Chop Plus Mosunetuzumab als erste Linie bei Patienten mit Richters Syndrom: Eine Phase -II -Studie der spanischen Gruppe von CLL (GELLC9RICHTER)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, die unterschriebene Einverständniserklärung wie in Abschnitt 13.2 beschrieben einzugeben, einschließlich der Einhaltung der im Formulierungsformular nach informierten Einverständniserklärung und dieses Protokolls aufgeführten Einschränkungen.
2. Alter zwischen 18 und 79 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des Formulars für die Einverständniserklärung
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll und die Verfahren und die erforderlichen Krankenhausaufenthalte nach dem Urteil des Ermittlers einzuhalten.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus (PS) von ≤2.
5. Erwachsene Patienten mit zuvor unbehandelten, histologisch nachgewiesenen Richter -Syndrom diffundieren große B -Zell -Varianten nach WHO -Kriterien von 2008 (Swerdlow SH, 2008).
6. Screening -Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie (IHC) Nachweis einer CD20 -positiven Erkrankung gemäß zentraler Übersicht (DIM -Expression von CD20 ist akzeptabel)

7. Eine angemessene BM -Funktion unabhängig vom Wachstumsfaktor oder der Transfusion beim Screening wie folgt, es sei denn, die Zytopenie ist eindeutig auf die Marketeiligung von CLL zurückzuführen:

   1. Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l; Bei Thrombozytopenie aufgrund der marrow -Beteiligung von CLL (gemäß dem Ermessen des Forschers) sollte die Thrombozytenzahl ≥ 30 x 109/l sein.
   2. ANC ≥ 1 x 109/l, es sei denn, Neutropenie ist eindeutig auf die markte Beteiligung von CLL zurückzuführen (gemäß dem Ermessen des Ermittlers)
   3. Gesamthämoglobin ≥ 9 g/dl, es sei denn
8. Gemessene oder geschätzte Kreatinin -Clearance ≥ 45 ml/min nach institutioneller Standardmethode.
9. Lebenserwartung> 3 Monate

10. Für Frauen mit gebärfähigen Potential (WOCBP): Übereinstimmung, nicht abstinierend (Refrain vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr) zu bleiben oder Verhütungsmethoden zu verwenden, die zu einer Versagensrate von <1% pro Jahr führen, und die Vereinbarung, während der Behandlungszeitraum und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Mosunetuzumab und 3 Monate nach der Last -Dosis, bei der Mosunetuzumab, und 3 Monate, nach dem Last Dosis, nach dem Last -Dosis -zu -tocilizum -Mosunetuzumab, bei gängigen und 3 Monaten, in Bezug auf die Behandlungsdosis (in Bezug auf die Last -To -Chaosfuumab) zu verwenden.

    1. Es wird empfohlen, abstinent zu bleiben oder 12 Monate nach der endgültigen Dosis von Cyclophosphamid, Doxorubicin oder Vincristin eine Verhütung einzusetzen.
    2. A woman is considered to be of childbearing potential (WOCBP) if she is postmenarchal, has not reached a postmenopausal state (≥ 12 continuous months of amenorrhea with no identified cause other than menopause), and is not permanently infertile due to surgery (i.e., removal of ovaries, fallopian tubes, and/or uterus) or another cause as determined by the investigator (e.g., Müllerian Agenesis). Die Definition des Geburtspotentials kann für die Ausrichtung der lokalen Richtlinien oder Vorschriften angepasst werden.
    3. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von <1% pro Jahr sind die bilaterale Tubenligation, männliche Sterilisation, hormonale Kontrazeptiva, die den Eisprung, hormonrettende intrauterine Geräte und Kupfer-Intrauterin-Geräte hemmen.
    4. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Individuums bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermische oder postovulationsmethoden) und der Rückzug sind keine angemessenen Verhütungsmethoden.
    5. Bei Bedarf gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften werden lokal anerkannte angemessene Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im Formular für die Einverständniserklärung beschrieben.

11. Für Männer: Einverständnis, abstinent zu bleiben (nicht vom heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder ein Kondom zu verwenden und eine Vereinbarung zur Spenden von Spermien wie unten definiert zu verwenden:

    1. Mit einer weiblichen Partnerin des Kinderpotentials oder einer schwangeren weiblichen Partnerin müssen Männer während der Behandlungszeit und 60 Tage nach der endgültigen Dosis von Tocilizumab ein Kondom (falls zutreffend) bleiben und abstinend bleiben oder ein Kondom 12 Monate nach der endgültigen Dosis von Cyclophosphamid, Doxorubicin oder Vincr. Männer müssen im selben Zeitraum keine Sperma spenden.
    2. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Individuums bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Eisprung, symptothermische oder postovulationsmethoden) und Entzug sind keine ausreichenden Methoden zur Verhinderung der Arzneimittelexposition. Bei Bedarf gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften werden Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im Formular für die Einverständniserklärung beschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. Schwanger oder stillen oder beabsichtigt, während der Studie oder innerhalb von 3 Monaten nach der endgültigen Dosis von Mosunetuzumab schwanger zu werden.

   A) WOCBP muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstest -Ergebnis erzielen. Wenn ein Serumschwangerschaftstest nicht innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studienbehandlung durchgeführt wurde, muss ein negativer Urinschwangerschaftstest Ergebnis (durchgeführt innerhalb von 7 Tagen vor der Studienbehandlung) verfügbar sein.

2. Teilnehmer, die vor dem Studieneintrag eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

   A) Behandlung mit Mosunetuzumab oder anderen bispezifischen Antikörpern von CD20/CD3.

3. Teilnehmer, die eine der folgenden Behandlungen erhalten haben, unabhängig davon, ob sie in den jeweiligen Zeiträumen vor Beginn der Behandlung der Studienbehandlung eine von den jeweiligen Zeiträumen behandelten Behandlungen erhalten oder zugelassen haben:

   1. Autologe SCT innerhalb von 100 Tagen vor der Verabreichung von Mosunetuzumab.
   2. Allogene Stammzelltransplantation für CLL
   3. CAR-T-Zell-Therapie für CLL innerhalb von 100 Tagen vor der ersten Studienbehandlung
   4. Systemische Kortikosteroidbehandlung ≤ 20 mg/Tag Prednison oder gleichwertig zu kontrollierenden Symptomen im Zusammenhang mit dem Fortschreiten von Krankheiten für maximal 5 Tage vor Beginn der C1D1, und inhalierte Kortikosteroide sind zulässig.
4. Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), wie durch Wirbelsäulenflüssigkeitszytologie oder Bildgebung dokumentiert.
5. Transformation von CLL zu prolymphozytischer Leukämie.

6. Vorgeschichte der früheren Malignität, mit Ausnahme von Bedingungen, die nachstehend aufgeführt sind, wenn Patienten sich von den akuten Nebenwirkungen erholt haben, die aufgrund einer früheren Therapie entstanden sind:

   1. Malignitäten, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Krankheit für ≥ 2 Jahre vor der Aufnahme behandelt wurden.
   2. Angemessen behandelte Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Lentigo Maligna ohne Anzeichen einer Krankheit.
   3. Angemessen behandeltes Gebärmutterhalskarzinom in situ ohne Anzeichen einer Krankheit.
   4. Chirurgisch/angemessen behandeltes, frühes Stadium, lokalisierter Prostatakrebs ohne Krankheit.

7. Jedes der folgenden Laboranomalien:

   1. Berechnete Kreatinin -Clearance <45 ml/min (nach institutioneller Standardmethode).
   2. Absolute Neutrophile Anzahl (ANC) <1,0 x 109/l, es sei denn, eine sekundäre bis Knochenmarkbeteiligung durch CLL.
   3. Thrombozytenzahl <75 x 109/l, außer wenn die Thrombozytopenie eindeutig auf die Marketeiligung von CLL (gemäß dem Ermessen des Forschers) zurückzuführen ist, für die Ausschlusskriterien die Thrombozytenzahl <30 x 109/l wären.
   4. Serum-Aspartataminotransferase (AST)/Serumglutamic-Oxalalaacetictransaminase (SGOT) oder Alanin-Transaminase (Alt)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)> 2,5 x obere Grenze der Normalen (uln).
   5. Serum Total Bilirubin> 1,5 x Uln, außer bei Gilbert -Syndrom.
8. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörpertherapie (oder rekombinantes Antikörper-verwandte Fusionsproteine)
9. Kontraindikation gegen Tocilizumab.

10. Vorhandensein einer Autoimmunerkrankung einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie oder Autoimmun -Thrombozytopenie, die zum Zeitpunkt der ersten Dosis der Therapie aktiv ist.

    a) Teilnehmer mit einer historischen purpura oder autoimmunen hämolytischen Anämie immun-thrombozytopenischen Thrombozytopen können berechtigt sein.

11. History of autoimmune disease, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Ausnahmen umfassen die folgenden:

    1. Teilnehmer mit autoimmunbedingter Hypothyreose auf einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormon können berechtigt sein.
    2. Teilnehmer mit kontrolliertem Typ -1 -Diabetes mellitus, die sich auf einem Insulin -Regime befinden, haben Anspruch auf die Studie.
    3. Teilnehmer mit einer abgelegenen Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung mit einem behandlungsfreien Intervall aus der immunsuppressiven Therapie für 12 Monate können nach Überprüfung und Diskussion mit den Koordinatoren berechtigt sein.
12. Vorgeschichte von fester Organtransplantation
13. Teilnehmer mit Infektionen, die eine IV-Behandlung mit Antibiotika oder Krankenhausaufenthalt (Grad 3 oder 4) innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Einschreibung oder bekannten aktiven Bakterien, viralen (einschließlich SARS-COV-2), Pilz, Mykobakteriell, parasitär oder sonstigen Infektionen (außerhalb von Pilzinfektionen von Nagelbetten) bei der Studie an der Studie anmelden müssen.
14. Geschichte der bestätigten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
15. Positiver serologischer HIV -Test beim Screening
16. Positive Testergebnisse für die chronische Hepatitis -B -Infektion (definiert als positive Hepatitis -B -Oberflächenantigen [HBSAG] -Serologie). Teilnehmer mit einer okkulten oder vorherigen Hepatitis -B -Infektion (definiert als positiver Gesamt -Hepatitis -B -Kernantikörper und negativer HBSAG) können einbezogen werden, wenn das Hepatitis -B -Virus (HBV) -DNA zum Zeitpunkt des Screenings nicht nachweisbar ist. Diese Teilnehmer müssen bereit sein, sich monatlichen DNA -Tests und einer angemessenen prophylaktischen antiviralen Therapie wie angegeben zu unterziehen.
17. Akute oder chronische Hepatitis -C -Virus (HCV) -Einfektion. Teilnehmer, die für HCV -Antikörper positiv sind, müssen durch Polymerasekettenreaktion (PCR) für HCV negativ sein, um die Teilnahme an der Studie zu berechnen.
18. Bekannte oder vermutete chronische aktive Epstein -Barr -Virus -Infektion (CAEBV).
19. Patienten mit Makrophagen -Aktivierungssyndrom (MAS)/hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH)
20. Erhielt einen lebenden Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, oder bei dem erwartet wird, dass ein solcher lebendiger gedämpfter Impfstoff während des Untersuchungszeitraums oder innerhalb von 5 Monaten nach der endgültigen Untersuchungsdosis erforderlich ist.
21. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% durch Muga-Scan oder Echokardiogramm mit mehrfacher Erfassung (MUGA).

22. Nachweis einer signifikanten, gleichzeitigen Krankheit, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation von Ergebnissen beeinflussen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Signifikante Herz -Kreislauf -Erkrankungen (z. B. die Herzerkrankung der Klasse III oder IV der New York Heart Association, IV -Erkrankung, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabiler Arrhythmie oder instabiler Angina)
    2. signifikante Lungenerkrankung (wie obstruktive Lungenerkrankung oder Geschichte von Bronchospasmus)
    3. Klinisch signifikante Vorgeschichte von Lebererkrankungen, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose.
    4. Aktuelle oder frühere Geschichte der ZNS -Krankheit wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS -Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung.
    5. Teilnehmer mit Schlaganfall, die im vergangenen Jahr keinen Schlaganfall oder einen vorübergehenden ischämischen Angriff erlebt haben und keine verbleibenden neurologischen Defizite haben, wie vom Ermittler beurteilt wird.
    6. Teilnehmer mit Epilepsie in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren keine Anfälle mit oder ohne Anti-Epileptika-Medikamente hatten, können berechtigt sein.
23. Jüngste Hauptoperation innerhalb von 4 Wochen vor der Erststudienbehandlungsverabreichung mit Ausnahme von Protokollverfahren (z. B. Tumorbiopsien und Knochenmarkbiopsien)
24. Teilnehmer, die vom Sponsor oder einem Ermittler abhängig sind.
25. Jede schwerwiegende medizinische Erkrankung oder Anomalie in klinischen Labortests, die nach dem Urteil des Forschers die sichere Teilnahme einer Person an und abgeschlossen haben.