CHOP PLUS MOSUNETUZUMAB Ensimmäinen linja Richterin oireyhtymäpotilailla: Vaiheen II tutkimus espanjalaisesta CLL -ryhmästä (GELLC9RICHTER)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoisen suostumuksen, joka on kuvattu kohdassa 13.2, joka sisältää tietoisen suostumuslomakkeen ja tämän protokollan vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
2. 18–79 -vuotiaana tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamishetkellä
3. Kyky noudattaa tutkimusprotokollaa ja menettelytapoja ja vaadita sairaalahoitoja tutkijan arvioinnissa.
4. Itäinen osuuskunnan onkologiaryhmä (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤2.
5. Aikuiset potilaat, joilla on aiemmin hoitamaton, histologisesti todistettu Richterin oireyhtymä, diffuusi suuret B -soluvariantit, WHO: n vuoden 2008 kriteerien seurauksena (Swerdlow Sh, 2008).
6. Seulontavirtaussytometria tai immunohistokemia (IHC) todisteet CD20 -positiivisesta sairaudesta keskusarvioinnin mukaisesti (CD20: n DIM -ekspressio on hyväksyttävä)

7. Riittävä BM -toiminto riippumatta kasvutekijästä tai verensiirrosta seulonnassa seuraavasti, ellei sytopenia johtuu selvästi CLL: n luuytimen osallistumisesta:

   1. Verihiutaleiden määrä ≥75 x 109/l; Trombosytopenian tapauksissa selvästi CLL: n (tutkijan harkinnan mukaan) luuytimen osallistumisen vuoksi verihiutaleiden määrän tulisi olla ≥ 30 x 109/l.
   2. ANC ≥1 x 109/l, ellei neutropenia johdu selvästi CLL: n luuytimen osallistumisesta (tutkijan harkinnan mukaan)
   3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl kokonaismäärä, ellei anemia ole johtu CLL: n luuytimen osallistumisesta (tutkijan harkinnan mukaan)
8. Mitattu tai arvioitu kreatiniinin puhdistuma ≥ 45 ml/min institutionaalisella standardimenetelmällä.
9. Elinajanodote> 3 kuukautta

10. Kasvatuspotentiaalin naisille (WOCBP): sopimus pysyä pidättämättä (pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat epäonnistumisasteen <1% vuodessa, ja sopimuksen pidättäytymisen munien lahjoittamisesta hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen mosunetutsumabin ja 3 kuukauden kuluttua siitä, kun viimeisen toilisensumabin (i -sovelluksen) jälkeen).

    1. On suositeltavaa pysyä pidättäjänä tai käyttää ehkäisyä 12 kuukauden ajan syklofosfamidin, doksorubisiinin tai vinkristiinin lopullisen annoksen jälkeen.
    2. Naisen pidetään lastenpotentiaalina (WOCBP), jos hän on postmenarkkinen, ei ole päässyt postmenopausaaliseen tilaan (≥ 12 jatkuvaa amenorreaa, jolla ei ole muita tunnistettuja syytä kuin vaihdevuosien), eikä se ole pysyvästi hedelmällinen leikkauksen vuoksi (ts. Toisen syyn poistoa. Müllerian agenesis). Laskentapotentiaalin määritelmää voidaan mukauttaa yhdenmukaistamiseen paikallisten ohjeiden tai asetusten kanssa.
    3. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisnopeus on <1% vuodessa, ovat kahdenvälinen putken ligaatio, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormonia vapauttavia kohdunsisäisiä laitteita ja kuparisisäisiä laitteita.
    4. Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuus olisi arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja yksilön suosituimpaan ja tavanomaiseen elämäntapaan. Määräajoin pidättäytyminen (esim. Kalenteri, ovulaatio, oiretermiset tai postoovulaatiomenetelmät) ja vetäytyminen eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä.
    5. Paikallisia ohjeita tai määräyksiä kohden tarvittaessa paikallisesti tunnustettu riittäviä ehkäisymenetelmiä ja tietoa pidättäytymisen luotettavuudesta kuvataan tietoisessa suostumuslomakkeessa.

11. Miehille: sopimus pysyä pidättäytyneinä (pidättäydy heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttää kondomia ja sopimusta pidättäytymästä siittiöiden lahjoittamisesta, kuten alla on määritelty:

    1. Naaraskumppanin kanssa, jolla on lastenpotentiaalia tai raskaana olevaa naispartneria, miesten on pysyttävä pidättämättömänä tai käytettävä kondomia hoitojakson aikana ja 60 päivän ajan tocilitsumabin lopullisen annoksen jälkeen (tarvittaessa) ja sen on pysyttävä pidättyvänä tai käytettävä kondomia 12 kuukauden ajan syklofosfamidin, doksorubisiinin lopullisen annoksen välttämiseksi, jotta vältetään alkion aloittaminen. Miesten on pidättäytyä lahjoittamasta siittiöitä samalla ajanjaksolla.
    2. Seksuaalisen pidättäytymisen luotettavuus olisi arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja yksilön suosituimpaan ja tavanomaiseen elämäntapaan. Määräaikaiset pidättäytyminen (esim. Kalenteri, ovulaatio, oiretermiset tai postoovulaatiomenetelmät) ja vetäytyminen eivät ole riittäviä menetelmiä lääkkeen altistumisen estämiseksi. Jos vaaditaan paikallisia ohjeita tai määräyksiä, tietoa pidättäytymisen luotettavuudesta kuvataan tietoisessa suostumuslomakkeessa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana tai imetys tai aikoo tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 3 kuukauden kuluessa mosunetutsumabin lopullisen annoksen jälkeen.

   A) WOCBP: llä on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Jos seerumin raskaustestiä ei ole suoritettu 14 päivän kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuksen hoitoa, negatiivista virtsan raskauden testitulosta (suoritettu 7 päivän kuluessa ennen tutkimusta) on oltava saatavilla.

2. Osallistujat, jotka ovat saaneet minkä tahansa seuraavista hoidoista ennen opiskelua varten:

   A) Käsittely mosunetutsumabilla tai muilla CD20/CD3-ohjatuilla bispesifisillä vasta-aineilla.

3. Osallistujat, jotka ovat saaneet jotain seuraavista hoidoista, olivatpa ne tutkijoita tai hyväksyttyjä RS: n hoitamiseksi, ajanjaksoina ennen opintohoidon aloittamista:

   1. Autologinen SCT 100 päivän kuluessa ennen ensimmäistä Mosunetuzumabin antamista.
   2. Allogeeninen kantasolujen siirto CLL: lle
   3. CLL: n CUT-T-soluterapia 100 päivän kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuksen hoitoa
   4. Systeeminen kortikosteroidihoito ≤ 20 mg/päivä prednisoni tai vastaa sairauden etenemiseen liittyviä kontrollioireita enintään 5 päivän ajan ennen C1D1: n aloittamista ja hengitettyjä kortikosteroideja on sallittu.
4. Keskushermosto (CNS) osallistuminen selkärangan nestesytologialla tai kuvantamisella.
5. CLL: n muuntaminen prolymfosyyttiseen leukemiaan.

6. Aikaisemman pahanlaatuisuuden historia, lukuun ottamatta alla olevia olosuhteita, jos potilaat ovat toipuneet aiemman hoidon seurauksena aiheutuneista akuutista sivuvaikutuksista:

   1. Pahanlaatuiset kasvaimet, joita hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 2 vuotta ennen ilmoittautumista.
   2. Riittävästi hoidettu ei-melanooma ihosyöpä tai Lentigo Maligna ilman todisteita taudista.
   3. Riittävästi käsitelty kohdunkaulan karsinooma in situ ilman todisteita taudista.
   4. Kirurgisesti/riittävästi hoidetulla matalalla, varhaisessa vaiheessa paikallisella eturauhassyövällä ilman todisteita sairauksista.

7. Mikä tahansa seuraavista laboratorion poikkeavuuksista:

   1. Laskettu kreatiniinin puhdistuma <45 ml/min (institutionaalisen standardimenetelmällä.).
   2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <1,0 x 109/l, ellei luuytimen osallistumista CLL: llä.
   3. Verihiutaleiden lukumäärä <75 x 109/L, paitsi jos trombosytopenia johtuu selvästi CLL: n (tutkijan harkinnan mukaan) luuytimen osallistumisesta, jolle poissulkemiskriteerit olisivat verihiutaleiden lukumäärä <30 x 109/l.
   4. Seerumin aspartaatti-aminotransferaasi (AST)/seerumin glutamiinioksalokakeettransaminaasi (SGOT) tai alaniinitransaminaasi (ALT)/seerumin glutamaatti pyruvaattransaminaasi (SGPT)> 2,5 x normaalin yläraja (ULN).
   5. Seerumin kokonaisbilirubiini> 1,5 x uln, paitsi Gilbertin oireyhtymän tapauksissa.
8. Vakavien allergisten tai anafylaktisten reaktioiden historia humanisoidulle tai hiiren monoklonaaliselle vasta-ainehoidolle (tai rekombinanttivasta-aineeseen liittyvät fuusioproteiinit)
9. Vasta -aihe tocilitsumabille.

10. Kaikkien autoimmuunihäiriöiden läsnäolo, mukaan lukien autoimmuuninen hemolyyttinen anemia tai autoimmuuninen trombosytopenia aktiivisesti ensimmäisen hoidon annoksen hetkellä.

    A) Osallistujat, joilla on ollut sairauteen liittyviä immuunitrombosytopeenisia purpuruja tai autoimmuunisia hemolyyttisiä anemioita, voivat olla kelvollisia.

11. Autoimmuunisairauden historia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, Myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuuninen hepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, verisuonitromboosi, joka liittyy antiphosfolipid-oireyhtymään, Wegener-granulomatoosiin, Sjögr-oireyhtymään Vaskuliitti tai glomerulonefriitti. Poikkeuksia ovat seuraavat:

    1. Osallistujat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvää kilpirauhasen vajaatoimintaa vakaalla annoksella kilpirauhasen korvaushormonia.
    2. Osallistujat, joilla on kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus, jotka ovat insuliiniohjelmassa, ovat oikeutettuja tutkimukseen.
    3. Osallistujat, joilla on etähistoria tai hyvin hallittu autoimmuunisairaus, ja immunosuppressiivisen hoidon hoidon väliaika 12 kuukauden ajan voi olla kelvollinen koordinaattorien tarkistamisen ja keskustelun jälkeen.
12. Kiinteän elimen siirron historia
13. Osallistujat, joilla on infektioita, jotka vaativat IV-hoitoa antibiooteilla tai sairaalahoitoilla (aste 3 tai 4) viimeisen 4 viikon aikana ennen ilmoittautumista tai tunnettuja aktiivisia bakteereja, virusta (mukaan lukien SARS-COV-2), sieniä, mykobakteerisia, loisia tai muita infektioita (lukuun ottamatta kynsien sängyjen sieni-infektioita).
14. Vahvistetun progressiivisen multifokaalisen leukoenkefalopatian (PML) historia
15. Positiivinen serologinen HIV -testi seulonnassa
16. Kroonisen hepatiitti B -infektion positiiviset testitulokset (määritelty positiiviseksi hepatiitti B -pinta -antigeeniksi [HBsAG] -serologia). Osallistujat, joilla on okkulttinen tai aikaisempi hepatiitti B -infektio (määritelty positiiviseksi hepatiitti B: n ytimen vasta -aineeksi ja negatiiviseksi HBsAg), voidaan sisällyttää, jos hepatiitti B -virus (HBV) -DNA ei ole havaittavissa seulontahetkellä. Näiden osallistujien on oltava valmiita suorittamaan kuukausittaisen DNA -testauksen ja asianmukaisen ennaltaehkäisevän viruksenvastaisen hoidon, kuten on osoitettu.
17. Akuutti tai krooninen hepatiitti C -virus (HCV) -infektio. HCV -vasta -aineen positiivisten osallistujien on oltava negatiivisia HCV: n suhteen polymeraasiketjureaktiolla (PCR), jotta ne voivat saada tutkimuksen osallistumiseen.
18. Tunnetut tai epäillyt krooniset aktiiviset Epstein Barr -virusinfektiot (CAEBV).
19. Potilaat, joilla on historiaa makrofagien aktivaatiooireyhtymän (MAS)/hemofagosyyttisen lymfohistiosytoosi (HLH)
20. Sain elävän, heikentyneen rokotteen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusta koskevaa annosta tai jolle on odotettavissa, että tällaista elävää heikentynyttä rokotetta vaaditaan tutkimusjakson aikana tai viiden kuukauden kuluessa lopullisen tutkimuksen hoidon lopullisen annoksen jälkeen.
21. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50% monitahoisella hankinta (MUGA) tai ehokardiogrammi.

22. Todisteet kaikista merkittävistä, samanaikaisista sairauksista, jotka voivat vaikuttaa tulosten protokollan noudattamiseen tai tulkintaan, mukaan lukien, mutta rajoittumatta:

    1. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (esim. New Yorkin sydämen assosiaatio luokka III tai IV sydänsairaus, sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana, epävakaa rytmihäiriö tai epävakaa angina)
    2. Merkittävä keuhkosairaus (kuten obstruktiivinen keuhkosairaus tai bronkospasmin historia)
    3. Kliinisesti merkittävä maksasairauden historia, mukaan lukien virus tai muu hepatiitti tai maksakirroosi.
    4. CNS -taudin nykyinen tai aiempi historia, kuten aivohalvaus, epilepsia, CNS -vaskuliitti tai neurodegeneratiivinen sairaus.
    5. Osallistujat, joilla on ollut aivohalvausta, jotka eivät ole kokeneet aivohalvausta tai ohimenevää iskeemistä hyökkäystä viime vuonna, ja heillä ei ole tutkijan arvioimaa jäännösneurologisia alijäämiä.
    6. Osallistujat, joilla on epilepsia, joilla ei ole ollut kohtauksia viimeisen kahden vuoden aikana epilepsialääkkeiden kanssa tai ilman sitä, voivat olla kelvollisia.
23. Äskettäinen suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen ensimmäisen tutkimuksen hoidon antamista, lukuun ottamatta protokollavalmistettuja toimenpiteitä (esim. Kasvaimen biopsiat ja luuytimen biopsiat)
24. Osallistujat, jotka ovat riippuvaisia ​​sponsorista tai tutkijalle.
25. Kaikki vakavat sairaudet tai epänormaalisuus kliinisissä laboratoriokokeissa, jotka tutkijan arvioinnissa estävät yksilön turvallisen osallistumisen tutkimukseen ja sen loppuun saattamiseen.