Chop Plus Mosunetuzumab como primeira linha em pacientes com síndrome de Richter: um estudo de fase II do grupo espanhol de CLL (GELLC9RICHTER)

Critérios de inclusão:

1. Capaz de fornecer consentimento informado assinado, conforme descrito na Seção 13.2, que inclui a conformidade com os requisitos e restrições listados no Formulário de Consentimento Informado e neste Protocolo.
2. Com idades entre 18 e 79 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado
3. Capacidade de cumprir o protocolo e os procedimentos do estudo e as hospitalizações necessárias, no julgamento do investigador.
4. Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho (PS) de ≤2.
5. Pacientes adultos com síndrome de Richter, anteriormente não tratados e histologicamente comprovados, difusos grandes de células B, após os critérios de OMS 2008 (Swerdlow Sh, 2008).
6. Triagem de citometria de fluxo ou imuno -histoquímica (IHC) Evidência de doença positiva do CD20 conforme a revisão central (a expressão DIM de CD20 é aceitável)

7. Função adequada de BM, independente do fator de crescimento ou transfusão na triagem da seguinte maneira, a menos que a citopenia seja claramente devida ao envolvimento da medula de CLL:

   1. Contagem de plaquetas ≥75 x 109/L; Nos casos de trombocitopenia claramente devido ao envolvimento da medula de CLL (de acordo com a discrição do investigador), a contagem de plaquetas deve ser ≥ 30 x 109/L.
   2. ANC ≥1 x 109/L, a menos que a neutropenia seja claramente devida ao envolvimento da medula de CLL (de acordo com a discrição do investigador)
   3. Hemoglobina total ≥ 9 g/dL, a menos que a anemia seja devida ao envolvimento da medula de CLL (de acordo com a discrição do investigador)
8. Depuração de creatinina medida ou estimada ≥ 45 ml/min pelo método padrão institucional.
9. Expectativa de vida> 3 meses

10. Para mulheres do potencial de gravidez (WOCBP): concordância para permanecer abstinente (abster -se de relações sexuais heterossexuais) ou use métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha <1% ao ano e concordância para abster -se de doar ovos, durante o período de tratamento e pelo menos 3 meses após a última dose de mosunetuzumab e 3 meses após a dose, o que é o último dose do mosutuzumab e 3 meses após a dose.

    1. Recomenda -se permanecer abstinente ou usar contracepção por 12 meses após a dose final de ciclofosfamida, doxorrubicina ou vinncristina.
    2. A woman is considered to be of childbearing potential (WOCBP) if she is postmenarchal, has not reached a postmenopausal state (≥ 12 continuous months of amenorrhea with no identified cause other than menopause), and is not permanently infertile due to surgery (i.e., removal of ovaries, fallopian tubes, and/or uterus) or another cause as determined by the investigator (e.g., Agenesia Mülleriana). A definição de potencial de gravidez pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou regulamentos locais.
    3. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano incluem ligação tubária bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intra-uterinos liberadores de hormônios e dispositivos intra-uterinos de cobre.
    4. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintérmica ou pós -ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção.
    5. Se necessário por diretrizes ou regulamentos locais, métodos adequados reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no formulário de consentimento informado.

11. Para os homens: concordância para permanecer abstinente (abster -se de relações heterossexuais) ou usar um preservativo e concordar para abster -se de doar esperma, conforme definido abaixo:

    1. Com uma parceira do potencial infantil ou da parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar um preservativo durante o período de tratamento e por 60 dias após a dose final de tocilizumab (se aplicável) e devem permanecer abstinentes ou usar um preservativo por 12 meses após a dose final de exposição à exposição. Os homens devem se abster de doar esperma durante o mesmo período.
    2. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do indivíduo. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintérmica ou pós -ovulação) e a retirada não são métodos adequados para prevenir a exposição ao medicamento. Se necessário por diretrizes ou regulamentos locais, as informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritas no formulário de consentimento informado.

Critérios de exclusão:

1. Grávida ou amamentando ou pretendendo engravidar durante o estudo ou dentro de 3 meses após a dose final de mosunetuzumab.

   A) O WOCBP deve ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Se um teste de gravidez sérica não tiver sido realizado dentro de 14 dias antes do recebimento do tratamento do primeiro estudo, um resultado negativo no teste de gravidez na urina (realizado dentro de 7 dias antes do tratamento do estudo) deve estar disponível.

2. Os participantes que receberam algum dos seguintes tratamentos antes da entrada do estudo:

   A) Tratamento com Mosunetuzumab ou outros anticorpos biespecíficos dirigidos por CD20/CD3.

3. Os participantes que receberam algum dos seguintes tratamentos, sejam investigacionais ou aprovados, dados para tratar Rs, dentro dos respectivos períodos antes do início do tratamento do estudo:

   1. SCT autólogo dentro de 100 dias antes da primeira administração do Mosunetuzumab.
   2. Transplante de células -tronco alogênicas para CLL
   3. Terapia de células T do carro para CLL dentro de 100 dias antes do primeiro tratamento de estudo
   4. Tratamento sistêmico de corticosteróide ≤ 20 mg/dia prednisona ou equivalente a controlar os sintomas relacionados à progressão da doença por um máximo de 5 dias antes de iniciar C1D1 e corticosteróides inalados.
4. Envolvimento do sistema nervoso central (SNC), conforme documentado pela citologia ou imagem do fluido espinhal.
5. Transformação de CLL em leucemia prolinfocítica.

6. História de malignidade prévia, exceto as condições listadas abaixo se os pacientes se recuperaram dos efeitos colaterais agudos incorridos como resultado da terapia anterior:

   1. Malignidades tratadas com intenção curativa e sem doença ativa conhecida presente por ≥ 2 anos antes da matrícula.
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligna sem evidência de doença.
   3. Carcinoma cervical adequadamente tratado in situ sem evidências de doença.
   4. Câncer de próstata localizado em estágio inicial e de baixa qualidade tratado em cirurgicamente/adequadamente sem evidências de doença.

7. Qualquer uma das seguintes anormalidades do laboratório:

   1. Captura de creatinina calculada <45 ml/min (por método padrão institucional).
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1,0 x 109/L, a menos que o envolvimento secundário do ósseo medula por CLL.
   3. Contagem de plaquetas <75 x 109/L, exceto se a trombocitopenia for claramente devida ao envolvimento da medula de CLL (de acordo com a discrição do investigador) para o qual os critérios de exclusão seriam contagem de plaquetas <30 x 109/L.
   4. Aspartato sérico aminotransferase (AST)/soro glutâmico-oxaloacetaltransaminase (SGOT) ou alanina transaminase (ALT)/glutamato sérica transaminase (SGPT)> 2,5 x limite superior do normal (ULN).
   5. Bilirrubina total sérica> 1,5 x ULN, exceto nos casos da síndrome de Gilbert.
8. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia de anticorpos monoclonais humanizados ou murinos (ou proteínas de fusão relacionadas a anticorpos recombinantes)
9. Contra -indicação ao tocilizumab.

10. Presença de qualquer distúrbio autoimune, incluindo anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia auto -imune ativa no momento da primeira dose de terapia.

    A) Os participantes com histórico de purpura trombocitopênica imune relacionados à doença ou anemia hemolítica auto-imune podem ser elegíveis.

11. History of autoimmune disease, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculite, ou glomerulonefrite. Exceções incluem o seguinte:

    1. Os participantes com histórico de hipotireoidismo relacionado a autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireóide podem ser elegíveis.
    2. Os participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlados que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
    3. Os participantes com histórico remoto de doença auto-imune bem controlada, com um intervalo livre de tratamento da terapia imunossupressora por 12 meses, podem ser elegíveis após a revisão e a discussão com os coordenadores.
12. História do transplante de órgãos sólidos
13. Participantes com infecções que requerem tratamento IV com antibióticos ou hospitalização (grau 3 ou 4) nas últimas 4 semanas antes da inscrição ou do conhecido bacteriano ativo, viral (incluindo SARS-CoV-2), fúngico, micobacteriano, parasitário ou outra infecção (excluindo infecções fúngicas dos leitos de unhas) no estudo da produção.
14. História de Leucoencefalopatia Multifocal Confirmada Progressiva (PML)
15. Teste sorológico positivo no teste de HIV na triagem
16. Resultados positivos dos testes para infecção crônica da hepatite B (definido como sorologia positiva da superfície da hepatite B [SBBSAG]). Os participantes com infecção oculta ou prévia da hepatite B (definidos como anticorpo do núcleo total positivo da hepatite B e HbsAg negativo) podem ser incluídos se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável no momento da triagem. Esses participantes devem estar dispostos a sofrer testes mensais de DNA e terapia antiviral profilática apropriada, conforme indicado.
17. Infecção por vírus da hepatite C aguda ou crônica (HCV). Os participantes positivos para o anticorpo HCV devem ser negativos para o HCV por reação em cadeia da polimerase (PCR) para serem elegíveis para a participação do estudo.
18. Infecção por vírus Epstein Barr de Epstein Barr (CAEBV).
19. Pacientes com história da síndrome de ativação de macrófagos (MAS)/linfo -histiocitose (HLH) (HLH) (HLH)
20. Recebeu uma vacina viva e atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento de estudo, ou em quem se espera que uma vacina viva atenuada seja necessária durante o período do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final de tratamento de estudo.
21. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% por varredura de aquisição por dados múltiplos (MUGA) ou ecocardiograma.

22. Evidências de qualquer doença significativa e concomitante que possa afetar a conformidade com o protocolo ou interpretação dos resultados, incluindo, mas não se limitando a:

    1. Doença cardiovascular significativa (por exemplo, doenças cardíacas de Classe III ou IV da New York Heart, infarto do miocárdio nos 3 meses anteriores, arritmia instável ou angina instável)
    2. doença pulmonar significativa (como doença pulmonar obstrutiva ou história do broncoespasmo)
    3. História clinicamente significativa da doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, ou cirrose.
    4. História atual ou passada da doença do SNC, como derrame, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa.
    5. Participantes com um histórico de derrame que não sofreram um ataque isquêmico transitório no ano passado e não têm déficits neurológicos residuais, conforme julgado pelo investigador.
    6. Os participantes com histórico de epilepsia que não tiveram convulsões nos últimos 2 anos com ou sem medicamentos anti-epiléticos podem ser elegíveis.
23. Cirurgia importante recente dentro de 4 semanas antes da primeira administração do tratamento de estudo, com exceção dos procedimentos obrigados a protocolos (por exemplo, biópsias tumorais e biópsias de medula óssea)
24. Participantes que dependem do patrocinador ou a um investigador.
25. Qualquer condição médica grave ou anormalidade em testes de laboratório clínico que, no julgamento do investigador, impede a participação segura de um indivíduo e a conclusão do estudo.