Testen von Zanubrutinib und Tislelizumumab sowie Standard der Versorgung bei der Behandlung von Patienten mit progressiver Lymphom nach Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie (OZUHN-024)

Einschlusskriterien:

• 1. Alter ≥ 18 Jahre 2. In der Lage und bereit, eine schriftliche Einwilligung nach informierter Einwilligung zu erfüllen und dem Studienprotokoll zu entsprechen. Radiologisch messbare Erkrankungen (≥ 1 Knotenläsion> 2,0 cm in längstem Durchmesser und/oder extranodaler Läsion> 1,0 cm bei längst Durchmesser) 4.

  5. Rückfall oder refraktäres großes B-Zell-Lymphom nach CD19 gerichtetes CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 6 Wochen vor der Aufnahme (histologische Bestätigung sehr empfohlen, obwohl nicht obligatorisch) 6. Interventionsarm: Hämoglobin ≥ 80 g/l beim Screening 7. Interventionsarm: Thronetag-Anzahl ≥ 75 x 109 beim Screening 8. ECOG -Leistungsstatus 2 bei Screening 10. AST und Alt <2,5x ULN bei Screening 11. Serum Total Bilirubin <1,5x ULN, außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilberts-Syndrom beim Screening 12. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (wie durch Cockcroft-Gault-Gleichung geschätzt) beim Screening

  * Zählungen können mit Wachstumsfaktoren oder Transfusionen gemäß Standardtransfusionsprotokollhibs unterstützt werden, obwohl sie nicht obligatorisch sind) 6. Interventionsarm: Hämoglobin ≥ 80 g/l beim Screening

Ausschlusskriterien:

• 1. Lebenserwartung <30 Tage zum Zeitpunkt der Aufnahme 2. Vorherige Exposition gegenüber BTK- oder PD-1-Inhibitor zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Aufnahme. ZNS -Beteiligung Erkrankung 7. Vorgeschichte früherer allogener Transplantationen oder Organtransplantationen 8. Aktive Blutung oder Vorgeschichte von Blutungsdiathes Studienmedikament 9. Schwierigkeiten mit oder nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken, oder bekannte Erkrankungen, die die Magen -Darm -Funktion erheblich beeinflussen würden, die die Absorption des oralen Medikaments 10 begrenzen würde. Vorgeschichte chronischer oder aktiver, unkontrollierter Bakterien oder Pilzinfektionen; Humaner T-Zell-Lymphotrop-Virus Typ 1 Seropositivstatus 11. Serologischer Status spiegelt die aktive virale Hepatitis B oder C -Infektion wie folgt wider: (a) Vorhandensein von Hepatitis B -Oberflächenantigen (HBSAG) oder Hepatitis B -Kernantikörper (HBCAB). Patienten mit Vorhandensein von HBCAB, aber das Fehlen von HBSAG sind berechtigt, wenn das Hepatitis -B -Virus (HBV) -DNA nicht nachweisbar ist (<20IU) und wenn sie bereit sind, an einer angemessenen Prophylaxe zu prophylieren und sich für die HBV -Reaktivierung zu überwachen, wenn sie klinisch angezeigt werden. (B) Vorhandensein eines Hepatitis -C -Virus -Antikörpers (HCV). Patienten mit Vorhandensein von HCV -Antikörper sind berechtigt, wenn die HCV -RNA nicht nachweisbar ist.

  12. Personen mit bekannter aktiver HIV -Infektion sind berechtigt, wenn CD4- und virale Titres 13 kontrolliert werden. Alle schwerwiegenden Krankheitserkrankungen, lebensbedrohlicher Erkrankungen oder Organsystemfunktionsstörungen, einschließlich:

  (1) Klinisch signifikante Herz -Kreislauf -Erkrankungen/-geschichte, einschließlich: (a) verlängerte qtc> 480 ms, (b) Vorgeschichte von Mobitz II. Screening, (d) unkontrollierte oder Vorgeschichte symptomatischer Arrhythmien (dh. Anhaltende ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Fibrillation, Torsades de Pointes), (e) Herzinsuffizienz oder NYHA -Klasse ≥ 3, (f) Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening. (2) Vorgeschichte signifikanter zerebrovaskulärer Ereignisse, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; Vorgeschichte anderer aktiver Malignitäten innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme des angemessen behandelten In-situ-Karzinoms von Cervix; lokalisiertes Basalzellen- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; oder frühere Malignität eingesperrt und vor Ort (Operation oder andere Modalität) mit kurativer Absicht beschränkt und behandelt.

  14. Weibliche Patienten mit Geburtspotential müssen hochwirksame Methoden (Abschnitt 6.7.1.1) der vor der ersten Dosis von Studienmedikamenten eingeleiteten Empfängnisverhütung, für die Dauer der Studie und für ≥ 120 Tage nach der letzten Dosis Zanubrutinib oder Tislelizumab 15 üben. Männliche Patienten sind berechtigt, wenn sie vasektomisiert werden oder wenn sie der Verwendung von Barriere -Verhütung mit anderen hochwirksamen Methoden während des Studienbehandlungsperiode und ≥ 120 Tage nach der letzten Dosis Zanubrutinib oder Tislelizumab zustimmen.

  16. Große Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis Studienmedikamente 17. Impfung mit einem lebenden Impfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Studienmedikamente 18. Der Patient benötigt eine Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin -K -Antagonisten 19. Schwere oder schwächende Lungenerkrankung (Dyspnoe in Ruhe, signifikante Atemnot, kongestive obstruktive Lungenerkrankung).

  20. Vorgeschichte interstitieller Lungenerkrankungen oder nicht infektiöser Pneumonitis oder Lungenfibrose, mit Ausnahme der durch Strahlentherapie induzierten Lungenfibrose.

  21. aktive und symptomatische Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektionen; Humaner T-Zell-Lymphotrop-Virus Typ 1 Seropositive Status.

  22. Jede Krankheit oder Erkrankung, die nach Meinung des Ermittlers die Sicherheit der Behandlung oder Bewertung eines Studienendpunkts beeinflussen kann.

  23. aktive Autoimmunerkrankungen oder Vorgeschichte schwerer Autoimmunerkrankungen; these include but are not limited to a history of immune related neurologic disease, multiple sclerosis, autoimmune (demyelinating) neuropathy, Guillain-Barre syndrome, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, connective tissue diseases, scleroderma, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, autoimmune Hepatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom oder klinisch manifestiertes Antiphospholipid-Syndrom. HINWEIS: Die Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie Vitiligo, Ekzeme, Typ -I -Diabetes mellitus oder endokrine Mängel haben, einschließlich der Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen behandelt wird, einschließlich physiologischer Dosen von Kortikosteroiden. Probanden mit dem Sjögren -Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten und Probanden mit positiver Serologie kontrolliert werden, wie antinukleäre Antikörper oder Antithyroid -Antikörper, sollten für das Vorhandensein einer Beteiligung des Zielorgans und der potenziellen Notwendigkeit einer systemischen Behandlung bewertet werden, sollten jedoch ansonsten berechtigt sein.

  24. Eine Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 20 mg tägliches Prednison oder gleichwertig) oder andere immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen nach der Verabreichung von Studienmedikamenten, mit Ausnahme von PCNSL und SCNSL erfordert. Hinweis: Nebennierenersatzdosen ≤ 20 mg tägliches Prednison oder Äquivalente sind in Abwesenheit einer aktiven Autoimmunerkrankung zulässig; Die Probanden dürfen topische, Augen-, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden.

  25. Große Operation in den letzten 4 Wochen vor dem ersten Tag des Screenings. 26. Patienten mit Kontraindikationen für Zanubrutinib und Tislelizumab 27. Schwangere oder stillende Frauen. 28. Überempfindlichkeit gegenüber Zanubrutinib und Tislelizumab oder einer der anderen Inhaltsstoffe der anwendbaren Studienmedikamente 29. Patienten mit Toxizitäten (infolge einer vorherigen Antikrebstherapie), die sich nicht zu Grundlinien erholt oder stabilisiert haben, außer dass AEs, die kein wahrscheinliches Sicherheitsrisiko darstellen, 30 darstellen. Mit unkontrollierten Labortestnormalitäten von Diabetes oder> Grad 1 in Kalium, Natrium oder korrigiertem Kalzium trotz des Standard -medizinischen Managements oder ≥ Grad -3 -Hypoalbuminämie ≤ 14 Tage vor der Randomisierung.