Chop Plus Mosunetuzumab jako první řádek u pacientů s Richterovým syndromem: studie fáze II španělské skupině CLL (GELLC9RICHTER)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný poskytnout podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v oddíle 13.2, což zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu a tento protokol.
2. Ve věku 18 až 79 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
3. Schopnost dodržovat protokol a postupy studie a požadované hospitalizace, podle úsudku vyšetřovatele.
4. Výkonnost výkonu (ECOG) (ECOG) (PS) ≤2.
5. Dospělí pacienti s dříve neléčeným, histologicky prokázaným Richterovým syndromem, difundují velké varianty B buněk, podle kritérií WHO 2008 (Swerdlow SH, 2008).
6. Screeningová průtoková cytometrie nebo imunohistochemie (IHC) důkaz CD20 pozitivního onemocnění podle centrálního přehledu (dim exprese CD20 je přijatelná)

7. Přiměřená funkce BM nezávislá na růstovém faktoru nebo transfuzi při screeningu následujícím způsobem, pokud cytopenie není jasně způsobena zapojením dřeně CLL:

   1. Počet destiček ≥ 75 x 109/l; V případě trombocytopenie jasně v důsledku zapojení CLL (podle uvážení vyšetřovatele) by měl být počet destiček ≥ 30 x 109/l.
   2. ANC ≥1 x 109/l, pokud není neutropenie jasně způsobena zapojením CLL (podle uvážení vyšetřovatele)
   3. Celkový hemoglobin ≥ 9 g/dl, pokud není anémie způsobena zapojením dřeně CLL (podle uvážení vyšetřovatele)
8. Měřeno nebo odhadované clearance kreatininu ≥ 45 ml/min pomocí institucionální standardní metody.
9. Průměrná délka života> 3 měsíce

10. U žen s plodným potenciálem (WOCBP): dohoda o tom, aby zůstala abstinent (zdržení se heterosexuálního pohlavního styku) nebo použijí antikoncepční metody, které mají za následek míru selhání <1% ročně a dohodu o darování vajec, během léčebného období a nejméně 3 měsíce po posledním dávce mosunetuzumabu a po posledním uplynutelném).

    1. Doporučuje se zůstat abstinent nebo používat antikoncepci po dobu 12 měsíců po konečné dávce cyklofosfamidu, doxorubicinu nebo vinkristinu.
    2. Žena je považována za plodného potenciálu (WOCBP), pokud je postmenarchal, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorej bez identifikované příčiny než menopauzu) a není trvale neplodný kvůli vyšetřovateli (jiným způsobem, který je stanoven (jiným způsobem, který je stanoven (jiným způsobem, který je stanoven podle toho, že je stanoven), a není stanoveno podle vyšetřovatelů (jiných věcí) nebo není stanoveno, že je stanoveno (jinou. Müllerian Agenesis). Definice porodu může být přizpůsobena pro sladění s místními pokyny nebo předpisy.
    3. Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání <1% za rok patří bilaterální tubální ligace, mužská sterilizace, hormonální antikoncepční prostředky, které inhibují ovulaci, intrauterinní zařízení uvolňující hormony a zařízení mědi.
    4. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být vyhodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu jednotlivce. Periodická abstinence (např. Kalendář, ovulace, symptotermální metody nebo postivovace) a stažení nejsou přiměřené metody antikoncepce.
    5. V případě potřeby budou ve formě informovaného souhlasu popsány místní pokyny nebo předpisy.

11. Pro muže: Smlouva o tom, aby zůstala abstinent (zdržte se heterosexuálního pohlavního styku) nebo použijte kondom a dohodu k zdržení se daru spermatu, jak je definováno níže:

    1. U partnerky pro porod nebo těhotné ženské partnerky musí muži zůstat abstinenční nebo používat kondom během období léčby a po dobu 60 dnů po konečné dávce Tocilizumabu (pokud je to použitelné) a musí zůstat abstinent nebo používat kondom po dobu 12 měsíců po konečné dávce cyklofosfamidu, doxorubicinu, nebo vincristin, nebo vincristin. Během stejného období se musí muži zdržet daru spermií.
    2. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být vyhodnocena ve vztahu k trvání klinického hodnocení a preferovanému a obvyklému životnímu stylu jednotlivce. Periodická abstinence (např. Kalendář, ovulace, symptotermální nebo postoovulační metody) a stažení nejsou dostatečnými metodami prevence expozice léku. V případě potřeby na místní pokyny nebo předpisy budou v formuláři informovaného souhlasu popsány informace o spolehlivosti abstinence.

Kritéria pro vyloučení:

1. Těhotná nebo kojení nebo v úmyslu otěhotnět během studie nebo do 3 měsíců po konečné dávce mosunetuzumabu.

   A) WOCBP musí mít výsledek negativního testu těhotenství v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby. Pokud nebyl test těhotenství v séru proveden do 14 dnů před léčbou první studie, musí být k dispozici negativní výsledek těhotenského testu moči (provedený do 7 dnů před studiem).

2. Účastníci, kteří před vstupem do studie obdrželi některou z následujících ošetření:

   A) Ošetření mosunetuzumabem nebo jinými bispecifickými protilátkami zaměřenými na CD20/CD3.

3. Účastníci, kteří obdrželi některou z následujících léčebných postupů, ať už vyšetřovacích nebo schválených, poskytovaných k léčbě RS, v příslušných časových obdobích před zahájením studijního léčby:

   1. Autologní SCT do 100 dnů před prvním podáním mosunetuzumabu.
   2. Transplantace alogenních kmenových buněk pro CLL
   3. Terapie T-buněk v autě CLL do 100 dnů před první studií
   4. Systémová léčba kortikosteroidů ≤ 20 mg/den prednison nebo ekvivalentní kontrole příznaků souvisejících s progresí onemocnění po dobu maximálně 5 dnů před zahájením C1D1 a inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
4. Zapojení centrálního nervového systému (CNS), jak je dokumentováno cytologií nebo zobrazováním míchy.
5. Transformace CLL na prolymfocytární leukémii.

6. Historie předchozí malignity, s výjimkou podmínek, jak je uvedeno níže, pokud se pacienti zotavili z akutních vedlejších účinků vzniklých v důsledku předchozí terapie:

   1. Malignity léčené léčebným záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného po dobu ≥ 2 let před zápisem.
   2. Přiměřeně léčená rakovina kůže nemelanomu nebo lentigo maligna bez důkazu onemocnění.
   3. Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez důkazu onemocnění.
   4. Chirurgicky/přiměřeně léčená nízkým stupněm, v rané fázi, lokalizovaná rakovina prostaty bez důkazů onemocnění.

7. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

   1. Vypočítaná clearance kreatininu <45 ml/min (institucionální standardní metodou.).
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,0 x 109/l, pokud není sekundární k zapojení kostní dřeně CLL.
   3. Počet krevních destiček <75 x 109/l, s výjimkou případů, kdy je trombocytopenie zjevně způsobena zapojením CLL (podle uvážení vyšetřovatele), pro které by byla kritéria vyloučení <30 x 109/l.
   4. Sérová aspartát aminotransferáza (AST)/sérová glutamic-oxaloacetickátransamináza (SGOT) nebo alanin transamináza (ALT)/sérový glutamát pyruvát transaminázy (SGPT)> 2,5 x horní hranice normální (ULN).
   5. Celkový bilirubin v séru> 1,5 x ULN, s výjimkou případů Gilbertova syndromu.
8. Historie těžkých alergických nebo anafylaktických reakcí na humanizovanou nebo myší monoklonální terapii protilátky (nebo fúzní proteiny související s rekombinantní protilátkou))
9. Kontraindikace na tocilizumab.

10. Přítomnost jakékoli autoimunitní poruchy včetně autoimunitní hemolytické anémie nebo autoimunitní trombocytopenie aktivní v okamžiku první dávky terapie.

    A) Účastníci s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury nebo autoimunitní hemolytické anémie mohou být způsobilí.

11. History of autoimmune disease, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida. Výjimky zahrnují následující:

    1. Účastníci s anamnézou autoimunitního hypotyreózy na stabilní dávce hormonu náhradních štítné žlázy mohou být způsobilí.
    2. Účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus typu 1, kteří jsou na inzulinovém režimu, mají pro tuto studii způsobilí.
    3. Účastníci se vzdálenou historií nebo dobře kontrolované autoimunitní onemocnění s intervalem bez léčby z imunosupresivní terapie po dobu 12 měsíců mohou být po přezkumu a diskusi s koordinátory způsobilí.
12. Historie transplantace pevných orgánů
13. Účastníci s infekcemi vyžadujícími IV léčbu antibiotiky nebo hospitalizací (stupeň 3 nebo 4) během posledních 4 týdnů před zápisem nebo známým aktivním bakteriálním, virovým (včetně SARS-CoV-2), plísňových, mykobakteriálních, parazitických nebo jiných infekcí (s výjimkou plísňových infekcí nehtů).
14. Historie potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
15. Pozitivní sérologický HIV test při screeningu
16. Pozitivní výsledky testů pro infekci chronické hepatitidy B (definované jako sérologie povrchového antigenu HBSAG]). Účastníci s okultní nebo předchozí infekcí hepatitidy B (definované jako pozitivní celková jádrová protilátka hepatitidy B a negativní HBSAG) mohou být zahrnuta, pokud je v době screeningu nedetekovatelná DNA viru hepatitidy B (HBV). Tito účastníci musí být ochotni podstoupit měsíční testování DNA a vhodnou profylaktickou antivirovou terapii, jak je uvedeno.
17. Akutní nebo chronická infekce viru hepatitidy C (HCV). Účastníci, kteří jsou pozitivní na HCV protilátku, musí být pro HCV negativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), aby byli způsobilí pro účast na studii.
18. Známá nebo podezřelá chronická aktivní infekce viru Epstein Barr (CAEBV).
19. Pacienti s anamnézou syndromu aktivace makrofágů (MAS)/hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
20. Obdržel živou, oslabenou vakcínu do 4 týdnů před první dávkou studie nebo u které se očekává, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována během studijního období nebo do 5 měsíců po konečné dávce studijní léčby.
21. Frakce ejekční frakce levé komory (LVEF) <50% skenováním nebo echokardiogramem s více hračkami (MUGA).

22. Důkaz o jakémkoli významném, souběžném onemocnění, které by mohlo ovlivnit soulad s protokolem nebo interpretací výsledků, včetně, ale nejen:

    1. Významné kardiovaskulární onemocnění (např. Srdeční onemocnění třídy III nebo IV New York Heart Association, infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina)
    2. Významné plicní onemocnění (jako je obstrukční plicní onemocnění nebo anamnéza bronchospasmu)
    3. Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy.
    4. Současná nebo minulá anamnéza onemocnění CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění.
    5. Účastníci s anamnézou mrtvice, kteří nezažili mrtvici nebo přechodný ischemický útok v uplynulém roce a nemají žádné zbytkové neurologické deficity, jak je vyšetřovatel posouzen.
    6. Účastníci s anamnézou epilepsie, kteří za poslední 2 roky neměli záchvaty s antiepileptickými léky nebo bez něj, mohou být způsobilí.
23. Nedávná hlavní chirurgie do 4 týdnů před podáváním léčby první studií, s výjimkou postupů pověřených protokolem (např. Biopsie nádoru a biopsie kostní dřeně)
24. Účastníci, kteří jsou v závislosti na sponzorovi nebo vyšetřovateli.
25. Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku vyšetřovatele vylučuje bezpečnou účast jednotlivce a dokončení studie.