Chop più Mosuntuzumab come prima linea in pazienti con sindrome di Richter: uno studio di fase II sul gruppo spagnolo di CLL (GELLC9RICHTER)

Criteri di inclusione:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nella sezione 13.2, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato e nel presente protocollo.
2. Di età compresa tra 18 e 79 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Capacità di rispettare il protocollo e le procedure di studio e i ricoveri richiesti, a giudizio dell'investigatore.
4. Stato delle prestazioni del gruppo di oncologia cooperativa orientale (ECOG) (PS) di ≤2.
5. Pazienti adulti con sindrome di Richter precedentemente non trattata e istologicamente provata, diffuse varianti di cellule B, a seguito di criteri dell'OMS 2008 (Swerdlow SH, 2008).
6. Screening Flow Citometry o Immunoistochimica (IHC) Evidenza della malattia positiva di CD20 secondo la revisione centrale (l'espressione Dim di CD20 è accettabile)

7. Funzione BM adeguata indipendentemente dal fattore di crescita o trasfusione allo screening come segue a meno che la citopenia non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento del midollo di CLL:

   1. Conteggio piastrinico ≥75 x 109/l; In casi di trombocitopenia chiaramente a causa del coinvolgimento del midollo di CLL (per discrezione dell'investigatore), la conta piastrinica dovrebbe essere ≥ 30 x 109/L.
   2. ANC ≥1 x 109/L a meno che la neutropenia non sia chiaramente dovuta al coinvolgimento del midollo di CLL (per discrezione dell'investigatore)
   3. Emoglobina totale ≥ 9 g/dL a meno che l'anemia non sia dovuta al coinvolgimento del midollo di CLL (per discrezione dell'investigatore)
8. Clearance della creatinina misurata o stimata ≥ 45 ml/min per metodo standard istituzionale.
9. Aspettativa di vita> 3 mesi

10. Per le donne del potenziale di gravidanza (WOCBP): accordo per rimanere astinenti (astenersi da un rapporto eterosessuale) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducono in un tasso di fallimento <1% all'anno e accordo per astenersi dal donare le uova, durante il periodo di trattamento)

    1. Si raccomanda di rimanere astinente o utilizzare la contraccezione per 12 mesi dopo la dose finale di ciclofosfamide, doxorubicina o vincristina.
    2. Una donna è considerata di potenziale di gravidanza (WOCBP) se è postmenarchal, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata oltre alla menopausa), e non è permanentemente determinato a causa di un intervento chirurgico (cioè, rimozione di ovori, tubi fallopii e/o utero) o un altro determinato come causa. Müllerian Agenesis). La definizione di potenziale di gravidanza può essere adattata per l'allineamento con le linee guida o i regolamenti locali.
    3. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento di <1% all'anno includono legatura tubale bilaterale, sterilizzazione maschile, contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intraetrici di rame.
    4. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e normale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad es. Metodi di calendario, ovulazione, sintetica o postulatura) e il ritiro non sono metodi di contraccezione adeguati.
    5. Se necessario per linee guida o regolamenti locali, i metodi di contraccezione adeguati a livello locale di contraccezione e informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritti nel modulo di consenso informato.

11. Per gli uomini: accordo per rimanere astinente (astenersi dal rapporto eterosessuale) o usare un preservativo e un accordo per astenersi dal donare lo sperma, come definito di seguito:

    1. Con un partner femminile del potenziale di età fertile o del partner femminile in gravidanza, gli uomini devono rimanere astinenti o usare un preservativo durante il periodo di trattamento e per 60 giorni dopo la dose finale di tocilizumab (se applicabile) e devono rimanere astinenti o usare un preservativo per 12 mesi dopo la dose finale di ciclofosfamide, doxorubicina o vincertina per evitare l'embryo. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante lo stesso periodo.
    2. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e normale dell'individuo. L'astinenza periodica (ad es. Metodi di calendario, ovulazione, sintetica o postulatura) e il ritiro non sono metodi adeguati per prevenire l'esposizione ai farmaci. Se richiesto per linee guida o regolamenti locali, le informazioni sull'affidabilità dell'astinenza saranno descritte nel modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Inginante o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio o entro 3 mesi dalla dose finale di Mosunetuzumab.

   A) Il WOCBP deve avere un test di gravidanza sierica negativo entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio. Se non è stato eseguito un test di gravidanza sierico entro 14 giorni prima di ricevere il primo trattamento dello studio, è necessario disponibile un risultato negativo del test di gravidanza (eseguito entro 7 giorni prima del trattamento dello studio).

2. I partecipanti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti prima dell'ingresso dello studio:

   a) Trattamento con Mosunetuzumab o altri anticorpi bispecifici diretti da CD20/CD3.

3. I partecipanti che hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti, sia investigativi che approvati, dati per il trattamento di Rs, entro i rispettivi periodi di tempo prima dell'inizio del trattamento dello studio:

   1. SCT autologo entro 100 giorni prima della prima somministrazione di Mosuntuzumab.
   2. Trapianto di cellule staminali allogeniche per CLL
   3. Terapia delle cellule T CAR per CLL entro 100 giorni prima del primo trattamento dello studio
   4. Trattamento di corticosteroidi sistemici ≤ 20 mg/giorno Prednisone o equivalente al controllo dei sintomi correlati alla progressione della malattia per un massimo di 5 giorni prima di iniziare C1D1 e i corticosteroidi per inalazione sono consentiti.
4. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) come documentato dalla citologia o dall'imaging del liquido spinale.
5. Trasformazione di CLL in leucemia prolinfocitica.

6. Storia di malignità precedente, ad eccezione delle condizioni elencate di seguito se i pazienti si sono ripresi dagli effetti collaterali acuti sostenuti a seguito della terapia precedente:

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza una malattia attiva nota presente per ≥ 2 anni prima dell'iscrizione.
   2. Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o Lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   3. Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza di malattia.
   4. Cancro prostatico localizzato a basso grado/Adeguatamente trattato con una fase iniziale, in fase precoce, senza evidenza di malattia.

7. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:

   1. Clearance della creatinina calcolata <45 ml/min (per metodo standard istituzionale.).
   2. Conte di neutrofili assoluti (ANC) <1,0 x 109/L, a meno che non sia secondario al coinvolgimento del midollo osseo da parte di CLL.
   3. Conteggio piastrinico <75 x 109/l tranne se la trombocitopenia è chiaramente dovuta al coinvolgimento del midollo di CLL (per discrezione dell'investigatore) per il quale i criteri di esclusione sarebbero conteggi piastrinici <30 x 109/L.
   4. Sierico aspartato aminotransferasi (AST)/sierico glutammica-oxaloacetictransaminasi (SGOT) o alanina transaminasi (ALT)/glutammato sierico pyrurato transaminasi (SGPT)> 2,5 x limite superiore di normale (ULN).
   5. Bilirubina totale sierica> 1,5 x ULN, tranne nei casi della sindrome di Gilbert.
8. Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia anticorpale monoclonale umanizzata o murina (o proteine ​​di fusione ricombinanti legate agli anticorpi)
9. Controindicazione a tocilizumab.

10. Presenza di qualsiasi disturbo autoimmuni, incluso l'anemia emolitica autoimmune o la trombocitopenia autoimmune attiva al momento della prima dose di terapia.

    A) I partecipanti con una storia di porpura trombocitopenica immunitaria legati alla malattia o anemia emolitica autoimmune possono essere ammissibili.

11. History of autoimmune disease, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculite o glomerulonefrite. Le eccezioni includono quanto segue:

    1. I partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune su una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili.
    2. I partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che si trovano su un regime di insulina sono ammissibili allo studio.
    3. I partecipanti con una storia remota o una malattia autoimmune ben controllata, con un intervallo privo di trattamento dalla terapia immunosoppressiva per 12 mesi, possono essere ammissibili dopo la revisione e la discussione con i coordinatori.
12. Storia del trapianto di organi solidi
13. Partecipanti con infezioni che richiedono un trattamento IV con antibiotici o ricovero in ospedale (Grado 3 o 4) nelle ultime 4 settimane prima dell'iscrizione o del battello attivo noto, virale (comprese la SAR-COV-2), fungino, micobatteria, parassita o altre infezioni (escluso le infezioni fungine di letti per le unghie) durante l'imbarmazione dello studio.
14. Storia della leucoencefalopatia multifocale progressiva confermata (PML)
15. Test sierologico positivo per lo screening
16. Risultati dei test positivi per l'infezione da epatite B cronica (definita come sierologia di superficie dell'epatite B positiva [HBSAG]). I partecipanti con infezione occulta o precedente dell'epatite B (definita come anticorpo core di epatite B totale positivo e HBSAG negativo) possono essere inclusi se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile al momento dello screening. Questi partecipanti devono essere disposti a subire test mensili di DNA e appropriata terapia antivirale profilattica come indicato.
17. Infezione da virus dell'epatite C acuta o cronica (HCV). I partecipanti che sono positivi per l'anticorpo HCV devono essere negativi per l'HCV dalla reazione a catena della polimerasi (PCR) per essere ammissibili alla partecipazione allo studio.
18. Infezione da virus attivo cronico di Epstein attivo cronico noto o sospetto (CAEBV).
19. Pazienti con storia della sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS)/linfotiocitosi emofagocitica (HLH)
20. Ha ricevuto un vaccino vivo e attenuato entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento dello studio o in cui si prevede che sarà richiesto un vaccino così atteso dal vivo durante il periodo di studio o entro 5 mesi dopo la dose finale del trattamento dello studio.
21. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% mediante scansione di acquisizione multipla (MUGA) o ecocardiogramma.

22. Prove di una malattia significativa e concomitante che potrebbe influire sul rispetto del protocollo o all'interpretazione dei risultati, tra cui, ma non limitato a:

    1. Malattia cardiovascolare significativa (ad esempio, classe cardiaca di classe III o IV di New York Heart Association, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmia instabile o angina instabile)
    2. Malattia polmonare significativa (come la malattia polmonare ostruttiva o la storia del broncospasmo)
    3. Storia clinicamente significativa di malattie epatiche, tra cui epatite virale o altra epatite o cirrosi.
    4. Storia attuale o passata della malattia del SNC, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa.
    5. I partecipanti con una storia di ictus che non hanno subito un ictus o un attacco ischemico transitorio nell'ultimo anno e non hanno deficit neurologici residui, poiché sono consentiti gli investigatori.
    6. I partecipanti con una storia di epilessia che non hanno avuto convulsioni negli ultimi 2 anni con o senza farmaci antiepilettici possono essere ammissibili.
23. Recenti importanti interventi chirurgici entro 4 settimane prima della prima somministrazione del trattamento dello studio, ad eccezione delle procedure obbligate al protocollo (ad es. Biopsie tumorali e biopsie del midollo osseo)
24. Partecipanti che sono in dipendenza dallo sponsor o da un investigatore.
25. Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test di laboratorio clinico che, a giudizio dell'investigatore, preclude la partecipazione sicura di un individuo e il completamento dello studio.