Chop Plus Mosunetuzumab в качестве первой линии у пациентов с синдромом Рихтера: исследование фазы II испанской группы CLL (GELLC9RICHTER)

Критерии включения:

1. Способен предоставить подписанное информированное согласие, как описано в разделе 13.2, которое включает в себя соответствие требованиям и ограничениям, перечисленным в форме информированного согласия, и в этом протоколе.
2. В возрасте от 18 до 79 лет на момент подписания формы информированного согласия
3. Способность соблюдать протокол и процедуры исследования и требует госпитализации, в решении следователя.
4. Состояние производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) ≤2.
5. Взрослые пациенты с ранее необработанным, гистологически доказанным синдромом Рихтера, диффузные крупные варианты В -клеток, после критериев ВОЗ 2008 года (Swerdlow SH, 2008).
6. Скрининг проточной цитометрии или иммуногистохимии (IHC) доказательства CD20 -положительного заболевания в соответствии с центральным обзором (допустимая экспрессия CD20)

7. Адекватная функция BM независимо от фактора роста или переливания при скрининге следующим образом, если только цитопения явно не связана с вовлечением CLL CLL:

   1. Количество тромбоцитов ≥75 x 109/л; В случаях тромбоцитопении явно из -за участия CLL CLL (по усмотрению исследователя) количество тромбоцитов должно быть ≥ 30 x 109/л.
   2. ANC ≥1 x 109/L, если нейтропения явно не связана с вовлечением CLL CLL (согласно усмотрению следователя)
   3. Общий гемоглобин ≥ 9 г/дл, если анемия не связана с вовлечением CLL CLL (по усмотрению следователя)
8. Измеренный или оценочный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин по институциональному стандартному методу.
9. Ожидаемая продолжительность жизни> 3 месяца

10. Для женщин с детородным потенциалом (WOCBP): согласие оставаться воздержавшимся (рефрен от гетеросексуального полового акта) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоту неудачи <1% в год, и согласию о том, чтобы возродить яйца, в течение периода лечения и в течение не менее 3 месяцев после последней дозы мосунетузума и 3 месяца после последней дозы (а также применимо).

    1. Рекомендуется оставаться воздержанием или использовать контрацепцию в течение 12 месяцев после окончательной дозы циклофосфамида, доксорубицина или винкристина.
    2. Считается, что женщина имеет детородный потенциал (WOCBP), если она является постменархическим, не достигла состояния в постменопаузе (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без идентифицированной причины, отличной от менопаузы), и не является постоянным выводом из -за хирургии (то есть удаление яичников, палочки, или или утетерна), или другие, или другие, или другие, или другие, или другие, или другие, или другие, или другие, или другие (например, агенез Мюллериана). Определение детского потенциала может быть адаптировано для согласования с местными руководящими принципами или правилами.
    3. Примеры методов противозачаточных средств с частотой неудачи <1% в год включают двустороннее перевязку труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, которые ингибируют овуляцию, гормон-релизирующие внутриутробные устройства и медные внутриутробные устройства.
    4. Надежность сексуального воздержания должна быть оценена в отношении продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни человека. Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, символом или постовуляция) и снятие средств не являются адекватными методами контрацепции.
    5. При необходимости в соответствии с местными руководящими принципами или правилами, местные признанные адекватные методы контрацепции и информации о надежности воздержания будут описаны в форме информированного согласия.

11. Для мужчин: согласие оставаться воздержавшимся (воздерживаться от гетеросексуального полового акта) или использовать презерватив и согласие, чтобы воздерживаться от пожертвования спермы, как определено ниже:

    1. С женщиной -партнером детородного потенциала или беременной женщины -партнера мужчины должны оставаться воздержавшимися или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение 60 дней после окончательной дозы Tocelizumab (если применимо) и должны оставаться воздержанными или использовать презерватив в течение 12 месяцев после окончательной дозы циклофосфамида, доксорубицина или виноктерина, чтобы избежать воздействия. Мужчины должны воздерживаться от пожертвования спермы в тот же период.
    2. Надежность сексуального воздержания должна быть оценена в отношении продолжительности клинического испытания и предпочтительного и обычного образа жизни человека. Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, символ -символ или постовуляция) и отмену не являются адекватными методами предотвращения воздействия лекарственного средства. При необходимости в соответствии с местными руководящими принципами или правилами, информация о надежности воздержания будет описана в форме информированного согласия.

Критерии исключения:

1. Беременная или грудное вскармливание или намерение забеременеть во время исследования или в течение 3 месяцев после окончательной дозы мосунетузумаба.

   A) WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке в течение 14 дней до начала изучения лечения. Если тест на беременность в сыворотке не проводился в течение 14 дней до получения первого исследования, должен быть доступен отрицательный результат теста на беременность мочи (выполняемый в течение 7 дней до обучения).

2. Участники, получившие какое -либо из следующих методов лечения до начала учебы:

   а) Лечение мосунетузумабом или другими биспецифичными антителами, направленными CD20/CD3.

3. Участники, получившие какое -либо из следующих методов лечения, будь то расследование или одобренное, предоставленное для лечения RS в течение соответствующих периодов времени до начала обучения:

   1. Аутологичный SCT в течение 100 дней до первого введения мосунетузумаба.
   2. Аллогенная трансплантация стволовых клеток для CLL
   3. Т-клеточная терапия автомобиля для CLL в течение 100 дней до первого изучения лечения
   4. Системное лечение кортикостероида ≤ 20 мг/день преднизон или эквивалентный контрольным симптомам, связанным с прогрессированием заболевания в течение максимум 5 дней до начала C1D1 и вдыхаемых кортикостероидов.
4. Участие центральной нервной системы (ЦНС), как задокументировано цитологией или визуализацией позвоночника или визуализации.
5. Трансформация CLL в пролимфоцитарную лейкоз.

6. История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением условий, указанных ниже, если пациенты восстановились из острых побочных эффектов, понесенных в результате предыдущей терапии:

   1. Злокачественные новообразования, получавшие лечебные намерения и без известных активных заболеваний, присутствующих в течение ≥ 2 лет до зачисления.
   2. Адекватно лечил немеланому рак кожи или лентиго малыка без признаков заболевания.
   3. Адекватно лечил карциному шейки матки на месте без признаков заболевания.
   4. Хирургически/адекватно лечил низкую раннюю стадию, локализованный рак предстательной железы без признаков заболевания.

7. Любая из следующих лабораторных аномалий:

   1. Рассчитанный клиренс креатинина <45 мл/мин (метод институционального стандарта.).
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) <1,0 x 109/л, если только не является вторичным по отношению к вовлечению костного мозга CLL.
   3. Количество тромбоцитов <75 x 109/л, за исключением случаев, когда тромбоцитопения явно связана с участием CLL CLL (согласно усмотрению следователя), для которого критериями исключения будут быть количеством тромбоцитов <30 x 109/л.
   4. Сывороточная аспартат-аминотрансфераза (AST)/сывороточная глутамино-окскалоакуксаминаза (SGOT) или аланин-трансаминаза (ALT)/сывороточная глутамат-пируват-трансаминаза (SGPT)> 2,5 x верхний предел нормального (ULN).
   5. Сыворотка общая билирубин> 1,5 х ULN, за исключением случаев синдрома Гилберта.
8. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на гуманизированную или мышиную моноклональную терапию антителом (или рекомбинантные антитело, связанные с слитые белки, связанные с антителами)
9. Противопоказание Tocelizumab.

10. Присутствие любого аутоиммунного расстройства, включая аутоиммунную гемолитическую анемию или аутоиммунную тромбоцитопению, активную в момент первой дозы терапии.

    А) Участники с историей иммунной тромбоцитопенической пурпуры или аутоиммунной гемолитической анемии, связанной с болезнью, или аутоиммунной гемолитической анемии.

11. History of autoimmune disease, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, Васкулит или гломерулонефрит. Исключения включают следующее:

    1. Участники с историей гипотиреоза, связанного с аутоиммунным, на стабильной дозе гормона замены щитовидной железы могут иметь право.
    2. Участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, которые находятся в режиме инсулина, имеют право на участие в исследовании.
    3. Участники с отдаленной историей или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием, с бесценочным интервалом от иммунодепрессивной терапии в течение 12 месяцев, могут иметь право после обзора и обсуждения с координаторами.
12. История трансплантации твердых органов
13. Участники с инфекциями, нуждающимися в лечении IV с антибиотиками или госпитализацией (3 или 4 класса) в течение последних 4 недель до регистрации или известной активной бактерий, вирусной (включая SARS-COV-2), грибковые, микобактериальные, паразитные или другую инфекцию (исключая грибковые инфекции ногтей) при участии в исследовании.
14. История подтвержденной прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML)
15. Положительный серологический тест на ВИЧ при скрининге
16. Положительные результаты испытаний для хронической инфекции гепатита В (определяемый как положительный поверхностный антиген гепатита В [HBSAG]). Участники с оккультным или предшествующим гепатитом В -инфекцией (определяемой как положительное общее количество ядра гепатита В и отрицательное HbsAg) могут быть включены, если ДНК вируса гепатита В (HBV) не обнаруживается во время скрининга. Эти участники должны быть готовы пройти ежемесячное тестирование ДНК и соответствующую профилактическую противовирусную терапию, как указано.
17. Острая или хроническая инфекция вируса гепатита С (ВГС). Участники, которые являются положительными для антитела к ВГС, должны быть отрицательными для HCV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), чтобы иметь право на участие в исследовании.
18. Известная или подозреваемая хроническая активная вирусная инфекция Эпштейна Барра (CAEBV).
19. Пациенты с синдромом активации макрофагов (MAS)/гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH)
20. Получил живую, ослабленную вакцину в течение 4 недель до первой дозы учебного лечения, в которой ожидается, что такая живая ослабленная вакцина потребуется в течение периода исследования или в течение 5 месяцев после окончательной дозы учебного лечения.
21. Фракция выброса левого желудочка (LVEF) <50% с помощью множественного полученного приобретения (MUGA) сканирования или эхокардиограммы.

22. Свидетельство любого существенного, сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретации результатов, включая, но не ограничиваясь:

    1. Значительные сердечно -сосудистые заболевания (например, нью -йоркская кардиологическая ассоциация класса III или IV, инфаркт миокарда в течение предыдущих 3 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия)
    2. Значительная болезнь легких (такая как обструктивная болезнь легких или история бронхоспазма)
    3. Клинически значимая история заболеваний печени, включая вирусный или другой гепатит, или цирроз.
    4. Текущая или прошлая история болезни ЦНС, такая как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративное заболевание.
    5. Участники с историей инсульта, которые не пережили инсульт или временную ишемическую атаку в прошлом году и не имеют остаточного неврологического дефицита, как оценивается следователем, разрешены.
    6. Участники с историей эпилепсии, у которых за последние 2 года не было судорог с антиэпилептическими препаратами или без него, могут иметь право.
23. Недавняя серьезная операция за 4 недели до первого изучения лечения, за исключением протоколов, отделанных процедурами (например, биопсии опухоли и биопсии костного мозга)
24. Участники, которые находятся в зависимости от спонсора или следователя.
25. Любое серьезное состояние здоровья или аномалия в клинических лабораторных испытаниях, которые, по суждению следователя, препятствуют безопасному участию человека и завершению исследования.