Účinky inhibitorů kotransportéru 2 sodíku-glukózy na funkci ledvin při pokročilém chronickém onemocnění ledvin ledvin

Inhibitory sodíku-glukózy kotransporter 2 (SGLT2), původně vyvinuté jako perorální antihyperglykemická činidla pro řízení diabetu 2. typu, rychle získaly uznání za své široké terapeutické přínosy nad rámec glykemické kontroly. Od svého klinického zavedení v roce 2012 inhibitory SGLT2 prokázaly významné renoprotektivní a kardioprotektivní účinky, které přetvořily léčebné přístupy v nefrologii a kardiologii.

Ačkoli tato léčiva prokázala velký slib, hlavní klinické studie obvykle vyloučily pacienty s pokročilým chronickým onemocněním ledvin (CKD) (EGFR <20 ml/min/1,73 m²), Ti, kteří jsou již na dialýze a příjemci transplantace ledvin s nejvyšším rizikem selhání ledvin, kardiovaskulárních komplikací a úmrtnosti. Toto vyloučení zanechalo kritickou mezeru v porozumění plnému potenciálu inhibitorů SGLT2 u nejzranitelnějších pacientů. Současné pokyny KDIGO jako takové nedoporučovaly zahájení inhibitorů SGLT2 u pacientů s EGFR <20 ml/min/1,73 m².

CKD je globální zdravotní krize, která postihuje přibližně 10% dospělých po celém světě, přičemž v Egyptě roste prevalence, kde je ovlivněno 13% dospělých, zejména v nedostatečně obsluhovaných venkovských oblastech. Do roku 2040 se předpokládá, že se CKD stane pátou hlavní příčinou smrti po celém světě.

U pacientů se selháním ledvin jsou primárními možnostmi léčby terapie renálních náhradních terapií, jako je dialýza nebo transplantace. Avšak vzhledem k nedostatku dárcovských ledvin a časté přítomnosti komorbidit u starších populací je transplantace často neproveditelná. V důsledku toho se většina pacientů s onemocněním ledvin v konečném stadiu spoléhá na dialýzu, což je terapie, která významně snižuje kvalitu života a zvyšuje riziko úmrtnosti.

Zachování funkce ledvin je kritickým cílem ve správě CKD, který je úzce spjat s lepším výsledkem pacienta. Inkrementální dialýza, strategie zaměřená na zachování zbytkové funkce ledvin (RKF), ukazuje slibné, ale postrádá robustní klinickou validaci. Rostoucí důkazy naznačují, že inhibitory SGLT2, dokonce i u pacientů s pokročilým CKD, mohou nabídnout významné přínosy reno- a kardioprotektivních přínosů, což posiluje potřebu dalšího výzkumu jejich účinnosti v této populaci.

Například ve studii DAPA-CKD, která zahrnovala pacienty s EGFR již od 25 ml/min/1,73 m², Dapagliflozin prokázal konzistentní snížení kardiovaskulárních a renálních výsledků, a to i u osob s těžce narušenou funkcí ledvin. Analýza podskupiny studie DAPA-CKD porovnávající 624 pacientů s EGFR <30 ml/min/1,73 m2 Ke zbytku zkušební populace s lepší funkcí ledvin prokázalo, že účinnost dapagliflozinu při snižování kardiovaskulárních a renálních výsledků přetrvávala v populaci s narušenou funkcí ledvin. Je pozoruhodné, že pacienti, kteří zahájili dialýzu během studie, nadále dostávali dapagliflozin nebo placebo a u pacientů léčených dapagliflozinem došlo k 21% snížení relativního rizika úmrtnosti. Tato zjištění zpochybňují tradiční hranice používání inhibitoru SGLT2, což naznačuje potenciální přínosy i v populacích dříve vyloučených z hlavních pokusů.

Nedávná zjištění ze studie DAPA ADVKD (NCT05196347) tento potenciál dále podporují: u 180 pacientů s fázemi CKD 4-5 (EGFR 10-30 ml/min/1,73 m²), Dapagliflozin významně zpomalil pokles EGFR (-2,24 vs. -3,67 Ml/min/1,73 m²/rok u kontrol, p = 0,019) a snížené kompozitní renální výsledky (HR 0,50, p = 0,019) po dobu 1,6 roku, navzdory vyššímu výskytu přechodných EGFR poklesů v léčebné skupině.

Pokyny pro klinickou praxi v roce 2023 UK Asociace ledvin posiluje tento posun paradigmatu a vydává doporučení stupně 2B, aby se zvážilo zahájení inhibitoru SGLT2 u pacientů s EGFR <20 ml/min/1,73 m² zpomalit progresi onemocnění. Toto pokyny jsou podporovány nepřímými důkazy z pokusů, které pokračují v inhibici SGLT2 až do zahájení substituční terapie ledvin, jakož i údaji EMPA-KIDNEY, které ukazují neopodstatněné přínosy ledvin až na EGFR 15 ml/min/1,73 m².

Vznikající klinická data dále podporují účinnost inhibitorů SGLT2 při zachování RKF u pacientů podstupujících dialýzu. Nedávné série případů prokázaly slibné výsledky, jako je významná zlepšení zbytkové clearance močoviny v ledvinách a snížená proteinurie u pacientů podstupujících přírůstkovou hemodialýzu při přijímání inhibitorů SGLT2. Podobně u pacientů na peritoneální dialýze byly inhibitory SGLT2 účinné při zachování RKF. Farmakokinetická data také naznačují, že dapagliflozin je dobře tolerován, minimálně dialyzovatelný a vykazuje nekumulační farmakokinetické vlastnosti u pacientů na dialýze.

Vzhledem k podstatným přínosům inhibitorů SGLT2 u pacientů s méně závažným CKD, spojeným s předběžnými důkazy, které naznačují jejich potenciál v pokročilých populacích CKD a dialýzy, existuje naléhavá potřeba prozkoumat jejich dlouhodobou účinnost a bezpečnost v těchto vysoce rizikových skupinách. Cílem tohoto výzkumu je vyplnit tuto mezeru s potenciálem předefinovat řízení CKD a nabídnout novou naději pacientům, kteří čelí nejvyššímu rizikům špatných výsledků.