Тестирование Zanubrutinib и Tislelizumab, а также стандарт лечения пациентов с прогрессирующей лимфомой после терапии CAR-T-CD19 CAR-T. (OZUHN-024)

Критерии включения:

• 1. Возраст ≥ 18 лет. 2. Способный и желающий дать письменное информированное согласие и соблюдать протокол исследования 3. Радиологически измеримое заболевание (≥ 1 узловое поражение> 2,0 см в самом длинном диаметре и/или экстранодальное поражение> 1,0 см в самом длительном диаметре) 4. Международный рука: радиологическое измеренное заболевание на инклюзии № 3 с большим участком.

  5. Рецидив или рефрактерный лимфома с большим B-клетками после CD19 направленная терапия CAR-T в течение 6 недель до регистрации (гистологическое подтверждение. Настоятельно рекомендуется, хотя и не обязательна) 6. Арквента вмешательства: гемоглобин ≥ 80 г/л при скрининге 7. Групт интервенции: количество тромбоцитов ≥ 75 x 109 At Screending 8. Intervention Intervention Interment Intervention Arm: Intervention Intervention Intervention Intervention Intervention Intervention Intervention Intervention Intervention Interment Intervention Intervention Interment Intervent Intervident Arm: Netrofil Count ocom x 109. ECOG Performance Status 2 на скрининге 10. AST и ALT <2,5X ULN на скрининге 11. Сывороточная общая билирубин <1,5x ULN, за исключением пациентов с документированным синдромом Гилбертса на скрининге 12. Корфер-клиренс ≥ 30 мл/мин (как оценено уравнением Коккрофт-Голта) при скрининге

  * Подсчет может быть подтвержден с факторами роста или переливаний в соответствии с стандартным протоколом переливания, рекомендованным, хотя и не обязательным) 6. ГРУПК вмешательства: гемоглобин ≥ 80 г/л при скрининге

Критерии исключения:

• 1. Ожидаемая продолжительность жизни <30 дней во время регистрации 2. Предыдущее воздействие ингибитора BTK или PD-1 в любое время до включения 3. Предыдущая анафилактическая реакция на терапию моноклональным антителом в любое время до регистрации 4. На более высоком уровне, чем физиологический дозы (10 мг в день). Участие заболевания CNS 7. История предшествующей аллогенной трансплантации или трансплантации органов. Доза изучаемого препарата 9. Сложность с или неспособными глотать лечение полости рта или известные условия, которые значительно повлияют на желудочно -кишечную функцию, которая ограничила бы поглощение перорального препарата 10. История хронической, или активной, неконтролируемой бактериальной или грибковой инфекции; Т-клеточный лимфотропный вирус человека типа 1 серопозитивный статус 11. Серологический статус, отражающий активное вирусное гепатит В или С. Пациенты с присутствием HBCAB, но отсутствие HBSAG, имеют право, если ДНК вируса гепатита В (HBV) не обнаруживается (<20IU), и если они готовы быть на соответствующей профилактике и подвергаются мониторингу реактивации HBV, если клинически указаны. (б) Наличие антитела вируса гепатита С (ВГС). Пациенты с наличием антитела к ВГС имеют право на участие в том, не обнаруживается РНК HCV.

  12. Лица с известной активной ВИЧ -инфекцией имеют право на участие в том, контролируются ли CD4 и вирусные титры 13. Любые серьезные межцелевые заболевания, состояние угрозы жизни или дисфункция системы органов, включая:

  (1) Clinically significant cardiovascular disease/history including: (a) prolonged QTc > 480ms, (b) history of Mobitz II second degree or third degree heart block without a permanent pacemaker in situ, (c) uncontrolled hypertension as indicated by a minimum of 2 consecutive blood pressure reading on 2 separate occasions showing systolic BP > 170 mmHg and/or diastolic BP > 105mmHg at Скрининг, (d) неконтролируемый или история симптоматических аритмий (т.е. Устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, торсады de pointes), (e) застойная сердечная недостаточность или класс Nyha ≥ 3, (f) инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга. (2) история значительных цереброваскулярных событий, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние в течение 6 месяцев до зачисления; История других активных злокачественных новообразований в течение 2 лет после зачисления, за исключением адекватного лечения карциномы шейки матки; локализованная базальная или плоскоклеточная карцинома кожи; или предыдущая злокачественная опухоль, ограниченная и лечилась локально (хирургия или другая модальность) с лечебным намерением.

  14. Пациенты с детородным потенциалом должны практиковать высокоэффективные методы (раздел 6.7.1.1) контрацепции, инициированной до первой дозы учебного препарата, для продолжительности исследования и в течение ≥ 120 дней после последней дозы Zanubrutinib или тислизумаба 15. Пациенты мужского пола имеют право на участие в вазэктомии или если они согласны с использованием барьерной контрацепции с другими высокоэффективными методами в течение периода лечения и в течение ≥ 120 дней после последней дозы Zanubrutinib или тислизумаба.

  16. Основная хирургия в течение 4 недель после первой дозы учебного препарата 17. Вакцинация с живой вакциной в течение 28 дней до первой дозы учебного препарата 18. Пациент требует лечения варфарином или другими антагонистами витамина К 19. Тяжелая или изнурительная болезнь легких (одышка в покое, значительная одышка, застойная обструктивная болезнь легких).

  20.

  21. Активная и симптоматическая грибковая, бактериальная и/или вирусная инфекция; Т-клеточный лимфотропный вирус человека типа 1 серопозитивный статус.

  22. Любая болезнь или состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность лечения или оценку любой конечной точки исследования.

  23. Активные аутоиммунные заболевания или история тяжелых аутоиммунных заболеваний; these include but are not limited to a history of immune related neurologic disease, multiple sclerosis, autoimmune (demyelinating) neuropathy, Guillain-Barre syndrome, myasthenia gravis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, connective tissue diseases, scleroderma, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, autoimmune Гепатит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона или клинически манифестенный антифосфолипидный синдром. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъектам разрешено зарегистрироваться, если у них есть витилиго, экзема, сахарный диабет I типа или эндокринные дефициты, в том числе тиреоидит, управляемый гормонами замены, включая физиологические дозы кортикостероидов. Субъекты с синдромом Шегрена и псориазом, контролируемым местными лекарствами и субъектами с положительной серологией, такими как антител -антитела или антитиреоидные антитела, должны быть оценены на наличие вовлечения целевых органов и потенциальной потребности в системном лечении, но иначе следует иметь право.

  24 Состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 20 мг в день преднизона или эквивалента), либо другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней после изучения лекарственного средства, за исключением PCNSL и SCNSL. Примечание. Дозы замены надпочечников ≤ 20 мг в день преднизон или эквиваленты разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания; Субъектам разрешено использовать местные, глазные, внутрисулярные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальным системным поглощением).

  25. Основная хирургия за последние 4 недели до первого дня скрининга. 26 Пациенты с противопоказаниями для zanubrutinib и tislelizumab 27. Беременные или кормящие женщины. 28 Гиперчувствительность к Zanubrutinib и Tislelizumab или любым другим ингредиентам применимых препаратов исследования 29. Пациенты с токсичностью (в результате предшествующей противоопухолевой терапии), которые не восстановились на исходном уровне или стабилизировались, за исключением того, что AE не представляют собой вероятный риск безопасности 30. С неконтролируемым диабетом или> Лабораторными аномалиями 1 -го качества при калие, натрие или скорректированном кальция, несмотря на стандартное медицинское управление или гипоалбуминемию 3 степени ≤ 14 дней до рандомизации.