitante (dispnéia em repouso, falta significativa de respiração, doença pulmonar obstrutiva congestiva).

  20. História da doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ou fibrose pulmonar, exceto aqueles induzidos por radioterapia.

  21. Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral ativa e sintomática; Vírus linfotrópico de células T humanas Tipo 1 status soropositivo.

  22. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do tratamento ou avaliação de qualquer endpoint do estudo.

  23. Doenças autoimunes ativas ou histórico de doenças autoimunes graves; these include but are not limited to a history of immune related neurologic disease, multiple sclerosis, autoimmune (demyelinating) neuropathy, Guillain-Barre syndrome, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, connective tissue diseases, scleroderma, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, autoimmune Hepatite, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson ou manifestar clinicamente a síndrome antifosfolipídeo. Nota: Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, eczema, diabetes mellitus tipo I ou deficiências endócrinas, incluindo a tireoidite tratada com hormônios de reposição, incluindo doses fisiológicas de corticosteróides. Indivíduos com síndrome de Sjögren e psoríase controlados com medicação tópica e indivíduos com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares ou anticorpos antitireoidianos, devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento dos órgãos -alvo e necessidade potencial de tratamento sistêmico, mas devem ser elegíveis.

  24. Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides (> 20 mg diariamente prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração de medicamentos do estudo, exceto PCNSL e SCNSL. Nota: Doses de substituição adrenal ≤ 20 mg por prednisona ou equivalentes diariamente são permitidas na ausência de doença auto -imune ativa; Os indivíduos podem usar corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalacionais (com absorção sistêmica mínima).

  25. Cirurgia importante nas últimas 4 semanas antes do primeiro dia de triagem. 26. Pacientes com contra -indicações para o zanubrutinibe e tislelizumab 27. Mulheres grávidas ou lactantes. 28. Hipersensibilidade ao zanubrutinibe e tislelizumab ou qualquer outro ingrediente dos medicamentos de estudo aplicáveis ​​29. Pacientes com toxicidades (como resultado de terapia anticâncer anterior) que não se recuperaram para a linha de base ou estabilizados, exceto por EAs que não constituem um provável risco de segurança 30. Com diabetes não controlados ou anormalidades de teste de laboratório de grau 1 em potássio, sódio ou cálcio corrigido, apesar do gerenciamento médico padrão ou da hipoalbuminemia de grau 3 ≥ 14 dias antes da randomização.