Chop plus mosunetuzumab als eerste lijn bij patiënten met het Richter's syndroom: een fase II -studie van de Spaanse groep van CLL (GELLC9RICHTER)

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in paragraaf 13.2, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier en dit protocol.
2. Tussen de 18 en 79 jaar oud op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier
3. Vermogen om te voldoen aan het studieprotocol en procedures en vereiste ziekenhuisopnames, naar het oordeel van de onderzoeker.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van ≤2.
5. Volwassen patiënten met eerder onbehandeld, histologisch bewezen het syndroom van Richter, diffuse grote B -celvarianten, volgens de WHO -criteria van 2008 (Swerdlow Sh, 2008).
6. Screening flowcytometrie of immunohistochemie (IHC) bewijs van CD20 -positieve ziekte volgens centrale review (DIM -expressie van CD20 is acceptabel)

7. Adequate BM -functie onafhankelijk van groeifactor of transfusie bij screening als volgt tenzij cytopenie duidelijk te wijten is aan de betrokkenheid van het merg van CLL:

   1. Ploedplaatjestelling ≥75 x 109/l; In gevallen van trombocytopenie duidelijk als gevolg van de betrokkenheid van het merg van CLL (volgens de discretie van de onderzoeker) moet het aantal bloedplaatjes ≥ 30 x 109/l zijn.
   2. ANC ≥1 x 109/l, tenzij neutropenie duidelijk te wijten is aan de betrokkenheid van het merg van CLL (volgens de discretie van de onderzoeker)
   3. Totaal hemoglobine ≥ 9 g/dl tenzij anemie te wijten is aan de betrokkenheid van het merg van CLL (volgens de discretie van de onderzoeker)
8. Gemeten of geschatte creatinineklaring ≥ 45 ml/min volgens institutionele standaardmethode.
9. Levensverwachting> 3 maanden

10. Voor vrouwen met een kinderdreven potentieel (WOCBP): overeenkomst om u onthoud te blijven (af te zien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of voorbehoedsmethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar, en overeenstemming om af te zien van het doneren van eieren, tijdens de behandelingsperiode en voor ten minste 3 maanden na de laatste dosis Mosunetuzumab en 3 maanden na de laatste dosis toilizumab (indien toegepast).

    1. Het wordt aanbevolen om abstinent te blijven of 12 maanden anticonceptie te gebruiken na de uiteindelijke dosis cyclofosfamide, doxorubicine of vincristine.
    2. Een vrouw wordt beschouwd als van het zijn van het zijn van het potentieel van de vruchtbaarheid (WOCBP) als zij postmenarchaal is, heeft geen postmenopauzale staat bereikt (≥ 12 continue maanden amenorroe zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan menopauze), en is niet permanent onfermelding vanwege de operatie (d.w.z. verwijdering van ovals, en/of uterus) of een andere oorzaak) of een andere oorzaak als gevolg van de ovaria, en een andere oorzaak als gevolg Mülleriaanse agenese). De definitie van de vruchtbaarheidspotentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of voorschriften.
    3. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar omvatten bilaterale tubale ligatie, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die ovulatie, hormoonafkerende intra-uteriene apparaten en koperintra-uterine-apparaten remmen.
    4. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van het individu. Periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptotherme of postovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn niet voldoende methoden voor anticonceptie.
    5. Indien vereist per lokale richtlijnen of voorschriften, zal lokaal erkende adequate methoden van anticonceptie en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in de geïnformeerde toestemmingsvorm.

11. Voor mannen: overeenkomst om onthouding te blijven (af te zien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of een condoom te gebruiken en een overeenkomst om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    1. Met een vrouwelijke partner van de vruchtbare potentieel of zwangere vrouwelijke partner, moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 60 dagen na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing) en moeten ze abstinent blijven of een condoom gebruiken gedurende 12 maanden na de laatste dosis cyclofosfamide, doxorubicine of vincristine om de embyo te vermijden. Mannen moeten zich afzien van het doneren van sperma in dezelfde periode.
    2. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden geëvalueerd in relatie tot de duur van de klinische proef en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van het individu. Periodieke onthouding (bijv. Kalender, ovulatie, symptotherme of postovulatiemethoden) en intrekking zijn niet voldoende methoden om blootstelling aan geneesmiddelen te voorkomen. Indien vereist per lokale richtlijnen of voorschriften, zal informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het geïnformeerde toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwanger of borstvoeding of van plan om zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis mosunetuzumab.

   A) WOCBP moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben. Als een serumzwangerschapstest niet is uitgevoerd binnen 14 dagen voorafgaand aan de ontvangst van de eerste studiebehandeling, moet een negatief testresultaat voor de urine (binnen 7 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling) beschikbaar zijn.

2. Deelnemers die een van de volgende behandelingen hebben ontvangen voorafgaand aan de studie in de studie:

   a) Behandeling met mosunetuzumab of andere CD20/CD3-gerichte bispecifieke antilichamen.

3. Deelnemers die een van de volgende behandelingen hebben ontvangen, of het nu onderzoek of goedgekeurd is, gegeven om RS te behandelen, binnen de respectieve tijdsperioden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling:

   1. Autologe SCT binnen 100 dagen voorafgaand aan de eerste Mosunetuzumab -administratie.
   2. Allogene stamceltransplantatie voor CLL
   3. CAR T-celtherapie voor CLL binnen 100 dagen vóór de eerste studiebehandeling
   4. Systemische corticosteroïde behandeling ≤ 20 mg/dag prednison of equivalent aan controle symptomen gerelateerd aan ziekteprogressie gedurende maximaal 5 dagen voordat C1D1 wordt gestart en worden geïnhaleerde corticosteroïden toegestaan.
4. Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CNS) zoals gedocumenteerd door spinale vloeistofcytologie of beeldvorming.
5. Transformatie van CLL naar prolymfocytaire leukemie.

6. Geschiedenis van eerdere maligniteit, behalve voor aandoeningen zoals hieronder vermeld als patiënten zijn hersteld van de acute bijwerkingen die zijn gemaakt als gevolg van eerdere therapie:

   1. Maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte aanwezig gedurende ≥ 2 jaar vóór de inschrijving.
   2. Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of Lentigo-maligna zonder bewijs van ziekte.
   3. Adequaat behandeld cervicaal carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
   4. Chirurgisch/adequaat behandeld lage, vroeg stadium, gelokaliseerde prostaatkanker zonder bewijs van ziekte.

7. Elk van de volgende laboratoriumafwijkingen:

   1. Berekende creatinine -klaring <45 ml/min (volgens institutionele standaardmethode.).
   2. Absolute neutrofielentelling (ANC) <1,0 x 109/l, tenzij secundair aan beenmergbetrokkenheid door CLL.
   3. Ploedplaatjestelling <75 x 109/L behalve als trombocytopenie duidelijk te wijten is aan mergbetrokkenheid van CLL (volgens de discretie van de onderzoeker) waarvoor uitsluitingscriteria het aantal bloedplaatjes <30 x 109/l zouden zijn.
   4. Serum aspartaat aminotransferase (AST)/serum glutamic-oxaloacetictransaminase (SGOT) of alanine transaminase (ALT)/serum glutamaat pyruvaattransaminase (SGPT)> 2,5 x bovengrens van normaal (ULN).
   5. Serum totaal bilirubine> 1,5 x uln, behalve in gevallen van het syndroom van Gilbert.
8. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichaamtherapie (of recombinante antilichaam-gerelateerde fusie-eiwitten)
9. Contra -indicatie tegen TOCILIZUMAB.

10. Aanwezigheid van elke auto -immuunaandoening inclusief auto -immuun hemolytische anemie of auto -immuun trombocytopenie actief op het moment van de eerste dosis therapie.

    A) Deelnemers met een geschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immuun hemolytische anemie kunnen in aanmerking komen.

11. History of autoimmune disease, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple Sclerose, vasculitis of glomerulonefritis. Uitzonderingen zijn onder meer het volgende:

    1. Deelnemers met een geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangingshormoon kunnen in aanmerking komen.
    2. Deelnemers met gecontroleerde type 1 diabetes mellitus die een insuline -regime hebben, komen in aanmerking voor de studie.
    3. Deelnemers met een externe geschiedenis van of goed gecontroleerde auto-immuunziekten, met een behandelvrij interval van immunosuppressieve therapie gedurende 12 maanden kunnen in aanmerking komen na beoordeling en discussie met de coördinatoren.
12. Geschiedenis van vaste orgaantransplantatie
13. Deelnemers met infecties die IV-behandeling vereisen met antibiotica of ziekenhuisopname (graad 3 of 4) binnen de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de inschrijving of bekende actieve bacteriële, virale (inclusief SARS-COV-2), schimmel, mycobacteriële, parasitaire of andere infecties (exclusief schimmelbedden van nagelbedden) bij onderzoeksinschrijving.
14. Geschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko -encephalopathie (PML)
15. Positieve serologische hiv -test bij screening
16. Positieve testresultaten voor chronische hepatitis B -infectie (gedefinieerd als positieve hepatitis B oppervlakte -antigeen [HBsAg] serologie). Deelnemers met occulte of eerdere hepatitis B -infectie (gedefinieerd als positief totale hepatitis B -kernantilichaam en negatieve HBsAg) kunnen worden opgenomen als het Hepatitis B -virus (HBV) DNA niet detecteerbaar is op het moment van screening. Deze deelnemers moeten bereid zijn om maandelijkse DNA -testen en passende profylactische antivirale therapie te ondergaan zoals aangegeven.
17. Acute of chronische hepatitis C -virus (HCV) infectie. Deelnemers die positief zijn voor HCV -antilichaam, moeten negatief zijn voor HCV door polymerasekettingreactie (PCR) om in aanmerking te komen voor studieparticipatie.
18. Bekende of vermoedelijke chronische actieve Epstein Barr -virusinfectie (CAEBV).
19. Patiënten met een geschiedenis van macrofaagactiveringssyndroom (MAS)/hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH)
20. Ontving een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis studiebehandeling, of bij wie wordt verwacht dat een dergelijk levend verzwakt vaccin vereist zal zijn tijdens de studieperiode of binnen 5 maanden na de uiteindelijke dosis studiebehandeling.
21. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) <50% door multiple-gated acquisitie (muga) scan of echocardiogram.

22. Bewijs van enige significante, gelijktijdige ziekte die de naleving van het protocol of interpretatie van resultaten zou kunnen beïnvloeden, inclusief, maar niet beperkt tot:

    1. Significante hart- en vaatziekten (bijv. New York Heart Association Class III of IV hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, onstabiele aritmie of onstabiele angina)
    2. Significante longziekte (zoals obstructieve longziekte of geschiedenis van bronchospasme)
    3. Klinisch significante geschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, of cirrose.
    4. Huidige of vroegere geschiedenis van CNS -ziekte, zoals beroertes, epilepsie, CNS vasculitis of neurodegeneratieve ziekte.
    5. Deelnemers met een geschiedenis van een beroerte die het afgelopen jaar geen beroerte of voorbijgaande ischemische aanval hebben ervaren en geen resterende neurologische tekorten hebben zoals beoordeeld door de onderzoeker, zijn toegestaan.
    6. Deelnemers met een geschiedenis van epilepsie die de afgelopen 2 jaar geen aanvallen hebben gehad met of zonder anti-epileptische medicijnen kunnen in aanmerking komen.
23. Recente grote chirurgie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van de studie-behandeling, met uitzondering van protocol-gemandateerde procedures (bijv. Tumorbiopten en beenmergbiopten)
24. Deelnemers die afhankelijk zijn van de sponsor of een onderzoeker.
25. Elke ernstige medische toestand of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname van een persoon aan en voltooiing van het onderzoek uitsluit.