CHOP pluss mosunetuzumab som første linje hos pasienter med Richters syndrom: en fase II -studie av den spanske gruppen av CLL (GELLC9RICHTER)

Inkluderingskriterier:

1. I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i avsnitt 13.2, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i det informerte samtykkeskjemaet og denne protokollen.
2. Alder mellom 18 og 79 år på tidspunktet for å signere det informerte samtykkeskjemaet
3. Evne til å overholde studieprotokollen og prosedyrene og påkrevde sykehusinnleggelser, i etterforskerens dom.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på ≤2.
5. Voksne pasienter med tidligere ubehandlet, histologisk bevist Richters syndrom, diffuse store B -cellevarianter, etter WHO 2008 -kriterier (Swerdlow SH, 2008).
6. Screening flowcytometri eller immunohistokjemi (IHC) bevis på CD20 -positiv sykdom i henhold til sentral gjennomgang (svakt uttrykk for CD20 er akseptabelt)

7. Tilstrekkelig BM -funksjon uavhengig av vekstfaktor eller transfusjon ved screening som følger med mindre cytopeni tydelig skyldes margens involvering av CLL:

   1. Blodplateantall ≥75 x 109/l; I tilfeller av trombocytopeni tydelig på grunn av marg involvering av CLL (per etterforskerens skjønn), bør blodplatetallet være ≥ 30 x 109/l.
   2. ANC ≥1 x 109/l Med mindre neutropeni klart skyldes margens involvering av CLL (per skjønn av etterforskeren)
   3. Total hemoglobin ≥ 9 g/dL Med mindre anemi skyldes margens involvering av CLL (per skjønn av etterforskeren)
8. Målt eller estimert kreatininclearance ≥ 45 ml/min etter institusjonell standardmetode.
9. Forventet levealder> 3 måneder

10. For kvinner med fødselspotensial (WOCBP): Enighet om å forbli avholdende (avstå fra heterofil samleie) eller bruke prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktfrekvens på <1% per år, og enighet om å avstå fra å donere egg, i løpet av behandlingsperioden og i minst 3 måneder etter den siste dosen av Mosunetuzumab og 3 måneder etter den siste dosen av dose.

    1. Det anbefales å forbli avholdende eller bruke prevensjon i 12 måneder etter den endelige dosen av cyklofosfamid, doxorubicin eller vincristin.
    2. En kvinne anses å være av fertilpotensial (WOCBP) hvis hun er postmenarkal, har ikke nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 kontinuerlige måneder med amenoré uten identifisert årsak annet enn overgangsalder), og er ikke permanent infertil på grunn av operasjon (i.e., fjerning av ovarier, og nøye, og de som er permanent, og en ufruktbar, og fjerning av ovarene, og er ikke permanent, og er ikke en annen enn en annen overgangsform. Müllerian agenese). Definisjonen av fertilpotensial kan tilpasses for tilpasning med lokale retningslinjer eller forskrifter.
    3. Eksempler på prevensjonsmetoder med en sviktfrekvens på <1% per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
    4. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til individet. Periodisk avholdenhet (f.eks. Kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og tilbaketrekning er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder.
    5. Om nødvendig per lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente tilstrekkelige prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av avholdenhet bli beskrevet i det informerte samtykkeskjemaet.

11. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofil samleie) eller bruke kondom, og enighet om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    1. Med en kvinnelig partner med fertilpotensial eller gravid kvinnelig partner, må menn forbli avholdende eller bruke kondom i behandlingsperioden og i 60 dager etter den endelige dosen av tocilizumab (hvis aktuelt) og må forbli avholdende eller bruke kondom i 12 måneder etter den endelige dosen av syklofosfamid, doxorubicin eller vincristine to Abyglophamide. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
    2. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør evalueres i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til individet. Periodisk avholdenhet (f.eks. Kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og tilbaketrekning er ikke tilstrekkelige metoder for å forhindre eksponering for medikamenter. Om nødvendig per lokale retningslinjer eller forskrifter, vil informasjon om påliteligheten av avholdenhet bli beskrevet i det informerte samtykkeskjemaet.

Eksklusjonskriterier:

1. Gravid eller amming eller har til hensikt å bli gravid under studien eller innen 3 måneder etter den endelige dosen av mosunetuzumab.

   A) WOCBP må ha et negativt serum graviditetstestresultat innen 14 dager før initiering av studiebehandlingen. Hvis en serum graviditetstest ikke har blitt utført innen 14 dager før mottatt første studiebehandling, må et negativt urin graviditetstestresultat (utført innen 7 dager før studiebehandling) være tilgjengelig.

2. Deltakere som har mottatt noen av følgende behandlinger før studieinngang:

   A) Behandling med mosunetuzumab eller andre CD20/CD3-rettede bispesifikke antistoffer.

3. Deltakere som har mottatt noen av følgende behandlinger, enten de er undersøkt eller godkjent, gitt til å behandle RS, innenfor de respektive tidsperioder før initiering av studiebehandlingen:

   1. Autolog SCT innen 100 dager før den første Mosunetuzumab -administrasjonen.
   2. Allogen stamcelletransplantasjon for CLL
   3. CAR T-cellebehandling for CLL innen 100 dager før første studiebehandling
   4. Systemisk kortikosteroidbehandling ≤ 20 mg/dag prednison eller tilsvarer kontrollsymptomer relatert til sykdomsprogresjon i maksimalt 5 dager før du starter C1D1 og inhalerte kortikosteroider er tillatt.
4. Sentralnervesystem (CNS) involvering som dokumentert av ryggvæskecytologi eller avbildning.
5. Transformasjon av CLL til prolymfocytisk leukemi.

6. Historien om tidligere malignitet, bortsett fra forhold som er oppført nedenfor hvis pasienter har kommet seg etter de akutte bivirkningene som ble pådratt som følge av tidligere terapi:

   1. Maligniteter behandlet med kurativ intensjon og uten kjent aktiv sykdom til stede i ≥ 2 år før påmelding.
   2. Tilstrekkelig behandlet hudkreft som ikke er melanom eller Lentigo Maligna uten bevis på sykdom.
   3. Tilstrekkelig behandlet cervikal karsinom in situ uten bevis på sykdom.
   4. Kirurgisk/tilstrekkelig behandlet lavkvalitet, tidlig fase, lokal prostatakreft uten bevis på sykdom.

7. Noen av følgende laboratorieavvik:

   1. Beregnet kreatininklarering <45 ml/min (ved institusjonell standardmetode.).
   2. Absolutt nøytrofiltelling (ANC) <1,0 x 109/l, med mindre sekundært til benmargsengasjement av CLL.
   3. Blodplateantall <75 x 109/l, bortsett fra hvis trombocytopeni tydelig skyldes marginvolvering av CLL (per skjønn av etterforskeren) som eksklusjonskriterier vil være blodplatetall <30 x 109/l.
   4. Serum aspartataminotransferase (AST)/serum glutamisk-oksaloacetictransaminase (SGOT) eller alanintransaminase (ALT)/serum glutamatpyruvattransaminase (SGPT)> 2,5 x øvre grense for normal (ULN).
   5. Serum totalt bilirubin> 1,5 x ULN, bortsett fra i tilfeller av Gilberts syndrom.
8. Historie med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaksjoner på humanisert eller murint monoklonal antistoffterapi (eller rekombinant antistoffrelaterte fusjonsproteiner)
9. Kontraindikasjon for tocilizumab.

10. Tilstedeværelse av enhver autoimmun lidelse inkludert autoimmun hemolytisk anemi eller autoimmun trombocytopeni aktiv i øyeblikket av den første dosen av terapi.

    A) Deltakere med en historie med sykdomsrelatert immuntrombocytopenisk purpura eller autoimmun hemolytisk anemi kan være kvalifisert.

11. History of autoimmune disease, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt. Unntak inkluderer følgende:

    1. Deltakere med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertel erstatningshormon kan være kvalifisert.
    2. Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på et insulinregime er kvalifisert for studien.
    3. Deltakere med en ekstern historie med eller godt kontrollert autoimmun sykdom, med et behandlingsfritt intervall fra immunsuppressiv terapi i 12 måneder kan være kvalifisert etter gjennomgang og diskusjon med koordinatorene.
12. Historie om solid organtransplantasjon
13. Deltakere med infeksjoner som krever IV-behandling med antibiotika eller sykehusinnleggelse (grad 3 eller 4) i løpet av de siste 4 ukene før påmelding eller kjent aktiv bakteriell, viral (inkludert SARS-COV-2), sopp, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglsenger) ved studieinnmelding.
14. Historie om bekreftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
15. Positiv serologisk HIV -test ved screening
16. Positive testresultater for kronisk hepatitt B -infeksjon (definert som positiv hepatitt B overflateantigen [HBSAG] serologi). Deltakere med okkult eller tidligere hepatitt B -infeksjon (definert som positiv total hepatitt B -kjerneantistoff og negativ HBSAG) kan inkluderes hvis hepatitt B -virus (HBV) DNA er ikke påviselig på screeningstidspunktet. Disse deltakerne må være villige til å gjennomgå månedlig DNA -testing og passende profylaktisk antiviral terapi som indikert.
17. Akutt eller kronisk hepatitt C -virus (HCV) infeksjon. Deltakere som er positive for HCV -antistoff, må være negative for HCV ved polymerasekjedereaksjon (PCR) for å være kvalifisert for deltakelse i studien.
18. Kjent eller mistenkt kronisk aktiv Epstein Barr -virusinfeksjon (CAEBV).
19. Pasienter med historie med makrofagaktiveringssyndrom (MAS)/hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
20. Mottok en levende, svekket vaksine innen 4 uker før første dose av studiebehandling, eller som det forventes at en slik levende dempet vaksine vil være nødvendig i løpet av studieperioden eller innen 5 måneder etter den endelige dosen av studiebehandlingen.
21. Venstre ventrikkelutstøtningsfraksjon (LVEF) <50% ved flere-gated anskaffelse (MUGA) skanning eller ekkokardiogram.

22. Bevis for enhver betydelig, samtidig sykdom som kan påvirke samsvar med protokollen eller tolkningen av resultater, inkludert, men ikke begrenset til:

    1. Betydelig hjerte- og karsykdommer (f.eks. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesykdom, hjerteinfarkt i løpet av de tre foregående månedene, ustabil arytmi eller ustabil angina)
    2. Betydelig lungesykdom (som obstruktiv lungesykdom eller historie med bronkospasme)
    3. Klinisk signifikant historie med leversykdom, inkludert viral eller annen hepatitt, eller skrumplever.
    4. Nåværende eller tidligere historie med CNS -sykdom, som hjerneslag, epilepsi, CNS vaskulitt eller nevrodegenerativ sykdom.
    5. Deltakere med en historie med hjerneslag som ikke har opplevd et hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep det siste året og ikke har noen gjenværende nevrologiske underskudd som bedømt av etterforskeren er tillatt.
    6. Deltakere med en historie med epilepsi som ikke har hatt anfall de siste 2 årene med eller uten anti-epileptiske medisiner, kan være kvalifisert.
23. Nyere større operasjoner innen 4 uker før første studiebehandlingsadministrasjon, med unntak av protokollmanderte prosedyrer (f.eks. Tumorbiopsier og benmargsbiopsier)
24. Deltakere som er i avhengighet av sponsoren eller en etterforsker.
25. Enhver alvorlig medisinsk tilstand eller unormalitet i kliniske laboratorietester som i etterforskerens vurdering utelukker individets sikker deltakelse i og fullført studien.