Chop Plus Mosunetuzumab jako pierwsza linia u pacjentów z zespołem Richtera: badanie fazy II hiszpańskiej grupy CLL (GELLC9RICHTER)

Kryteria włączenia:

1. Zdolne do udzielenia podpisanej świadomej zgody opisanej w sekcji 13.2, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody i tym protokołem.
2. W wieku od 18 do 79 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania i procedur oraz wymaganych hospitalizacji w wyroku śledczego.
4. Wschodnia kooperacyjna grupa onkologii (ECOG) Status wydajności (PS) ≤2.
5. Dorośli pacjenci z wcześniej nietraktowanymi, potwierdzającymi histologicznie zespołem Richtera, rozpraszają duże warianty komórek B, po kryteriach WHO 2008 (Swerdlow SH, 2008).
6. Cytometria przepływu przesiewowego lub immunohistochemia (IHC) Dowody choroby dodatnich CD20 zgodnie z centralnym przeglądem (Dim Exress of CD20 jest dopuszczalna)

7. Odpowiednia funkcja BM niezależnie od czynnika wzrostu lub transfuzji podczas badań przesiewowych w następujący sposób, chyba że cytopenia jest wyraźnie spowodowana zaangażowaniem szpiku CLL:

   1. Liczba płytek krwi ≥75 x 109/l; W przypadkach trombocytopenii wyraźnie z powodu zaangażowania CLL przez szpik (zgodnie z uznaniem badacza) liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 30 x 109/l.
   2. ANC ≥1 x 109/l, chyba że neutropenia jest wyraźnie spowodowana zaangażowaniem szpiku CLL (zgodnie z uznaniem badacza)
   3. Całkowita hemoglobina ≥ 9 g/dl, chyba że niedokrwistość jest spowodowana zaangażowaniem szpiku CLL (zgodnie z uznaniem badacza)
8. Zmierzone lub oszacowane klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min metodą standardową instytucjonalną.
9. Oczekiwana długość życia> 3 miesiące

10. W przypadku kobiet o potencjale porodu (WOCBP): zgoda na pozostanie abstynentem (powstrzymaj się od heteroseksualnego stosunku) lub stosowanie metod antykoncepcyjnych, które powodują wskaźnik awarii <1% rocznie, a zgoda na powstrzymanie się od przekazywania jaj, w okresie leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce Mosunetuzumabu i 3 miesięcy po ostatniej dawce (jeśli ma obowiązki).

    1. Zaleca się pozostać abstynentem lub stosować antykoncepcję przez 12 miesięcy po ostatecznej dawce cyklofosfamidu, doksorubicyny lub winkrystyny.
    2. Kobieta jest uważana za potencjał dziecięcy (WOCBP), jeśli jest postmenarchalna, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 ciągłych miesięcy amenorrhea bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie jest trwale nieumertyzowana z powodu operacji (tj. Wejście z operacji (tj. E. Agenezja Mülleriana). Definicja potencjału porodu może być dostosowana do dostosowania do lokalnych wytycznych lub przepisów.
    3. Przykłady metod antykoncepcyjnych o wskaźniku awarii <1% rocznie obejmują obustronną podwiązanie jajowodów, sterylizację mężczyzn, hormonalne środki antykoncepcyjne, które hamują owulację, uwalniające hormony urządzenia wewnątrzmaciczne i miedziane urządzenia wewnątrzmaciczne.
    4. Wiarygodność abstynencji płciowej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia jednostki. Okresowa abstynencja (np. Kalendarz, owulacja, metody symptotermiczne lub pouczające) i wycofanie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji.
    5. W razie potrzeby na lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji i informacje o wiarygodności abstynencji zostaną opisane w formularzu świadomej zgody.

11. Dla mężczyzn: Zgoda pozostania abstynentem (powstrzymaj się od heteroseksualnego stosunku) lub użycie prezerwatywy i zgody na powstrzymanie się od przekazania nasienia, zgodnie z definicją poniżej:

    1. Z kobietą partnerką potencjału porodu lub ciężarną partnerką, mężczyźni muszą pozostać abstynentem lub używać prezerwatywy w okresie leczenia i przez 60 dni po ostatecznej dawce tocilizumabu (jeśli dotyczy) i muszą pozostać abstynentem lub używać prezerwatywy przez 12 miesięcy po ostatecznej dawce cyklofosfamidu, doksorubicyny lub winkrytyny, aby uniknąć wyświetlania embryo. Mężczyźni muszą powstrzymać się od przekazania nasienia w tym samym okresie.
    2. Wiarygodność abstynencji płciowej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia jednostki. Okresowa abstynencja (np. Kalendarz, owulacja, metody symptotermiczne lub postowulowanie) i wycofanie nie są odpowiednimi metodami zapobiegania narażeniu na leki. W razie potrzeby według lokalnych wytycznych lub przepisów informacje o niezawodności abstynencji zostaną opisane w formularzu świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. W ciąży lub karmienia piersią lub zamierzając zajść w ciążę podczas badania lub w ciągu 3 miesięcy po ostatecznej dawce Mosunetuzumab.

   A) WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciąży w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badań leczenia. Jeśli test ciążowy w surowicy nie został przeprowadzony w ciągu 14 dni przed pierwszym badaniem, musi być dostępny negatywny wynik testu ciąży (przeprowadzony w ciągu 7 dni przed badaniem).

2. Uczestnicy, którzy otrzymali którekolwiek z następujących metod leczenia przed wejściem do badania:

   A) Leczenie mosunetuzumabem lub innymi przeciwciałami Bispecific ukierunkowane na CD20/CD3.

3. Uczestnicy, którzy otrzymali którekolwiek z następujących metod leczenia, zarówno dochodzeni, jak i zatwierdzone, podane do leczenia Rs, w odpowiednich okresach przed rozpoczęciem leczenia badawczego:

   1. Autologiczny SCT w ciągu 100 dni przed pierwszym podaniem Mosunetuzumab.
   2. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych dla CLL
   3. Terapia komórek T CAR dla CLL w ciągu 100 dni przed pierwszym badaniem leczenia
   4. Układowe leczenie kortykosteroidami ≤ 20 mg/dzień prednizon lub równoważne z objawami kontrolnymi związanymi z postępem choroby przez maksymalnie 5 dni przed rozpoczęciem C1D1 i wziewem kortykosteroidów.
4. Zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego (CNS) dokumentowane przez cytologię lub obrazowanie płynów kręgosłupa.
5. Transformacja CLL na białaczkę prolymfocytową.

6. Historia wcześniejszej nowotworu, z wyjątkiem warunków wymienionych poniżej, jeśli pacjenci odzyskali się z ostrych skutków ubocznych poniesionych w wyniku wcześniejszej terapii:

   1. Nowotwości leczone z intencją leczniczą i bez znanej aktywnej choroby występują przez ≥ 2 lata przed rekrutacją.
   2. Odpowiednio leczony rak skóry bez melanoma lub lentigo maligna bez dowodów na chorobę.
   3. Odpowiednio leczone rak szyjki macicy in situ bez dowodów na chorobę.
   4. Chirurgicznie/odpowiednio leczone niski stopień, wczesny stadium, zlokalizowany rak prostaty bez dowodów na chorobę.

7. Każde z poniższych nieprawidłowości laboratoryjnych:

   1. Obliczone klirens kreatyniny <45 ml/min (metodą standardową instytucjonalną.).
   2. Absolutna liczba neutrofili (ANC) <1,0 x 109/l, chyba że wtórne do zaangażowania szpiku kostnego przez CLL.
   3. Liczba płytek krwi <75 x 109/l, z wyjątkiem wtedy, gdy trombocytopenia jest wyraźnie spowodowana zaangażowaniem CLL przez szpik (zgodnie z uznaniem badacza), dla którego kryteria wykluczenia byłyby liczba płytek krwi <30 x 109/l.
   4. Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy (AST)/surowicy glutamiczna-oksaloaceticintansaminaza (SGOT) lub transaminaza alaniny (Alt)/glutaminian transaminazy glutaminianowej (SGPT)> 2,5 x górna granica normalnego (ULN).
   5. Całkowita bilirubina w surowicy> 1,5 x URN, z wyjątkiem przypadków zespołu Gilberta.
8. Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych na humanizowane lub mysie terapia przeciwciał monoklonalnych (lub rekombinowane białka fuzyjne związane z przeciwciałem)
9. Przeciwwskazanie do Tocilizumab.

10. Obecność jakiegokolwiek zaburzenia autoimmunologicznego, w tym autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej lub autoimmunologicznej małopłytkowości aktywnej w momencie pierwszej dawki terapii.

    A) Uczestnicy z historią związanej z chorobą małopłytkowymi purpurą lub niedokrwistością hemolityczną autoimmunologiczną.

11. Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi miastenii gravis, zapalenia mięśni, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, tociągu ogólnoustrojowego, ziarnistości stawów reumatoidalnych, syndromu zapalnego, guillain-barré, synozę antyphosfolipidowym, Zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Wyjątki obejmują następujące:

    1. Uczestnicy z historią niedoczynności tarczycy związanej z autoimmunologicznie na stabilnej dawce hormonu zastępczego tarczycy mogą kwalifikować się.
    2. Uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy są na schemacie insuliny, kwalifikują się do badania.
    3. Uczestnicy z odległą historią lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną, z odstępem bez leczenia od leczenia immunosupresyjnego przez 12 miesięcy, mogą kwalifikować się po przeglądzie i dyskusji z koordynatorami.
12. Historia przeszczepu narządów stałych
13. Uczestnicy z infekcjami wymagającymi leczenia IV antybiotykami lub hospitalizacją (stopień 3 lub 4) w ciągu ostatnich 4 tygodni przed zapisaniem się lub znanym aktywnym bakteryjnym, wirusowym (w tym SARS-COV-2), grzybiczym, prątkowym, pasożytniczym lub innym (wykluczając grzybicze infekcje paznokci).
14. Historia potwierdzonej progresywnej wieloogniskowej leukoenfalopatii (PML)
15. Pozytywny test serologiczny HIV podczas badań przesiewowych
16. Pozytywne wyniki testu dla przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatnie antygen powierzchniowy zapalenia wątroby typu B [HBSAG]). Uczestnicy z zakażeniem okultystycznym lub wcześniejszym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatnie całkowite przeciwciało rdzenia w zapaleniu wątroby typu B i ujemnym HBSAG) mogą zostać uwzględnione, jeśli DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) jest niewykrywalne w momencie badania przesiewowego. Uczestnicy ci muszą być gotowi przejść comiesięczne testy DNA i odpowiednią profilaktyczną terapię przeciwwirusową, jak wskazano.
17. Ostre lub przewlekłe zakażenie wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Uczestnicy, którzy są pozytywni dla przeciwciał HCV, muszą być ujemne dla HCV przez reakcję łańcuchową polimerazy (PCR), aby kwalifikować się do udziału w badaniu.
18. Znana lub podejrzana przewlekła aktywna infekcja wirusa Epstein Barr (CAEBV).
19. Pacjenci z wywiadem zespołu aktywacji makrofagów (MAS)/hemofagocytarnej limfistiocytozy (HLH)
20. Otrzymałem żywą, osłabioną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia badawczego lub w której oczekuje się, że taka żywa osłabiona szczepionka będzie wymagana w okresie badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatecznej dawce leczenia badanego.
21. Frakcja wyrzucająca lewą komorę (LVEF) <50% według skanu wielu bramek (MUGA) lub echokardiogramu.

22. Dowody jakiejkolwiek istotnej, jednoczesnej choroby, która może wpłynąć na przestrzeganie protokołu lub interpretacji wyników, w tym między innymi:

    1. Znacząca choroba sercowo -naczyniowa (np. New York Heart Association Class III lub IV choroba sercowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dławiczka piersiowa)
    2. Znacząca choroba płuc (taka jak obturacyjna choroba płuc lub historia oskrzeli)
    3. Klinicznie istotna historia choroby wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby lub marskości wątroby.
    4. Obecna lub przeszła historia choroby OUN, takiej jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna.
    5. Uczestnicy z historią udaru mózgu, którzy w ubiegłym roku nie doświadczyli udaru mózgu lub przejściowego ataku niedokrwiennego i nie mają resztkowych deficytów neurologicznych, jak sądzone przez badacza.
    6. Uczestnicy z historią padaczki, którzy w ciągu ostatnich 2 lat nie mieli drgawek z lekami przeciwpadaczkowymi lub bez nich, mogą kwalifikować się.
23. Ostatnia poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszym badaniem leczenia, z wyjątkiem procedur wyznaczonych przez protokoły (np. Biopsji guza i biopsji szpiku kostnego)
24. Uczestnicy, którzy są zależni od sponsora lub badacza.
25. Wszelkie poważne stan zdrowia lub nieprawidłowości w klinicznych testach laboratoryjnych, które w wyniku osądu badacza wyklucza bezpieczny udział jednostki w badaniu.