Chop Plus Mosunetuzumab som første linje hos patienter med Richter's syndrom: En fase II -undersøgelse af den spanske gruppe af CLL (GELLC9RICHTER)

Inkluderingskriterier:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i afsnit 13.2, der inkluderer overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular og denne protokol.
2. I alderen 18 og 79 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​formularen informeret samtykke
3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen og procedurerne og krævede indlæggelser i efterforskerens dom.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) på ≤2.
5. Voksne patienter med tidligere ubehandlet, histologisk bevist Richters syndrom, diffuse store B -cellevarianter, efter WHO -kriterierne i 2008 (Swerdlow SH, 2008).
6. Screening flowcytometri eller immunohistokemi (IHC) Bevis for CD20 -positiv sygdom i henhold til central gennemgang (svag ekspression af CD20 er acceptabel)

7. Tilstrækkelig BM -funktion uafhængig af vækstfaktor eller transfusion ved screening som følger, medmindre cytopeni helt klart skyldes marvinddragelse af CLL:

   1. Blodpladetælling ≥75 x 109/l; I tilfælde af thrombocytopeni, der klart er på grund af marvinddragelse af CLL (efter efterforskerens skøn), skal blodpladetællingen være ≥ 30 x 109/L.
   2. ANC ≥1 x 109/L Medmindre neutropeni helt klart skyldes marvinddragelse af CLL (efter efterforskerens skøn)
   3. Samlet hæmoglobin ≥ 9 g/dL, medmindre anæmi skyldes marvinddragelse af CLL (efter efterforskerens skøn)
8. Målt eller estimeret kreatinin -clearance ≥ 45 ml/min ved institutionel standardmetode.
9. Forventet levealder> 3 måneder

10. For kvinder i den fødedygtige potentiale (WOCBP): aftale om at forblive afholdt (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en svigtfrekvens på <1% om året, og aftalen om at afstå fra at donere æg, i behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosering af Mosunetuzumab og 3 måneder efter den sidste dosis af til til Cilisumab (hvis det var anvendeligt).

    1. Det anbefales at forblive abstinent eller bruge prævention i 12 måneder efter den endelige dosis af cyclophosphamid, doxorubicin eller vincristin.
    2. En kvinde anses for at være af den fødedygtige potentiale (WOCBP), hvis hun er postmenarchal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 kontinuerlige måneder med amenorré uden andet identificeret årsag end overgangsalderen) og er ikke permanent infertil på grund af kirurgi (dvs. fjernelse af ovaries, falderopian rør og/eller uterus) eller en grund som fastlagt ved at investere (e.G. Müllerian agenese). Definitionen af ​​fødedygtige potentiale kan tilpasses til tilpasning til lokale retningslinjer eller forskrifter.
    3. Eksempler på præventionsmetoder med en svigtfrekvens på <1% om året inkluderer bilateral tubal ligation, mandlig sterilisering, hormonelle prævention, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine enheder og kobber intrauterine enheder.
    4. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil for individet. Periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovuleringsmetoder) og tilbagetrækning er ikke tilstrækkelige metoder til prævention.
    5. Om nødvendigt pr. Lokale retningslinjer eller forskrifter, lokalt anerkendte tilstrækkelige metoder til prævention og information om pålideligheden af ​​afholdenhed vil blive beskrevet i den informerede samtykkeform.

11. For mænd: aftale om at forblive afholdt (afstå fra heteroseksuel samleje) eller bruge kondom og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

    1. Med en kvindelig partner af den fødedygtige potentiale eller gravid kvindelig partner, skal mænd forblive abstinente eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 60 dage efter den endelige dosis af tocilizumab (hvis relevant) og skal forblive abstinent eller bruge et kondom i 12 måneder efter den endelige dosis af cyclophosphamid, doxorubicin eller vincristine for at undgå at udsætte embryo. Mænd skal afstå fra at donere sæd i samme periode.
    2. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør evalueres i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og den foretrukne og sædvanlige livsstil for individet. Periodisk afholdenhed (f.eks. Kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovuleringsmetoder) og tilbagetrækning er ikke tilstrækkelige metoder til at forhindre eksponering for lægemidler. Hvis det er nødvendigt pr. Lokale retningslinjer eller forskrifter, vil information om pålideligheden af ​​afholdenhed beskrevet i formularen Informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravid eller amning eller har til hensigt at blive gravid i løbet af undersøgelsen eller inden for 3 måneder efter den endelige dosis af Mosunetuzumab.

   A) WOCBP skal have et negativt serum graviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Hvis en serum graviditetstest ikke er blevet udført inden for 14 dage før modtagelse af første undersøgelsesbehandling, skal et negativt urin graviditetstestresultat (udført inden for 7 dage før undersøgelsesbehandling) være tilgængelig.

2. Deltagere, der har modtaget nogen af ​​følgende behandlinger inden studieindgangen:

   A) Behandling med mosunetuzumab eller anden CD20/CD3-instruerede bispecifikke antistoffer.

3. Deltagere, der har modtaget nogen af ​​følgende behandlinger, hvad enten de er undersøgt eller godkendt, der er givet til behandling af RS, inden for de respektive tidsperioder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

   1. Autolog SCT inden for 100 dage før den første Mosunetuzumab -administration.
   2. Allogen stamcelletransplantation til CLL
   3. Bil T-celleterapi til CLL inden for 100 dage før første undersøgelsesbehandling
   4. Systemisk kortikosteroidbehandling ≤ 20 mg/dag prednison eller tilsvarende til kontrol af symptomer relateret til sygdomsprogression i maksimalt 5 dage før start af C1D1 og inhalerede kortikosteroider er tilladt.
4. Centralnervesystem (CNS) involvering som dokumenteret ved spinalvæskekytologi eller billeddannelse.
5. Transformation af CLL til prolymfocytisk leukæmi.

6. Historie om forudgående malignitet bortset fra betingelser som anført nedenfor, hvis patienter er kommet sig efter de akutte bivirkninger, der er afholdt som et resultat af tidligere terapi:

   1. Maligniteter behandlet med helbredende intentioner og med ingen kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år før tilmelding.
   2. Tilstrækkeligt behandlet hudkræft ikke-melanom eller Lentigo Maligna uden bevis for sygdom.
   3. Tilstrækkeligt behandlet cervikal karcinom in situ uden bevis for sygdom.
   4. Kirurgisk/tilstrækkeligt behandlet lav kvalitet, tidlig fase, lokaliseret prostatacancer uden bevis for sygdom.

7. Enhver af følgende laboratorie abnormiteter:

   1. Beregnet kreatinin -clearance <45 ml/min (ved institutionel standardmetode.).
   2. Absolut neutrofiltælling (ANC) <1,0 x 109/L, medmindre det er sekundært med knoglemarvsinddragelse af CLL.
   3. Blodpladetælling <75 x 109/l undtagen hvis thrombocytopeni helt klart skyldes marvets involvering af CLL (efter efterforskerens skøn), for hvilke udelukkelseskriterier ville være blodpladetælling <30 x 109/L.
   4. Serum aspartataminotransferase (AST)/serum glutamisk oxaloacetictransaminase (SGOT) eller alanintransaminase (ALT)/serum glutamatpyruvattransaminase (SGPT)> 2,5 x øvre grænse for normal (ULN).
   5. Serum total bilirubin> 1,5 x uln, undtagen i tilfælde af Gilberts syndrom.
8. Historie om alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humaniserede eller murine monoklonale antistofbehandling (eller rekombinant antistofrelaterede fusionsproteiner)
9. Kontraindikation til tocilizumab.

10. Tilstedeværelse af enhver autoimmun lidelse inklusive autoimmun hæmolytisk anæmi eller autoimmun thrombocytopeni aktiv i øjeblikket af den første dosis af terapi.

    a) Deltagere med en historie med sygdomsrelateret immuntrombocytopenisk purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi kan være berettiget.

11. Historie om autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær thrombose Syndrome, Guillain Syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonephritis. Undtagelser inkluderer følgende:

    1. Deltagere med en historie med autoimmun-relateret hypothyreoidisme på en stabil dosis af skjoldbruskkirteludskiftningshormon kan være berettiget.
    2. Deltagere med kontrolleret type 1 -diabetes mellitus, der er på et insulinregime, er berettigede til undersøgelsen.
    3. Deltagere med en fjernhistorie med eller godt kontrolleret autoimmun sygdom med et behandlingsfrit interval fra immunsuppressiv terapi i 12 måneder kan være berettiget efter gennemgang og diskussion med koordinatorerne.
12. Historie om fast organtransplantation
13. Deltagere med infektioner, der kræver IV-behandling med antibiotika eller hospitalisering (grad 3 eller 4) inden for de sidste 4 uger før tilmelding eller kendt aktiv bakterie, viral (inklusive SARS-cov-2), svampe, mycobacterial, parasitisk eller anden infektion (ekskl. Svampeinfektioner af neglebed) ved studiestudieindtægter.
14. Historie om bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
15. Positiv serologisk HIV -test ved screening
16. Positive testresultater for kronisk hepatitis B -infektion (defineret som positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] serologi). Deltagere med okkult eller tidligere hepatitis B -infektion (defineret som positiv total hepatitis B -kerneantistof og negativ HBsAg) kan inkluderes, hvis hepatitis B -virus (HBV) DNA ikke kan påvises på screeningstidspunktet. Disse deltagere skal være villige til at gennemgå månedlig DNA -test og passende profylaktisk antiviral terapi som angivet.
17. Akut eller kronisk hepatitis C -virus (HCV) infektion. Deltagere, der er positive for HCV -antistof, skal være negative for HCV ved polymerasekædereaktion (PCR) for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse.
18. Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein Barr -virusinfektion (CAEBV).
19. Patienter med historie med makrofagaktiveringssyndrom (MAS)/hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
20. Modtog en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før den første dosis af studiebehandling, eller i hvilken det forventes, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet i undersøgelsesperioden eller inden for 5 måneder efter den endelige dosis af studiebehandlingen.
21. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50% af multiple-gated erhvervelse (MUGA) scanning eller ekkokardiogram.

22. Bevis for enhver signifikant, samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelsen af ​​protokollen eller fortolkningen af ​​resultater, herunder, men ikke begrænset til:

    1. Betydelig kardiovaskulær sygdom (f.eks. New York Heart Association Class III eller IV hjerte -sygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder, ustabil arytmi eller ustabil angina)
    2. Betydelig lungesygdom (såsom obstruktiv lungesygdom eller historie af bronchospasme)
    3. Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis eller cirrhose.
    4. Nuværende eller tidligere historie med CNS -sygdom, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS -vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom.
    5. Deltagere med en historie med slagtilfælde, der ikke har oplevet et slagtilfælde eller en kortvarig iskæmisk angreb i det forløbne år og ikke har nogen resterende neurologiske underskud, der bedømmes af efterforskeren er tilladt.
    6. Deltagere med en historie med epilepsi, der ikke har haft anfald i de sidste 2 år med eller uden anti-epileptiske medicin, kan være berettiget.
23. Nylig større kirurgi inden for 4 uger før den første undersøgelse af behandlingsbehandling, med undtagelse af protokolmanderede procedurer (f.eks. Tumorbiopsier og knoglemarvsbiopsier)
24. Deltagere, der er i afhængighed af sponsoren eller en efterforsker.
25. Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorieundersøgelser, der i efterforskerens dom udelukker en persons sikre deltagelse i og gennemførelsen af ​​undersøgelsen.