Chop Plus Mosunetuzumab comme première ligne chez les patients atteints du syndrome de Richter: une étude de phase II du groupe espagnol de la LLC (GELLC9RICHTER)

Critères d'inclusion:

1. Capable de donner un consentement éclairé signé comme décrit à la section 13.2, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé et ce protocole.
2. Âgé de 18 à 79 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé
3. Capacité à se conformer au protocole et aux procédures de l'étude et a nécessité des hospitalisations, dans le jugement de l'enquêteur.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance (PS) de ≤2.
5. Les patients adultes atteints du syndrome de Richter non traité, non traité, ont été éprouvés histologiquement, diffus de grandes variantes de cellules B, suivant les critères de l'OMS 2008 (Swerdlow Sh, 2008).
6. Dépistage de la cytométrie en flux ou des preuves d'immunohistochimie (IHC) d'une maladie positive du CD20 selon la revue centrale (l'expression DIM de CD20 est acceptable)

7. Fonction BM adéquate indépendante du facteur de croissance ou de la transfusion au dépistage comme suit à moins que la cytopénie ne soit clairement due à l'implication de la moelle de la LLC:

   1. Nombre de plaquettes ≥75 x 109 / L; Dans les cas de thrombocytopénie clairement en raison de l'implication de la moelle de la LLC (selon la discrétion de l'enquêteur), le nombre de plaquettes devrait être ≥ 30 x 109 / L.
   2. ANC ≥1 x 109 / L à moins que la neutropénie ne soit clairement due à l'implication de la moelle de la LLC (à la discrétion de l'enquêteur)
   3. L'hémoglobine totale ≥ 9 g / dL à moins que l'anémie ne soit due à l'implication de la moelle de la LLC (à la discrétion de l'enquêteur)
8. Alimentation de créatinine mesurée ou estimée ≥ 45 ml / min par méthode standard institutionnelle.
9. Espérance de vie> 3 mois

10. Pour les femmes de potentiel de procréation (WOCBP): accord pour rester abstinente (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives qui se traduisent par un taux de défaillance de <1% par an, et un accord pour s'abstenir de donner des œufs, pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dose de Mosunetuzumab et 3 mois après la dernière dose de la banlieue (si applicable).

    1. Il est recommandé de rester abstinent ou d'utiliser la contraception pendant 12 mois après la dose finale de cyclophosphamide, de doxorubicine ou de vincristine.
    2. Une femme est considérée comme un potentiel de procréation (WOCBP) si elle est ménarchale, n'a pas atteint d'état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'est pas permanent en raison de la chirurgie (c'est-à-dire un retrait des ovaires, des tubes chuvants, et / ou uterus) ou une autre cause comme déterminé par l'étude (. l'ongienèse). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour l'alignement sur les directives ou réglementations locales.
    3. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux de défaillance <1% par an comprennent la ligature tubaire bilatérale, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérines de libération hormonale et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
    4. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes de calendrier, d'ovulation, sympothermale ou postovulation) et de sevrage ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.
    5. Si nécessaire conformément aux directives ou réglementations locales, des méthodes adéquates localement reconnues et des informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé.

11. Pour les hommes: l'accord reste abstinent (s'abstenir des rapports hétérosexuels) ou utiliser un préservatif, et un accord pour s'abstenir de donner des spermatozoïdes, tels que définis ci-dessous:

    1. Avec une partenaire féminine de potentiel de procréation ou une partenaire féminine enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 60 jours après la dose finale de tcilizumab (le cas échéant) et doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant 12 mois après la dose finale de cyclophosphamide, de doxorubicine ou de vincristine pour éviter l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner des spermatozoïdes pendant cette même période.
    2. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel de l'individu. L'abstinence périodique (par exemple, les méthodes de calendrier, d'ovulation, sympothermale ou postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes adéquates pour prévenir l'exposition au médicament. Si nécessaire conformément aux directives ou réglementations locales, les informations sur la fiabilité de l'abstinence seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé.

Critères d'exclusion:

1. Enceinte ou allaitement ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude ou dans les 3 mois suivant la dose finale du mosunetuzumab.

   a) Le WOCBP doit avoir un résultat négatif de test de grossesse sérique dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude. Si un test de grossesse sérique n'a pas été effectué dans les 14 jours avant de recevoir le premier traitement à l'étude, un résultat de test de grossesse urinaire négatif (effectué dans les 7 jours précédant le traitement de l'étude) doit être disponible.

2. Les participants qui ont reçu l'un des traitements suivants avant l'entrée sur l'étude:

   A) Traitement avec du mosunetuzumab ou d'autres anticorps bispécifiques dirigés par CD20 / CD3.

3. Les participants qui ont reçu l'un des traitements suivants, qu'ils soient étudiés ou approuvés, donnés pour traiter RS, dans les périodes respectives avant le début du traitement de l'étude:

   1. SCT autologue dans les 100 jours avant la première administration de Mosunetuzumab.
   2. Greffe de cellules souches allogéniques pour CLL
   3. Thérapie de cellules en T pour la CLL dans les 100 jours avant le premier traitement d'étude
   4. Traitement systémique des corticostéroïdes ≤ 20 mg / prednisone de jour ou équivalent pour contrôler les symptômes liés à la progression de la maladie pendant un maximum 5 jours avant de commencer le C1D1 et les corticostéroïdes inhalés sont autorisés.
4. Implication du système nerveux central (SNC) comme documenté par cytologie ou imagerie du liquide vertébral.
5. Transformation de la LLC en leucémie prolyphocytaire.

6. Antécédents de malignité antérieure, à l'exception des conditions énumérées ci-dessous si les patients se sont remis des effets secondaires aigus engagés à la suite d'un traitement précédent:

   1. Ménignes traitées avec une intention curative et sans maladie active connue pendant ≥ 2 ans avant l'inscription.
   2. Cancer de la peau non mélanome adéquatement traité ou lentigo maligne sans preuve de maladie.
   3. Carcinome cervical adéquatement traité in situ sans preuve de maladie.
   4. Un cancer de la prostate localisé et adéquatement traité chirurgical / adéquate à faible stade, à un stade précoce sans preuve de maladie.

7. L'une des anomalies de laboratoire suivantes:

   1. Plainte de créatinine calculée <45 ml / min (par méthode standard institutionnelle).
   2. Nombre de neutrophiles absolus (ANC) <1,0 x 109 / L, sauf si la touche de la moelle osseuse est secondaire par la CLL.
   3. Nombre de plaquettes <75 x 109 / L Sauf si la thrombocytopénie est clairement due à l'implication de la moelle de la LLC (par la discrétion de l'enquêteur) pour laquelle les critères d'exclusion seraient le nombre de plaquettes <30 x 109 / L.
   4. L'aspartate sérique aminotransférase (AST) / glutamique sérique-oxaloacétiquetransaminase (SGOT) ou l'alanine transaminase (ALT) / glutamate pyruvate transaminase (SGPT)> 2,5 x limite supérieure de la normale (ULN).
   5. Bilirubine totale sérique> 1,5 x uln, sauf en cas de syndrome de Gilbert.
8. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques graves à la thérapie anticorps monoclonale humanisée ou murine (ou protéines de fusion liées aux anticorps recombinantes)
9. Contre-indication au tocilizumab.

10. Présence de tout trouble auto-immune, y compris l'anémie hémolytique auto-immune ou la thrombocytopénie auto-immune active au moment de la première dose de thérapie.

    A) Les participants ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire lié à la maladie ou une anémie hémolytique auto-immune peuvent être éligibles.

11. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux systémique, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, la thrombose vasculaire associée vascularite ou glomérulonéphrite. Les exceptions comprennent les éléments suivants:

    1. Les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie liés à l'auto-immune sur une dose stable d'hormone de remplacement thyroïdienne peuvent être éligibles.
    2. Les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui sont sur un régime d'insuline sont éligibles à l'étude.
    3. Les participants ayant des antécédents éloignés de maladie auto-immune ou bien contrôlée, avec un intervalle sans traitement à partir de thérapie immunosuppressive pendant 12 mois, peuvent être éligibles après examen et discussion avec les coordinateurs.
12. Antécédents de transplantation d'organes solides
13. Les participants ayant des infections nécessitant un traitement IV par des antibiotiques ou une hospitalisation (grade 3 ou 4) au cours des 4 dernières semaines précédant l'inscription ou des infections bactériennes actives, virales (y compris SAR-COV-2), fongiques, mycobactériennes, parasites ou autres infections (à l'exclusion des infections fongiques des lits de l'ongle) lors de l'inscription à l'étude.
14. Historique de leucoencéphalopathie progressive confirmée (PML)
15. Test sérologique sérologique positif lors du dépistage
16. Résultats des tests positifs pour l'infection chronique de l'hépatite B (définie comme sérologie positive de l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg]). Les participants présentant une infection occulte ou antérieure à l'hépatite B (définie comme un anticorps de noyau d'hépatite B total positif et du HBSAG négatif) peuvent être inclus si l'ADN du virus de l'hépatite B (HBV) est indétectable au moment du dépistage. Ces participants doivent être disposés à subir des tests d'ADN mensuels et un traitement antiviral prophylactique approprié comme indiqué.
17. Infection aiguë ou chronique du virus de l'hépatite C (VHC). Les participants qui sont positifs pour l'anticorps du VHC doivent être négatifs pour le VHC par la réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour être éligible à la participation de l'étude.
18. Infection chronique chronique active chronique connue d'Epstein Barr (CAEBV).
19. Les patients atteints d'antécédents de syndrome d'activation des macrophages (MAS) / lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH)
20. A reçu un vaccin vivant et atténué dans les 4 semaines avant la première dose de traitement de l'étude, ou en qui il est prévu qu'un tel vaccin atténué vivant sera nécessaire pendant la période d'étude ou dans les 5 mois suivant la dose finale du traitement à l'étude.
21. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) <50% par scan à acquisition à plusieurs indemnités (MUGA) ou échocardiogramme.

22. Preuve d'une maladie significative et concomitante qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris, mais sans s'y limiter:

    1. Maladie cardiovasculaire importante (par exemple, une maladie cardiaque de la New York Heart Association ou une maladie cardiaque IV, un infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, une arythmie instable ou une angine instable)
    2. maladie pulmonaire significative (comme une maladie pulmonaire obstructive ou des antécédents de bronchospasme)
    3. Des antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris l'hépatite virale ou autre, ou la cirrhose.
    4. Des antécédents actuels ou passés de maladie du SNC, tels que les AVC, l'épilepsie, la vascularite du SNC ou les maladies neurodégénératives.
    5. Les participants ayant des antécédents d'AVC qui n'ont pas connu de AVC ou d'attaque ischémique transitoire au cours de la dernière année et n'ont pas de déficits neurologiques résiduels, à en juger par l'enquêteur.
    6. Les participants ayant des antécédents d'épilepsie qui n'ont eu aucune crise au cours des 2 dernières années avec ou sans médicaments anti-épileptiques peuvent être éligibles.
23. Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant la première étude Administration du traitement, à l'exception des procédures mandatées par le protocole (par exemple, biopsies tumorales et biopsies de la moelle osseuse)
24. Participants qui dépend du sponsor ou d'un enquêteur.
25. Toute condition médicale ou anomalie grave dans les tests de laboratoire clinique qui, dans le jugement de l'investigateur, empêche la participation et l'achèvement d'une personne.