Wpływ inhibitorów kotransportera sodu-glukozy 2 na czynność nerek w zaawansowanej przewlekłej chorobie nerek

Inhibitory Cotransportera 2 (SGLT2) sodu, pierwotnie opracowane jako doustne środki przeciwnadnicze do zarządzania cukrzycą typu 2, szybko zyskały rozpoznawanie ich szerokich korzyści terapeutycznych poza kontrolą glikemiczną. Od czasu wprowadzenia klinicznego w 2012 r. Inhibitory SGLT2 wykazały znaczące efekty renoprotekcyjne i kardioprotekcyjne, przekształcając podejścia do leczenia w nefrologii i kardiologii.

Chociaż leki te wykazały wielką obietnicę, główne badania kliniczne zwykle wykluczały pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (CKD) (EGFR <20 ml/min/1,73m²), Osoby już na dializie i biorcy przeszczepu nerki populacji o najwyższym ryzyku niewydolności nerek, powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności. Wykluczenie to pozostawiło krytyczną lukę w zrozumieniu pełnego potencjału inhibitorów SGLT2 u najbardziej wrażliwych pacjentów. W związku z tym obecne wytyczne KDIGO nie zalecały inicjowania inhibitorów SGLT2 u pacjentów z EGFR <20 ml/min/1,73 m².

CKD jest globalnym kryzysem zdrowotnym, dotykającym około 10% dorosłych na całym świecie, z rozpowszechnieniem w Egipcie, gdzie dotyczy to 13% dorosłych, szczególnie na niedocenianych obszarach wiejskich. Przewiduje się, że do 2040 r. CKD stanie się piątą wiodącą przyczyną śmierci na całym świecie.

U pacjentów z niewydolnością nerek podstawowym opcjami leczenia są terapie zastępcze nerki, takie jak dializa lub przeszczep. Jednak ze względu na niedobór nerek dawcy i częstą obecność chorób współistniejących w starszych populacjach, przeszczep jest często niewykonalny. W związku z tym większość pacjentów z końcową chorobą nerek (ESKD) opiera się na dializy, terapii, która znacznie obniża jakość życia i zwiększa ryzyko śmiertelności.

Zachowanie funkcji nerek jest kluczowym celem w zarządzaniu CKD, które jest ściśle związane z lepszym wynikiem pacjentów. Przyrostowa dializa, strategia mające na celu zachowanie resztkowej funkcji nerek (RKF), wykazuje obiecując, ale brakuje solidnej walidacji klinicznej. Rosnące dowody sugerują, że inhibitory SGLT2, nawet u pacjentów z zaawansowanym CKD, mogą oferować znaczące korzyści renomoprotekcyjne i kardioprotekcyjne, wzmacniając potrzebę dalszych badań ich skuteczności w tej populacji.

Na przykład w badaniu DAPA-CKD, które obejmowało pacjentów z EGFR tak niskim jak 25 ml/min/1,73 m², Dapagliflozyna wykazała spójne zmniejszenie wyników sercowo -naczyniowych i nerek, nawet u osób z poważnie upośledzoną funkcją nerek. Analiza podgrupy badania DAPA-CKD porównujące 624 pacjentów z EGFR <30 ml/min/1,73m2 Do końca populacji próby z lepszą funkcją nerek wykazała, że ​​skuteczność dapagliflozyny w zmniejszaniu wyników sercowo -naczyniowych i nerek utrzymywała się w populacji z zaburzeniami czynności nerek. Co ciekawe, pacjenci, którzy inicjowali dializę podczas badania, nadal otrzymywali dapagliflozynę lub placebo, a pacjenci leczeni dapagliflozyną doświadczyli 21% zmniejszenia względnego ryzyka śmiertelności. Odkrycia te podważają tradycyjne granice stosowania inhibitora SGLT2, co wskazuje na potencjalne korzyści nawet w populacjach wcześniej wykluczonych z głównych prób.

Ostatnie ustalenia z badania DAPA AdvKD (NCT05196347) dodatkowo potwierdzają ten potencjał: u 180 pacjentów z etapami CKD 4-5 (EGFR 10-30 ml/min/1,73m²), Dapagliflozyna znacznie spowolniła spadek EGFR (-2,24 vs. -3,67 ml/min/1,73 m²/rok w kontrolach, p = 0,019) i zmniejszone kompozytowe wyniki nerek (HR 0,50, p = 0,019) w ciągu 1,6 lat, pomimo większej częstości przejściowych dipów EGFR w grupie leczonej.

Wytyczne dotyczące praktyki klinicznej nerki nerki z 2023 r. Wzmacnia to przesunięcie paradygmatu, wydając zalecenie klasy 2B w celu rozważenia inicjacji inhibitora SGLT2 u pacjentów z EGFR <20 ml/min/1,73 m² powolić postęp choroby. Wytyczne te są poparte pośrednimi dowodami z badań ciągłego hamowania SGLT2 do czasu inicjacji terapii zastępczej nerki, a także danych EMPA-Kidney pokazujących, że nie ożywane korzyści nerek w porównaniu z 15 ml/min/min/1,73m².

Pojawiające się dane kliniczne dodatkowo potwierdzają skuteczność inhibitorów SGLT2 w zachowaniu RKF u pacjentów poddawanych dializie. Ostatnie serie przypadków wykazały obiecujące wyniki, takie jak znacząca poprawa resztkowego klirensu mocznika nerek i zmniejszona białkomocz wśród pacjentów poddawanych przyrostowej hemodializy podczas otrzymywania inhibitorów SGLT2. Podobnie u pacjentów z dializą otrzewnową inhibitory SGLT2 były skuteczne w zachowaniu RKF. Dane farmakokinetyczne sugerują również, że dapagliflozyna jest dobrze tolerowana, minimalnie dializacyjna i wykazuje niekaktulujące właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z dializą.

Biorąc pod uwagę znaczne korzyści inhibitorów SGLT2 u pacjentów z mniej ciężkim CKD, w połączeniu z wstępnymi dowodami sugerującymi ich potencjał w zaawansowanych populacjach CKD i dializie, istnieje pilna potrzeba zbadania ich długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa w tych grupach wysokiego ryzyka. Badanie to ma na celu wypełnienie tej luki, z potencjałem na nowo zdefiniowania zarządzania CKD i zaoferowanie nowej nadziei pacjentom w obliczu najwyższego ryzyka złego wyników.