Chop más mosunetuzumab como primera línea en pacientes con síndrome de Richter: un estudio de fase II del grupo español de CLL (GELLC9RICHTER)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en la Sección 13.2, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumeradas en el formulario de consentimiento informado y este protocolo.
2. Entre 18 y 79 años al momento de firmar el formulario de consentimiento informado
3. Capacidad para cumplir con el protocolo y los procedimientos de estudio y las hospitalizaciones requeridas, a juicio del investigador.
4. Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) (PS) de ≤2.
5. Pacientes adultos con síndrome de Richter previamente no tratado, histológicamente probado, variantes difusas de células B grandes, siguiendo los criterios de la OMS 2008 (Swerdlow SH, 2008).
6. Citometría de flujo de detección o inmunohistoquímica (IHC) Evidencia de enfermedad positiva CD20 según la revisión central (la expresión tenue de CD20 es aceptable)

7. Función BM adecuada independientemente del factor de crecimiento o la transfusión en la detección de la siguiente manera a menos que la citopenia se deba claramente a la participación de la médula de CLL:

   1. Recuento de plaquetas ≥75 x 109/L; En casos de trombocitopenia claramente debido a la afectación de la médula de CLL (según la discreción del investigador), el recuento de plaquetas debe ser ≥ 30 x 109/L.
   2. ANC ≥1 x 109/l a menos que la neutropenia se deba claramente a la afectación de la médula de CLL (según la discreción del investigador)
   3. Hemoglobina total ≥ 9 g/dL a menos que la anemia se deba a la afectación de la médula de CLL (según la discreción del investigador)
8. El aclaramiento de creatinina medido o estimado ≥ 45 ml/min por método estándar institucional.
9. Esperanza de vida> 3 meses

10. Para las mujeres de potencial de maternidad (WOCBP): Acuerdo para permanecer abstinente (abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos que dan como resultado una tasa de falla de <1% por año, y un acuerdo para abstenerse de la donación de huevos, durante el período de tratamiento y al menos 3 meses después de la última dosis de Mosunetuzumab y 3 meses después del último Dose de a la dose a la explicación (se aplican (aplicable).

    1. Se recomienda permanecer abstinente o usar la anticoncepción durante 12 meses después de la dosis final de ciclofosfamida, doxorrubicina o vincristina.
    2. Se considera que una mujer es de potencial de maternidad (WOCBP) si es postmenarqual, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada que no sea menopausia), y no está permanentemente infértil debido a la cirugía (es decir, la eliminación de los ovarios, los tubos de los caseos y/o el uterus) o otra causa que se determina por la cirugía (eur. Agenesia Mülleriana). La definición de potencial de maternidad puede adaptarse para la alineación con las pautas o regulaciones locales.
    3. Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año incluyen ligadura bilateral tubárica, esterilización masculina, anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
    4. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del individuo. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma o métodos de postovulación) y abstinencia no son métodos de anticoncepción adecuados.
    5. Si es necesario según las pautas o regulaciones locales, se describirá en el formulario de consentimiento informado de anticoncepción y información sobre la confiabilidad sobre la fiabilidad de la abstinencia.

11. Para los hombres: Acuerdo para permanecer abstinente (abstenerse de las relaciones sexuales heterosexuales) o usar un condón, y acuerdo para abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    1. Con una pareja femenina de potencial de férula o pareja de embarazo, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante 60 días después de la dosis final de tacilizumab (si corresponde) y deben permanecer abstinentes o usar un condón durante 12 meses después de la dosis final de ciclofosfamida, doxorrubicina o vincristina para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante este mismo período.
    2. La confiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del individuo. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, síntoma o métodos de postovulación) y la abstinencia no son métodos adecuados para prevenir la exposición a los medicamentos. Si es necesario según las pautas o regulaciones locales, la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirá en el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Embarazada o lactante o con la intención de quedar embarazada durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la dosis final de mosunetuzumab.

   A) WOCBP debe tener un resultado negativo de la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Si no se ha realizado una prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días previos a recibir el primer tratamiento de estudio, debe estar disponible un resultado negativo de la prueba de embarazo de orina (dentro de los 7 días previos al tratamiento del estudio).

2. Participantes que han recibido cualquiera de los siguientes tratamientos antes de la entrada del estudio:

   A) Tratamiento con mosunetuzumab u otros anticuerpos biespecíficos dirigidos por CD20/CD3.

3. Los participantes que han recibido cualquiera de los siguientes tratamientos, ya sean investigadores o aprobados, administrados para tratar RS, dentro de los períodos de tiempo respectivos antes del inicio del tratamiento del estudio:

   1. SCT autólogo dentro de los 100 días previos a la primera administración de mosunetuzumab.
   2. Trasplante alogénico de células madre para CLL
   3. Terapia de células T CAR para CLL dentro de los 100 días previos al tratamiento del primer estudio
   4. Tratamiento de corticosteroides sistémicos ≤ 20 mg/día prednisona o equivalente para controlar los síntomas relacionados con la progresión de la enfermedad durante un máximo de 5 días antes de comenzar C1D1 y se permiten corticosteroides inhalados.
4. Participación del sistema nervioso central (SNC) según lo documentado por la citología o las imágenes del líquido espinal.
5. Transformación de CLL a leucemia prolimfocítica.

6. Historia de malignidad previa, excepto las condiciones como se enumeran a continuación si los pacientes se han recuperado de los efectos secundarios agudos incurridos como resultado de una terapia previa:

   1. Malignas malignas tratadas con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante ≥ 2 años antes de la inscripción.
   2. Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente o lentigo maligna sin evidencia de enfermedad.
   3. El carcinoma cervical adecuado in situ sin evidencia de enfermedad.
   4. El cáncer de próstata localizado de baja calificación quirúrgica/adecuadamente tratada de baja calificación sin evidencia de enfermedad.

7. Cualquiera de las siguientes anormalidades de laboratorio:

   1. El aclaramiento de creatinina calculado <45 ml/min (por método estándar institucional).
   2. Conteo absoluto de neutrófilos (ANC) <1.0 x 109/L, a menos que sea secundaria a la afectación de la médula ósea por Cll.
   3. Recuento de plaquetas <75 x 109/L, excepto si la trombocitopenia se debe claramente a la participación de la médula de CLL (según la discreción del investigador) para el cual los criterios de exclusión serían el recuento de plaquetas <30 x 109/l.
   4. Aspartato sérico aminotransferasa (AST)/glutámico sérico-oxaloacéticatransaminasa (SGOT) o alanina transaminasa (ALT)/glutamato de glutamato sérica transaminasa (SGPT)> 2.5 X límite superior de normal (ULN).
   5. Bilirrubina total sérica> 1.5 x Uln, excepto en casos de síndrome de Gilbert.
8. Historia de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia de anticuerpos monoclonales humanizados o murinos (o proteínas de fusión relacionadas con el anticuerpo recombinante)
9. Contraindicación al tocilizumab.

10. Presencia de cualquier trastorno autoinmune, incluida la anemia hemolítica autoinmune o la trombocitopenia autoinmune activa en el momento de la primera dosis de terapia.

    A) Los participantes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles.

11. Historia de enfermedad autoinmune, que incluye, entre otros, la miastenia gravis, la miositis, la hepatitis autoinmune, el lupus eritematoso sistémico, la artritis de reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, el trombosis vascular asociado con el síndrome de múltiples múltiples, el síndrome de los antiphosfolípidos, el síndrome de la bizherina, el síndrome de la bizconera, el síndrome de la vegren, el síndrome de la vegré, el síndrome de la vegré, el síndrome de la vegren, el síndrome de la bizina, el síndrome de la vegren, el síndrome de la vegren, el síndrome de la vegren, el síndrome de los múltiples. vasculitis o glomerulonefritis. Las excepciones incluyen lo siguiente:

    1. Los participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunes en una dosis estable de hormona de reemplazo de tiroides pueden ser elegibles.
    2. Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
    3. Los participantes con antecedentes remotos o enfermedad autoinmune bien controlada, con un intervalo sin tratamiento de la terapia inmunosupresora durante 12 meses, pueden ser elegibles después de la revisión y la discusión con los coordinadores.
12. Historia del trasplante de órganos sólidos
13. Los participantes con infecciones que requieren tratamiento con IV con antibióticos u hospitalización (grado 3 o 4) en las últimas 4 semanas anteriores a la inscripción o bacteriano activo conocido, viral (incluidos SARS-CoV-2), hongos, micobacterianos, parasitarios u otras infecciones (excluyendo infecciones fúngicas de las láminas de uñas) en la insolución del estudio.
14. Historia de leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada (PML)
15. Prueba positiva de VIH serológico en la detección
16. Resultados de la prueba positiva para la infección crónica de hepatitis B (definida como serología de antígeno de superficie de hepatitis B positivo [HBSAG]). Los participantes con infección hepatitis B oculta o previa (definida como anticuerpo de núcleo de hepatitis T total positivo y HBSAG negativo) pueden incluirse si el ADN del virus de hepatitis B (VHB) es indetectable en el momento de la detección. Estos participantes deben estar dispuestos a someterse a pruebas mensuales de ADN y una terapia antiviral profiláctica adecuada como se indica.
17. Infección por el virus de la hepatitis C aguda o crónica (VHC). Los participantes que son positivos para el anticuerpo del VHC deben ser negativos para el VHC por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para ser elegibles para la participación del estudio.
18. Infección por el virus Epstein Barr activa crónica o sospechosa (CAEBV).
19. Pacientes con antecedentes de síndrome de activación de macrófagos (MAS)/linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH)
20. Recibió una vacuna viva y atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento del estudio, o en quien se anticipa que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el período de estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio.
21. Fracción de eyección ventricular izquierda (VEV) <50% mediante escaneo o ecocardiograma de adquisición múltiple (MUGA).

22. Evidencia de cualquier enfermedad concomitante significativa que pueda afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluidos, entre otros::

    1. Enfermedad cardiovascular significativa (por ejemplo, Nueva York Heart Association Clase III o enfermedad cardíaca IV, infarto de miocardio en los últimos 3 meses, arritmia inestable o angina inestable)
    2. Enfermedad pulmonar significativa (como enfermedad pulmonar obstructiva o antecedentes de broncoespasmo)
    3. Historia clínicamente significativa de la enfermedad hepática, incluida la hepatitis viral u otra cirrosis.
    4. Historia actual o pasada de la enfermedad del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa.
    5. Los participantes con antecedentes de accidente cerebrovascular que no han experimentado un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en el último año y no tienen déficit neurológicos residuales según el investigador juzgado.
    6. Los participantes con antecedentes de epilepsia que no han tenido convulsiones en los últimos 2 años con o sin medicamentos antiepilépticos pueden ser elegibles.
23. Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del tratamiento del primer estudio, con la excepción de los procedimientos obligatorios de protocolo (por ejemplo, biopsias tumorales y biopsias de médula ósea)
24. Participantes que dependen del patrocinador o un investigador.
25. Cualquier condición médica grave o anormalidad en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impida la participación segura de un individuo y la finalización del estudio.